去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療選擇

去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療選擇中國(guó)醫(yī)科大學(xué)泌尿外科研究所中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科畢建斌美國(guó)：阿比特龍化療前批準(zhǔn)美國(guó)&歐洲：阿比特龍化療前申報(bào)美國(guó)&歐洲：恩雜魯胺化療后申報(bào)歐洲:恩雜魯胺化療后批準(zhǔn)伊匹單抗化療后數(shù)據(jù)2012，Q32012，Q42013，Q12013，Q22013，Q32013，Q4美國(guó)：恩雜魯胺化療后批準(zhǔn)美國(guó)：鐳223批準(zhǔn)美國(guó)/歐洲：鐳

223申報(bào)美國(guó)&歐洲：Orteronel化療后申報(bào)22010年之后晚期PCa治療的里程碑事件歐洲：阿比特龍化療前批準(zhǔn)歐洲：鐳223批準(zhǔn)傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療新型內(nèi)分泌治療化療免疫治療放射性藥物治療在有新型內(nèi)分泌治療的情況下，mCRPC階段的治療如何選擇***目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較少，暫不在此討論第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特抗雄撤除及換用抗雄甾體類激素：腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松，地塞米松），雌激素第一代雄激素合成抑制劑：酮康唑*傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療*酮康唑在國(guó)內(nèi)使用較少，故不在此討論比卡魯胺為代表的第一代抗雄藥物PSA緩解：PSA下降≥50%治療PSA緩解持續(xù)緩解時(shí)間LKlotz(2014)5比卡魯胺

150mg/d22%3.7

月Kojima(2004)1比卡魯胺

50mg/d44%N/ASWOG9325(2001)2比卡魯胺

150mg/d20%N/AJoyce(1998)3比卡魯胺

150mg/d23%N/AScher(1997)4比卡魯胺

150mg/d14%4月二線抗雄治療的PSA緩解率Kojimaetal.JUrol2004;171(2Pt1):679-83.Kucuketal.Urology2001;58(1):53-58.Joyceetal.JUrol1998;159(1):149-53.一些小樣本的單臂非隨機(jī)研究，報(bào)道了第一代抗雄藥物能夠給20-40%患者的帶來(lái)PSA緩解，持續(xù)時(shí)間僅3.7-4個(gè)月4.Scheretal.JCO1997;15(8):2928-38.5.LKlotzetal.ProstateCancerProstaticDis.2014Dec;17(4):320-4抗雄撤除及換用抗雄更換抗雄藥物：約35.8%的患者有效，持續(xù)時(shí)間約2個(gè)月4PSA緩解：PSA下降≥50%.SmallEJetal.JCO1997;15(1):382-88.PerimutterMAetal.RevUrol2007;9(Suppl1)S3-8.SartorAOetal.Cancer2008;112(11):2393-300.JClinOncol.1993Aug;11(8):1566-72.一些小樣本的非隨機(jī)研究，報(bào)道了抗雄撤除或者換用抗雄能夠給20-30%患者的帶來(lái)PSA緩解，持續(xù)時(shí)間僅3-6個(gè)月抗雄撤除的PSA緩解率PSA緩解持續(xù)緩解時(shí)間Smalletal.(1997)114-75%＜

6月Perimutteretal.(2007)215-30%3-5月SWOG9426(2008)321%2-7

月甾體激素：潑尼松以及雌激素SartorOetal.Urology1998;52:252‐56.ClemonsJetal.UrologicOncol2013;31:198‐204治療PSA緩解持續(xù)緩解時(shí)間SartorOetal.(1998)潑尼松10mgbd34%N/AClemonsetal.(2013)乙烯雌酚（DES）1mg/d39%7個(gè)月潑尼松及雌激素的PSA緩解率小樣本研究報(bào)道潑尼松，雌激素等類固醇激素治療晚期前列腺癌，PSA緩解率依然不高，且持續(xù)時(shí)間較短。傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療OS獲益未知2014ASCO指南：傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，僅有生物學(xué)活性，生存獲益及生活質(zhì)量改善未知獲益Benefit危害Harm證據(jù)強(qiáng)度推薦強(qiáng)度抗雄治療（比卡魯胺、氟他胺等）低低弱弱酮康唑低中等弱弱單用小劑量類固醇激素低低弱弱JClinOncol.2014Oct20;32(30):3436-482015AUA指南對(duì)不同狀態(tài)CRPC的治療建議

標(biāo)準(zhǔn)方案推薦方案可選方案臨床實(shí)踐不推薦專家意見(jiàn)未轉(zhuǎn)移已轉(zhuǎn)移未經(jīng)化療接受過(guò)化療無(wú)/輕微癥狀體力狀態(tài)好有癥狀體力狀態(tài)好有癥狀體力狀態(tài)差體力狀態(tài)好體力狀態(tài)差觀察一線抗雄藥物或酮康唑+類固醇化療免疫治療阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺多西他賽Sipuleucel-T一線抗雄藥物酮康唑+類固醇阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺多西他賽米托蒽醌酮康唑+類固醇放射性核素雌莫司汀Sipuleucel-T阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素多西他賽米托蒽醌Sipuleucel-T阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺卡巴他賽酮康唑+類固醇再次多西他賽姑息治療阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素LowranceWTetal.JUrol.2015Oct20.pii:S0022-5347(15)05026-0.doi:10.1016/j.juro.2015.10.086I類患者II類患者III類患者IV類患者V類患者VI類患者在中國(guó)，如何合理選用藥物治療mCRPC？

有OS改善證據(jù)且中國(guó)可用的藥物：Sipuleucel-T阿比特龍恩雜魯胺鐳223多西他賽卡巴他賽

臨床可能考慮的因素：OS數(shù)據(jù)PSA控制情況癥狀控制情況，例如疼痛藥物相關(guān)的不良事件如何選擇？阿比特龍1000mg每天+潑尼松5mgBID(n=546)主要觀察終點(diǎn)：rPFSOS安慰劑每天+潑尼松5mgBID(n=542)隨機(jī)1:1a次要終點(diǎn)：至開(kāi)始使用阿片制劑的時(shí)間至開(kāi)始化療的時(shí)間至ECOG-PS惡化的時(shí)間至PSA進(jìn)展的時(shí)間多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照III期n=1088COU-AA-302——醋酸阿比特龍用于未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPC

進(jìn)展性mCRPC無(wú)既往化療史；

無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀年齡≥18歲患者人群rPFS，無(wú)影像學(xué)進(jìn)展生存期OS，總生存期HR-QoL，健康相關(guān)生活質(zhì)量FACT-P，癌癥患者的功能評(píng)價(jià)-前列腺BPI-SF，簡(jiǎn)明疼痛量表ECOG-PS，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分根據(jù)ECOGPS（0vs1）分層探索性終點(diǎn)：HR-QoL（FACT-P，BPI-SF）醋酸阿比特龍組16.5月潑尼松組8.2月Rathkopfetal.EuropeanUrology66(2014):815-825Ryanetal.LancetOncology16(2015):152‐160醋酸阿比特龍顯著延長(zhǎng)rPFS和OS302研究最終分析（中位隨訪49.2個(gè)月）醋酸阿比特龍組34.7月潑尼松組30.3月OS（總生存）rPFS（影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存）盡管對(duì)照組的患者后續(xù)交叉至醋酸阿比特龍（AA）組，但AA組依然顯著提高OS通過(guò)IPE的調(diào)整剔除交叉的影響后，阿比特龍組有更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降（調(diào)整后死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%：未經(jīng)調(diào)整的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降19%）IPE：迭代參數(shù)估計(jì)Ryanetal.LancetOncology16(2015):152‐160醋酸阿比特龍組患者數(shù)(%)潑尼松組患者數(shù)(%)后續(xù)治療方案365(67)435(80)醋酸阿比特龍69(13)238(44)卡巴他賽100(18)105(19)多西他賽311(57)331(61)恩雜魯胺87(16)54(10)酮康唑42(8)68(13)鐳-22320(4)7(1)Sipuleucel-T45(8)32(6)入組患者進(jìn)展性mCRPC一線或二線化療失?。ò辔魉悾╇S機(jī)分組2:1阿比特龍(1,000mgdaily)+潑尼松(5mgBID)(n=797)安慰劑+潑尼松(5mgBID)(n=398)主要研究終點(diǎn)總生存期次要研究終點(diǎn)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存至PSA進(jìn)展時(shí)間PSA反應(yīng)率14COU-AA-301—醋酸阿比特龍用于

化療失敗的轉(zhuǎn)移性CRPCFizazietal.LancetOncol2012;13(10):983-992相比對(duì)照組，阿比特龍組顯著

降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存中位隨訪時(shí)間：20.2月OS延長(zhǎng)4.6月降低26%死亡風(fēng)險(xiǎn)HR(95%CI):0.74(0.64-0.86)p<0.0001阿比特龍+潑尼松：

15.8個(gè)月(14.8-17.0)安慰劑+潑尼松：

11.2個(gè)月(10.4-13.1)1008060402000生存率（%）6121824797398657306473183273100156至死亡的時(shí)間(月)3000AA安慰劑AA安慰劑Fizazietal.LancetOncol2012;13(10):983-992醋酸阿比特龍國(guó)內(nèi)臨床三期數(shù)據(jù)與安慰劑相比阿比特龍用于化療失敗后的mCRPC患者阿比特龍用于未經(jīng)化療的mCRPC患者ABI-PRO-3001研究1COU-AA-301研究4ABI-PRO-3002研究2COU-AA-302研究3AA組使PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%42%58%51%AA組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降40%26%未達(dá)到19%疼痛進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降50%31%38%21%1.DingweiYe,etal.2015PCWC,Abstract059.2.YinghaoSun,etal.2015PCWC,Abstract015.3.CharlesJRyan,etal.LancetOncol2015;16:152–60.4.KarimFizazi,etal.LancetOncol2012;13:983–92.AA：醋酸阿比特龍ABI-PRO-3001和ABI-PRO-3002研究數(shù)據(jù)支持醋酸阿比特龍用于多西他賽化療失敗后以及未經(jīng)化療的mCRPC亞洲患者的治療，且與國(guó)際臨床研究COU-AA-301和COU-AA-302研究結(jié)果一致。

171.Tannocketal.NEJM,2004;

2,RyanCJ.LancetOncol.2015;3.FizaziKetal.LancetOncol2012.TRIALDESIGNHRSURVIVALImprov.(months)settingTAX3271N=1006Docetaxel/predvsMitoxantrone/pred0.782.4(18.9vs16.5)ChemoCOU-AA-3022N=1188Abiraterone/prednisonevsPlacebo/prednisone0.794.4(34.7vs30.3)BeforechemoCOU-AA-3013N=1195Abiraterone/prednisonevsPlacebo/prednisone0.654.6（15.8vs11.2）Afterchemo阿比特龍/多西他賽治療mCRPC患者

的OS數(shù)據(jù)

18指標(biāo)先阿比特龍后多西他賽化療COU-AA-302研究事后分析1多西他賽化療TAX327研究2先多西他賽化療后阿比特龍COU-AA-301研究3PSA反應(yīng)率（PSA降低≥50%）

47%45%29.5%1.JohannS.deBono,etal.2015GenitourinaryCancersSymposium,AbstractNo:

1692.IanF.Tannock,etal.NEnglJMed2004;351:1502-12.阿比特龍/多西他賽治療mCRPC患者

的PSA控制情況

TannockIFetal.NEJM2004;351:1502-1512.多西他賽緩解疼痛的應(yīng)答率和持續(xù)時(shí)間**75mg/m2體表面積每3周一次為多西他賽說(shuō)明書(shū)推薦劑量。多西他賽治療mCRPC患者的疼痛控制情況疼痛緩解率：AAVSPlace.=45%VS28.8%(35%Doc.)疼痛緩解持續(xù)時(shí)間：AAVSPlace.=4.2VS2.1月(3.5月Doc.)*AA:阿比特龍，Place.：安慰劑LogothetisCJ,etal.LancetOncol.2012Dec;13(12):1210-7.阿比特龍301研究事后分析：化療失敗后使用阿比特龍治療的患者阿比特龍仍能改善化療失敗后mCRPC患者的疼痛癥狀阿比特龍治療化療后mCRPC患者的疼痛控制情況IanF.Tannock,etal.NEnglJMed2004;351:1502-12.3級(jí)或4級(jí)貧血3級(jí)或4級(jí)血小板減少癥3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱心臟左室射血分?jǐn)?shù)

嚴(yán)重下降疲乏

3級(jí)或4級(jí)疲乏脫發(fā)惡心，嘔吐腹瀉*75mg/m2體表面積每3周一次為多西他賽說(shuō)明書(shū)推薦劑量。多西他賽治療mCRPC患者的不良事件阿比特龍+潑尼松(n=542)潑尼松(n=540)不良反應(yīng)3/4級(jí)（例數(shù)）%3/4級(jí)（例數(shù)）%水鈉潴留(6)＜1%(9)2%低血鉀(14)2%(10)2%高血壓(25)4%(17)3%心臟疾病(41)7%(18)3%房顫(10)1%(5)＜1%ALT升高(32)6%(4)＜1%AST升高(18)3%(5)＜1RyanCJ.LancetOncol.2015;阿比特龍治療mCRPC患者的不良事件(化療前患者