醫(yī)療護理醫(yī)學培訓 新藥研發(fā)基本知識課件

新藥研發(fā)基本知識——藥智網(wǎng)CEO李天泉藥品研發(fā)正逐步成為制藥企業(yè)的核心競爭力內(nèi)容提要

第五章國內(nèi)企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略第四章國內(nèi)新藥研究情況

第三章第二章新藥開發(fā)程序

第一章藥品基本知識國內(nèi)外新藥研發(fā)概況

藥品識別:

國藥準字Hxxxxxxx:化學藥

國藥準字Zxxxxxxx:中藥

國藥準字Bxxxxxxx:原來的保健藥品轉(zhuǎn)變?yōu)樗幤?/p>

國藥準字Sxxxxxxx:生物藥

一、藥品基本知識藥品定義:

用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥、用法、用量和注意事項的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗血液制品和診斷藥品等。

保健食品的定義:

指聲稱具有特定保健功能或者以補充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品。即適宜于特定人群食用，具有調(diào)節(jié)機體功能，不以治療疾病為目的，并且對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或者慢性危害的食品。保健食品不能用于宣傳或治療疾病

■國食健字(xxxx)第xxxx號,

■或衛(wèi)食健字(xxxx)第xxxx號■哈藥六廠的新蓋中蓋:衛(wèi)食健字（2002）第0163號

■三精制藥的葡萄糖酸鋅口服液:衛(wèi)食健字（2002）第0538號

保健食品標志一、藥品基本知識假藥的識別：■批準文號；國藥準字：■是不是三無產(chǎn)品■區(qū)分保健食品與消毒劑■虛假廣告：那些毫不吝嗇地用華美詞句吹捧能包治百病、有百利而無一害廣告語，不知打動了多少人的心！一、藥品基本知識假藥較多:■多是用于治療臨床上目前還很難治愈的慢性疾病，■用來治療長期困擾人們生活的“失眠”、“便秘”等癥狀，■所謂提高機體免疫力的“高效保健品”。國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站消毒劑（sinfeCtw）：能殺滅外環(huán)境中感染性的或有害的微生物的化學因子稱為消毒劑

■消毒劑批準文號;衛(wèi)消準字XXXXX

針對產(chǎn)品一、藥品基本知識■企業(yè)生產(chǎn)許可證:衛(wèi)消證字XXXXXX企業(yè)生產(chǎn)消毒產(chǎn)品的生產(chǎn)資格,不是針對產(chǎn)品,而是針對企業(yè)的一、藥品基本知識靈方皮舒克渝衛(wèi)消證字（2006）第464號生產(chǎn)企業(yè)：重慶靈方生物公司規(guī)格：10g/支成份：PCMX（對氯二甲酚）地膚子，蛇床子9普通原料藥仿創(chuàng)藥專利藥非專利藥藥品產(chǎn)業(yè)的價值鏈 * 資料來源： 在已有藥物基礎上做一定創(chuàng)新二、新藥研發(fā)程序美國的新藥定義:是指一種“新的化合物”出現(xiàn)，并且“該藥的治療成分從未通過任何成員國或地區(qū)的法律認可”。二、新藥研發(fā)程序真正意義上的新藥，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱]有上市過的新化學實體(NCE)新藥.新化學實體(NCE):

指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品

二、新藥研發(fā)程序真正意義上的新藥，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱]有上市過的新化學實體(NCE)新藥.新化學實體(NCE):

指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品

二、新藥研發(fā)程序我國共開發(fā)40多個一類新藥我國自主研發(fā)、獲得國際承認的創(chuàng)新藥物僅兩個，上世紀50年代合成的二巰基丁二酸鈉、上世紀60年代開發(fā)的青蒿素。

花費10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個10個1個新藥研發(fā)特點:費用大，投入高，時間長250個二、新藥研發(fā)程序新藥研發(fā)六步驟:1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn)2、臨床前研究3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）4、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充5、新藥申請（NDA）6、上市及監(jiān)測

二、新藥研發(fā)程序藥物的來源一、隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得化合物：

1.管用的笨辦法,逐個試驗

2.運氣

二、由天然產(chǎn)物中獲得模型化合物：

例:青蒿素及其衍生物

藥物的來源三、生命基礎過程，藥物代謝中研究中發(fā)現(xiàn)化合物。

例：胰島素藥物的來源三、生命基礎過程，藥物代謝中研究中發(fā)現(xiàn)化合物。

例：胰島素藥物的來源四、由受體結(jié)構(gòu)或模式推測化合物新藥研發(fā)程序體外篩選：■體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)■離體動物組織試驗藥理毒理動物試驗動物藥理試驗觀察在動物模型上的效果

動物模型有脂肪肝的小白鼠(例:酒精,飲食)有高血壓的小白鼠(例:聽源性高血壓)有糖尿病的小白鼠(藥理學生)我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理試驗（有沒有效?）藥理毒理動物試驗聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認我為烈士呦！！■急性毒性和長期毒性試驗藥理毒理動物試驗你們兩個小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6個月吧.

我不下地獄，誰下地獄１■長期毒性試驗藥理毒理動物試驗●反應停事件Thalidomide(沙利度胺），海豹肢畸形1957-1962,12000嬰兒,德、英、加、日等藥理毒理動物試驗三致試驗：致畸:懷孕的頭三個月內(nèi)用藥應特別謹慎致癌致突變藥理毒理動物試驗制劑的研究在進行臨床試驗前須制成制劑．藥物劑型選擇?蘇州大學附屬兒童醫(yī)院輸液大廳致畸圖片制劑的研究根據(jù)藥物作用部位選擇

首選：直接用藥部位：軟膏劑栓劑，等外用制劑，

再次：全身用藥藥物劑型選擇：制劑的研究藥物劑型選擇：首選：口服固體制劑，片劑，膠囊，再次：肌肉注射劑水針，粉針最后：靜脈注射劑:大輸液用藥誤區(qū)：１．輸液見效比口服快許多２.藥物越貴，效果越好３．抗生素越高級越好４．新劑型(如分散片)比原劑型（普通片）好例：復方丹參滴丸制劑的研究附錄新藥臨床試驗１．動物試驗有效居于動物實驗并不能證實在人身上的效果，因此藥物的實驗應當在人體身上進行，而不是在獅子或馬身上進行－－－阿拉伯醫(yī)生Avicenna(980-1037)2.祖?zhèn)髅芊?，（獻方者）3.自己親身體會4.權威專家說了有效5.有許多人用過了，都有效怎么才能說明一個藥物的有效性?附錄新藥臨床試驗

最早對照試驗:

為評價人參的效果，需尋兩人，令其中一人服食人參并奔跑，另一人未服人參也令其奔跑。未服人參者很快就氣喘吁吁。

------1061年的《本草圖經(jīng)》怎么才能說明一個藥物的有效性?附錄新藥臨床試驗放血療法------歷史悠久。早在公元前4世紀左右，放血療法已在希臘的醫(yī)療實踐中占有極其重要的地位。到中世紀，放血療法更加風行一時，放血簡直被視為萬能療法。放血還被夸大為“可以舒暢憂懷，可以息怒平忿，還能使癡情的戀人們免卻相思之苦”附錄新藥臨床試驗1816年，AlexanderHamilton在其博士論文中描述了一項愛丁堡的大型對照試驗評價放血療法的效果。將患病士兵(n=336)交替分配至A,B組A組:接受放血治療組(占1/3):放血組中35名士兵死亡B組:非放血治療組(占2/3)

:而非放血組僅6名死亡

---------采用交替的方法產(chǎn)生對比組的最早記載

世界上第一個臨床隨機對照試驗:1948年在英國醫(yī)學研究會領導下開展了鏈霉素治療肺結(jié)核臨床試驗。許多學者認為臨床隨機對照試驗在醫(yī)學上的廣泛開展可與顯微鏡的發(fā)明相媲美。

新藥臨床試驗附錄臨床試驗的開展前的工作:■臨床前研究試驗完成

藥學研究(工藝研究,質(zhì)量標準)藥理毒理■向國家藥監(jiān)局申請臨床■取得臨床試驗批件新藥臨床試驗附錄病例數(shù)時間目的成功比例I期臨床20~80幾個月安全性為主,確定人體代謝機制和藥學行為，45%II期臨床幾百幾個月到2年確定藥物有效性，短期副作用及風險30%III期臨床幾百~幾千1~4年擴大試驗，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)5~10%臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準上市新藥臨床試驗附錄第一期臨床試驗(Phase1clinicaltrial)目的:初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。

■藥物耐受性試驗

■藥物代謝動力學研究

■為制定給藥方案提供依據(jù)。新藥臨床試驗回答的問題:1.辣椒素:在多大范圍是安全的?2～12mg/天2.辣椒素在體內(nèi)的代謝過程?附錄臨床試驗中可信度最強，偏倚最小的試驗設計多中心.雙肓,隨機,對照臨床試驗新藥臨床試驗第二期臨床試驗(Phase2clinicaltrial)■多中心:多個醫(yī)院■雙肓:避免主觀因素..■隨機:防止偏差■對照:參照物附錄

新藥臨床試驗目的:

初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。第二期臨床試驗(Phase2clinicaltrial)要回答的問題:1.辣椒素:是否有效?2.效果與劑量的關系,最佳劑量是多少?3.是否安全,有什么副作用的?附錄

新藥臨床試驗實驗方案■辣椒素:用量:2mg/天,4mg/天,8mg/天,12mg■安慰劑:淀粉制作■陽性對照:已上市藥品,如新伐他汀■雙肓、隨機、對照試驗■試驗者：為幾百例,患者第二期臨床試驗(Phase2clinicaltrial)回答的問題:1.辣椒素:小范圍內(nèi)是否有效?初步有效2.效果與劑量的關系,最佳劑量是多少?8mg3.小范圍內(nèi)是否安全,有什么副作用的?比較安全附錄

新藥臨床試驗目的:擴大試驗，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)，以進行效益/風險評估治療作用確證階段是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性。第三期臨床試驗(Phase3clinicaltrial)要回答的問題:1.辣椒素是否有效?2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?附錄

新藥臨床試驗實驗方案■辣椒素:用量:8mg/天■安慰劑:淀粉制作■陽性對照:已上市藥品,如新伐他汀■雙肓、隨機、對照試驗■試驗者：為幾百～幾千例,患者第三期臨床試驗(Phase3clinicaltrial)附錄辣椒素Ⅲ期試驗結(jié)果新藥臨床試驗第三期臨床試驗(Phase3clinicaltrial)附錄

新藥臨床試驗第三期臨床試驗(Phase3clinicaltrial)回答的問題:1.辣椒素是否有效?有效2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?安全附錄

新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。目的：■考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；■評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；■改進給藥劑量等。病例:為2000例方法：可進行開放性試驗新藥臨床試驗第四期臨床試驗(Phase4clinicaltrial)藥物研發(fā)淘汰的原因新藥研發(fā)的過程花費10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個10個1個新藥研發(fā)特點:費用大，投入高，時間長250個美國各行業(yè)研發(fā)支出占銷售額的比例通訊美國工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥平均三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況新藥研發(fā)的臨床試驗數(shù)和病人數(shù)在過去幾十年中顯著增加新藥的研發(fā)費用也從1975年的1.4億美元增加到2000年的8億美元新藥的研發(fā)時間從20世紀60年代的8.1年延長到90年代的14.2年近期新藥研發(fā)費用大，投入高，時間長研發(fā)費用，百萬美元資料來源：東方證券整理4未來中國大陸石化產(chǎn)品的需求,供給及盈利趨勢三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況全球的醫(yī)藥研發(fā)費用穩(wěn)步增長，（10億美元）資料來源：IMS,東方證券整理三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況世界前十大制藥廠的研發(fā)投入資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所,東方證券證券三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況中國上市新藥數(shù)量資料來源：SFDA,東方證券新藥數(shù)量,個美國上市新藥數(shù)量資料來源：IMS,東方證券中國和美國新藥上市情況三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況“重磅”藥品3政府指導的藥品降價仍將持續(xù)

技術

成為一個成功藥物需具備條件

品牌

渠道

成本

資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所,東方證券證券05年中國和世界的暢銷藥三、國內(nèi)外新藥研發(fā)概況四、國內(nèi)新藥研發(fā)新藥定義（中國）

是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。新藥可以分為以下3種:中國未生產(chǎn),國外也未生產(chǎn)的創(chuàng)新藥物;國外已有生產(chǎn)但未在國內(nèi)上市銷售過的.對已上市產(chǎn)品再次創(chuàng)新:例：新酸根，新適應癥。59活性物質(zhì) * 資料來源： 成功藥物臨床試驗藥動物試驗藥國際通行研發(fā)模式中國通行研發(fā)模式國內(nèi)外研發(fā)的區(qū)別Me-too藥物的定義Me－too藥“沿用”了創(chuàng)新藥物的研發(fā)思路、作用機理和作用靶點，卻在化學結(jié)構(gòu)上進行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權。利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關系的研究成果，設計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點的新藥稱為“模仿(me－too)藥”，有別于完全照抄他人化學結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。Me-too藥物的定義在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，1975至1994的20年間全世界新上市的1000多個新化學實體（NCE）的76％為模仿性創(chuàng)新，日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展充分證明了模仿性創(chuàng)新作為新藥研究十分成功的策略。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時的合理選擇。Me-too藥的成功經(jīng)驗日本的做法值得仿效。他們對專利進行仔細研究，將國外的新藥加以改造修飾，成為自己的新藥。例如:日本武田公司將美國的奧美拉唑改造為蘭索拉唑，兩藥主鏈相同而支鏈不同；日本三共藥業(yè)將默沙東的辛伐他汀結(jié)構(gòu)中含有的內(nèi)酯環(huán)，改造為羥基酸，形成普伐他汀，水溶性藥物，效果更好。這種方式既可縮短研發(fā)周期，投資較少，成功率又較高，也適合中國目前的研發(fā)狀況。國內(nèi)新藥研發(fā)模式:■國外還在開發(fā)中,沒上市的;利用中國臨床試驗的迅速性,打時間差(一類藥)■國外已上市產(chǎn)品,布洛偽麻那敏片■對已上市產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)改造太極集團的二型糖尿病新藥太羅(羅格列酮鈉)由馬來酸羅格列酮,稍加改變而來■劑型改造四、國內(nèi)新藥研發(fā)劑型改造

■以前:為改劑而改典型:

多潘立酮栓劑

注射用氯化鈉克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液欣弗事件:表面原因:縮短滅菌時間,影響了滅菌效果，導致多人死亡。

深層次原因:為什么要縮短滅菌時間?四、國內(nèi)新藥研發(fā)劑型改造

■以前:為改劑而改

■現(xiàn)在:

●臨床需要

●采用先進工藝技術

如:二甲雙胍格列吡嗪緩釋片四、國內(nèi)新藥研發(fā)中藥新藥的開發(fā)對中藥的認識誤區(qū)1.中藥是天然的，沒有毒副作用?

-----是藥三分毒2.凡是國家藥監(jiān)局批準的藥物就是安全、有效的?3.XXX中藥是經(jīng)數(shù)百年使用的配方，可以不做臨床試驗就在上市?。地貞顆粒：十年時間研發(fā)成功

染布著色與染色鍋發(fā)出聲音的關系中藥新藥的開發(fā)染布著色與染色鍋發(fā)出的聲音的關系表面:染布的時候，需要加入一些本質(zhì)鐵的化合物，這才是關鍵所在。

表面：神奇本質(zhì)：簡單中藥新藥的開發(fā)傳統(tǒng)中醫(yī)學家所擔心：■提純的中藥，不再是中藥，不再具有中藥的療效?！鲋兴幀F(xiàn)代化了，中醫(yī)卻沒了中藥新藥的開發(fā)我們應該正面注視并解答這個問題。１、注重藥材２、明確藥品藥材標準３、作用成份明確４、作用機理清楚５、效果和安全性經(jīng)臨床試驗嚴格驗證五、國內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)發(fā)展戰(zhàn)略恒瑞醫(yī)藥新藥戰(zhàn)略：在仿制空間仍然很大的九十年代就開始把銷售收入的5%以上投入到新品研發(fā)中，進行流水線作業(yè)，經(jīng)歷了三個研發(fā)歷史階段，建立了兩家研發(fā)機構(gòu)，搭建了兩個產(chǎn)品平臺。公司的研發(fā)中心有連云港研發(fā)中心以及上海研發(fā)中心從上世紀九十年代到現(xiàn)在，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)經(jīng)歷了普藥（基礎用藥）、避工藝仿制（通用名藥）再到“Me-too仿創(chuàng)藥”（創(chuàng)新藥）三個研發(fā)歷史階段華邦制藥----豐富的產(chǎn)品儲備將支持公司長期增長

五、國內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)發(fā)