多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后評價

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后評價分析徐醫(yī)附院血液科李振宇兩個概念：Prognosticmarkersprovideinformationabouttheoutcome.Predictivemarkersprovideinformationspecificallyaboutdifferentdrugsorregimenandthelikelihoodofgoodresponseandtheoutcomewiththem.Amarkercanbeeitherprognosticorpredictiveorboth.

ChngWJ,etal.Leukemia,2014.舉例：17p13deletionisapoorprognosticmarkerbutnot

predictiveofresponseoroutcometoanyspecificdrugs.TRAF3

deletionormutationmaypredictresponsetobortezomibbutis

notitselfaprognosticfactor.

KeatsJJ,etal.CancerCell,2007.

Thepredictivemarkersareusefulforindividualizingtreatment.Theprognosticmarkersareusefulinriskstratification.目前，我們還沒有健全的預(yù)測指標(biāo)來選擇治療,治療劑量應(yīng)根據(jù)宿主因素如年齡、腎功能而個體化。

Inmyeloma,wehaveanumberofmarkersassociatedwithprognosisbutfewpredictivemarkers.已確認(rèn)的預(yù)后標(biāo)志：Hostfactors1

Tumorcharacteristics2Tumorburdern/stage345TumorresponsivenesstotreatmentCombinedgenetics-ISSmodel1.HostfactorsAgePerformancestatusRenalfunctionHostfactors1.1Age多變量分析顯示年齡在MM患者接受大劑量馬法蘭和干細(xì)胞治療中，并沒有顯示出是不良預(yù)后因素；ISS研究也沒有發(fā)現(xiàn)年齡是個獨立預(yù)后變量；Meta分析在歐洲Ⅲ期臨床試驗中≥65歲的患者接受沙利度胺或/和硼替佐米治療，其中≥75歲的患者死亡風(fēng)險增加，原因可能與老年患者有更多的并發(fā)癥，MM生物學(xué)更激進，治療的耐受性差等有關(guān)。

BringhenS,etal.Haematologica,2013.1.2Performancestatus

在一項410名初診MM患者中，多變量分析表明ECOG體力狀態(tài)與生存狀態(tài)有非常重要的關(guān)系；ECOG評分為0-3的患者中位生存時間為43個月，而評分為3的患者中位生存時間僅為15個月。

CorradoC,etal.JClin

Oncol,1989.1.3RenalFunction腎功能衰竭在MM中存在重要的預(yù)后評估價值；對同一個患者的12個月分析中發(fā)現(xiàn)，可逆性的腎衰竭是比治療反應(yīng)更重要的預(yù)后因素；Logisticregression分析顯示腎衰竭僅與ISS和B-J蛋白尿有關(guān)；多變量分析高肌酐并不是獨立預(yù)后變量；Therefore,whencorrectedforstage,renalfailurehadnoimpactonsurvival.

Eleutherakis-PapaiakovouV,etal.LeukLymphoma,2007.2.Tumorcharacteristics

TumorbiologyProliferationrateConventionalcytogeneticsGEP

FISH2.1ProliferationRate

ProliferationRateLactateDehydrogenase(LDH):多變量分析顯示LDH并不是一個獨立預(yù)后因素；但有研究發(fā)現(xiàn)LDH又確實為MM提供了方便可靠的預(yù)后指標(biāo)；在初診患者中LDH≥300IU/L較正常LDH患者生存期短（16月vs47月）；

Plasmacelllabelingindex（PCLI）是利用S期漿細(xì)胞比例來測定

漿細(xì)胞的增殖能力的方法；增加的骨髓PCLI（≥1%）與預(yù)后差有關(guān)；多變量分析顯示PCLI反應(yīng)是獨立于β2-MG、升高的肌酐、血清M峰反應(yīng)和基礎(chǔ)PCLI之外的

獨立預(yù)后因素。PCLI的使用是有限的，因為FCM的應(yīng)用更為敏感、標(biāo)準(zhǔn)，且已被廣泛用于測定漿細(xì)胞增殖率。2.2ConventionalCytogenetics原發(fā)的遺傳學(xué)事件：

IgH

易位

超二倍體繼發(fā)的遺傳學(xué)事件：

拷貝數(shù)異常(如：gain1q)DNA去甲基化

獲得性突變

MorganGJ,etal.NatRevCancer,2012.

IMWG指南支持在所有初診和復(fù)發(fā)MM患者應(yīng)用細(xì)胞遺傳學(xué)和FISH綜合評價。亞二倍體包括假二倍體，亞二倍體和/或近四倍體變異均有較差的OS;多變量分析包括疾病階段、β2-MG、治療類型、13q異常、超二倍體和亞二倍體，亞二倍體核型是OS的第一個獨立因素，其次是治療方法；某些細(xì)胞遺傳學(xué)異常被認(rèn)為預(yù)后差，如del(17p),t(4;14),del(13)或del(13q);del(1p)、1q+可能提示OS和PFS較短；

SmadjaNV,etal.Blood,2001.

Debes-MarunCS,etal.Leukemia,2003.2.3FluorescenceinSituHybridization(FISH)最初經(jīng)多變量分析t(4;14)與較差的EFS和OS有關(guān)；這類患者多是IgA亞型，伴隨13號染色體異常和亞二倍體；然而近期的數(shù)據(jù)表示t(4;14)實際是個異質(zhì)性群體，并非所有患者都是高危人群；基于蛋白酶體抑制劑的使用數(shù)據(jù)，t(4;14)可能會被重新歸類為中危。MoreauP,etal.Leukemia,2007.FonsecaR,etal.Leukemia,2009.

MikhaelJR,etal.MayoClinProc,2013.t(14;16)與不良預(yù)后有關(guān)；報道稱FISH檢測到1q擴增和1p缺失是不良因素，提示較短的PFS和OS；IMWG發(fā)現(xiàn)目前尚沒有足夠數(shù)據(jù)表明FISH檢測的這些指標(biāo)可作為常規(guī)預(yù)后指標(biāo)。ChangH,etal.BrJHaematol,2007.

GrzaskoN,etal.Hematol

Oncol,2013.

NemecP,etal.BiolBloodMarrowTransplant,2010.

2014年1High-risk:del(17p),t(14;16),t(14;20)2Intermediate-risk:t(4;14)3Standard-risk:

allothersRisk-StratificationofMyelomaVincentRajkumarS.AmJHematol,2014.2.4GeneExpressionProfiling（GEP）盡管FISH能更好的理解MM的遺傳學(xué)，但由于大量的突變，其使用是有限的；GEP是用一些列基因評價分子變異體的方法；這種方法涉及到從骨髓中高純度的CD138+骨髓瘤漿細(xì)胞中提取RNA，用于高密度微陣列基因芯片的探測。ZhanF,etal.Blood,2003.但數(shù)據(jù)分析技術(shù)，評估表達譜的方法，基因驗證等均需要標(biāo)準(zhǔn)化，以此應(yīng)用于某個或某類人群；Themostimportanttumorfactorsaregeneticaberrationsandgeneexpressionprofiles(GEP).總之，MM風(fēng)險分層可以用各種各樣的方法（如圖）D-SMRI18FDG-PET髓外病變或漿細(xì)胞白血病ISS3.Diseaseburden

3.1Durie-SalmonStagingSystemandInternationalStagingSystemD-S分期系統(tǒng)單變量分析中還有一些較弱的預(yù)后因素存在如CRP、Ig、單克隆蛋白量和骨骼病變的程度。ISS分期系統(tǒng)D-S分期的局限性不同觀察者間對于骨損害判斷的不同；D-S分期系統(tǒng)在能更敏感檢測出骨骼病變的MRI、PET-CT之前已出現(xiàn)；D-S分期系統(tǒng)沒有納入血清游離輕鏈分析（其能鑒別寡分泌和不分泌患者）；隨著大劑量治療和新藥應(yīng)用，D-S系統(tǒng)預(yù)測治療效果越來越差。D-S分期系統(tǒng)在臨床越來越受限，主要是用于歷史對照。

HariPN,etal.Leukemia,2009.ISS優(yōu)勢：ISS較DS分期在鑒別真正高?；颊呱细欣患词乖谄渌A(yù)后因素（如細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH或GEP）存在時，ISS仍具有獨立的預(yù)后價值。局限性：隨著硼替佐米和免疫抑制劑的應(yīng)用，ISS

III期患者29個月的中位OS期不再準(zhǔn)確；DS和ISS均存在缺少復(fù)發(fā)證據(jù)。3.2MRIandFDG-PET傳統(tǒng)的X線檢查性價比較高，仍是作為診斷和隨訪的標(biāo)準(zhǔn)；新的成像模式如MRI、FDG-PET受到越來越多的關(guān)注；在最近的共識中考慮將FDG-PET作為管理MM患者的新興方式;研究顯示：MRI發(fā)現(xiàn)骨損害≥7個是生存獨立預(yù)后因素；MRI發(fā)現(xiàn)骨損害呈彌漫性、局限性、正常時，其中位生存期分別為40個月、60個月和102個月。

WalkerR,etal.JClin

Oncol,2007.

MoulopoulosLA,etal.AmJHematol,2012.3.3ExtramedullaryDisease髓外病變預(yù)示著預(yù)后不良；多變量分析發(fā)現(xiàn)在中心體指數(shù)（centrosomeindex）增高的MM患者中普遍存在髓外病變；(centrosomeindex：由GEP判斷，衡量centrosome擴增的基因編碼蛋白參與細(xì)胞周期、增殖、DNA損傷、G2/M檢測點的方法)此外，某些分子亞型傾向于復(fù)發(fā)

overexpressionoftheMAFgeneseenwitht(14;16)ort(14;20),wereassociatedwithincreasedexpressionofproliferativegenes；del(17p)hasbeenassociatedwithincreasedextramedullarydisease.UsmaniSZ,etal.Haematologica,2012.TiedemannRE,etal.Leukemia,2008.Lopez-AngladaL,etal.EurJHaematol.2010.

3.4Plasmacellleukemia(PCL)定義(兩種方法)外周血白細(xì)胞計數(shù)超過10×109/L，循環(huán)漿細(xì)胞至少2×109/L如果外周血白細(xì)胞小于10×109/L，循環(huán)漿細(xì)胞至少占20%PCL是MM特殊的群體，分為：原發(fā)PCL(pPCL)：在初診患者中出現(xiàn)繼發(fā)PCL（sPCL)：在復(fù)發(fā)/難治患者中出現(xiàn)pPCL臨床特征：

年輕患者，髓外病變累及肝脾、淋巴結(jié)，血小板減少，低M蛋白水平，腎功能衰竭；研究發(fā)現(xiàn)14名PCL中，del(13q)占78%，del(p53)占43%；MYC易位預(yù)示pPCL患者不良預(yù)后；pPCL和sPCL普遍存在TP53失活；pPCL中位OS期較sPCL長（11.1月vs

1.3月）；數(shù)據(jù)顯示在70例PCL患者中，以沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米為基礎(chǔ)的治療后，中位OS達16個月。BladeJ,etal.Hematol

Oncol

ClinNorthAm,1999.ChangH,etal.CancerGenetCytogenet,2005.Avet-LoiseauH,etal.Leukemia,2012.4.Combinedgenetics-ISSmodelgeneticriskstratificationandISS為了描述某些具有較高過早死亡風(fēng)險的患者特征，經(jīng)多變量分析，研究發(fā)現(xiàn)較為穩(wěn)定的預(yù)后變量稱為獨立的預(yù)測因子，即遺傳危險分層和ISS。

NebenK，etal.Haematologica.2010.BoydKD,etal.Leukemia,2012.2013年國際骨髓瘤工作組（IMWG）AddYourTextAddYourTextAddYourText高危組標(biāo)危組低危組ISSⅡ或Ⅲ期，F(xiàn)ISH檢測存在t(4;14)和/或del(17p13)者ISSⅠ或Ⅱ期，且不伴有高危的細(xì)胞遺傳學(xué)特征者其他患者推薦采用ISS與細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)相結(jié)合的預(yù)后分層體系，對患者預(yù)后具有較強的提示意義。5.TumorresponsivenesstotreatmentAchievementofaCompleteResponseandQualityofResponseImmunophenotypicResponse(IR)LimitationsofCorrelatingDepthofResponsetoOutcomes

AchievementofaCompleteResponseandQualityofResponse對治療反應(yīng)深度這個風(fēng)險因素僅能在病人治療后評估；多變量因素分析證實達到CR是長PFS和OS的獨立預(yù)后因素，無關(guān)年齡、ISS分期和治療；Thesefindingsseemtosupporttheuseofnovelagentstoachievemaximalresponse,eveninelderlypatients.

GayF,etal.Blood,2011.ImmunophenotypicResponse(IR)IR即經(jīng)多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測不到克隆漿細(xì)胞；經(jīng)多變量分析PFS發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過誘導(dǎo)只有達到IR狀態(tài)才算是獨立預(yù)后因素，CR和sCR并不重要。

PaivaB,etal.Blood,2008.PaivaB,etal.JClinOncol,2011.對于那些達到IR和未達到IR的患者來說，疾病進展期分別為71和47個月，5年OS率為71%和60%(P<0.001)；持續(xù)的微小殘留?。∕RD)和細(xì)胞遺傳學(xué)異常能提示一部分CR患者預(yù)后不良。Earlyrelapseisafarworseprognosticfactor.

PaivaB,etal.Blood,2012.

KumarS,etal.BoneMarrowTransplant,2008.LimitationsofCorrelatingDepthofResponsetoOutcomes更為有效的方法是在即定的時間內(nèi)比較患者對不同治療深度的反應(yīng)；結(jié)果提示治療反應(yīng)的大小作為一個變量不能預(yù)測預(yù)后；但值得注意的是，上述IR在預(yù)后評價上具有重要意義。

ShaughnessyJ,etal.Blood,2003.PaivaB,etal.Blood,2012.二.新的預(yù)后指標(biāo)1.免疫表型：

常用檢測MM患者異常漿細(xì)胞的免疫標(biāo)志有：CD45、CD38、CD138、CD56、CD33、CD19、CD20、CD117、CD200、CD28、CD27等。其中與預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)：CD56：克隆性漿細(xì)胞CD56呈異質(zhì)性表達，與不良預(yù)后有關(guān)。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)對于60歲以上患者，CD56+是預(yù)后良好的指標(biāo)；而60歲以下患者，CD56表達與否與預(yù)后無關(guān)；

CD33：在正常和惡性漿細(xì)胞上均有表達，有研究表明CD33+的患者OS較低；

SaharaN,etal.EurJHaematol,2006.

KrajM,etal.LeukLymphoma,2008.CD27:是記憶B細(xì)胞想成熟漿細(xì)胞分化的一個重要因子。在MM進展期，存在CD27的丟失，且初診時CD27的丟失與短的OS相關(guān)；CD28:是T細(xì)胞限制性抗原，在正常漿細(xì)胞中不表達，過表達與疾病進展和復(fù)發(fā)及非二倍體相關(guān)，是一個預(yù)后不良因素。CD117:是酪氨酸酶受體，表達與髓系祖細(xì)胞，正常漿細(xì)胞不表達。MM患者中表達CD117提示預(yù)后良好。CD117結(jié)合CD28可作為MM預(yù)后的重要標(biāo)記。

MoreauP,etal.BrJHaematol,2006.

RobillardN,etal.ClinCancerRes,1998.

BatailleR，etal．LankRes，2008.

2.血清游離輕鏈比值（serumfreelightchainratio,sFLCR):

骨髓瘤治療后sFLCR正常化，為MM的獨立預(yù)后因素，對骨髓瘤患者OS有重要意義。根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)：治療后sFLCR持續(xù)正常超過4周為正?；p鏈比患者；反之為異常輕鏈比患者。

Kan-ichi

Iwama,etal.EurJHaematol,2013.

孟慶奇等.中國實驗血液學(xué)雜志,2014.3.可溶性CD163(SolubleCD163，sCD163)

theserumsCD163

value1.8mg/LasacutoffconcentrationforsurvivalanalysisinpatientswithMM.thehighervaluesofsCD163(≥1.8mg/L)wereassociatedwithshorterOS.AndersenMN,etal.EurJHaematol.2014.PrognosticofsCD1634.淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)ALCALC代表了機體的免疫狀態(tài)，是影響惡性血液病患者長期生存的重要預(yù)后指標(biāo)。亦有報道稱對于新診斷的MM，ALC是一個獨立的預(yù)后預(yù)測因素。國內(nèi)報道ALC可作為初診MM患者治療療效、預(yù)后判斷的輔助性指標(biāo)。

EgeH,etal.BrJItaematol,2008.AnALCof≥1400cells/mLatpresentationsignificantlycorrelatedwithabetterPFS(medianPFSof22.2monthsvs.18monthsforALCof＜1400cells/mL,respectively,p=0.04).

VictorH,etal.Leukemia&Lymphoma,2015.5.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等方面；在絕大多數(shù)實體腫瘤中，TAM的數(shù)量與MM的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；在初診MM患者中，TAM可能是影響OS的不良預(yù)后指標(biāo)。

Elif

Suyan,etal.AnnHematol,2012.6.配體蛋白聚糖-1(Syndecan-1,SDC-1,CD138):

表達與漿細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞粘附，其從細(xì)胞表面脫落會致骨髓瘤細(xì)胞播散而影響MM患者預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)CD138水平在MM診斷時及平臺期均可作為獨立的預(yù)后影響因素。

AndersenNF,etal.EurJHaematol,2014.7.KI-67增殖指數(shù)（Ki-67PI）由核蛋白組成，表達與G1，G2，S和M期細(xì)胞，不表達與G0期細(xì)胞，因此可用來確定細(xì)胞增殖。作為多種腫瘤的增殖活性及預(yù)后標(biāo)記。研究分析Ki-67PI為病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷提供幫助。

GastinneT,etal．EurJHaematol,2007.8.淋巴細(xì)胞亞群：

CD8+T淋巴細(xì)胞擴增（推測主要是抑制性T細(xì)胞CD3+CD4-CD8+CD28-細(xì)胞增多）可能是MM患者預(yù)后不良的影響因素之一。

陳苗等.中華血液學(xué)雜志,2013.9.血管生成素Ang-2：與血管生成關(guān)系密切，其血清學(xué)水平對預(yù)后評價非常重要。

PappaCA,etal.JCancerRes

Clin

Oncol,2014.

10.LAT1(L型氨基酸轉(zhuǎn)運體1)L-typeamino-acidtransporter1OverexpressionofLAT1issignificantlyassociatedwithhighproliferationandpoorprognosisinnewlydiagnosedMMpatients.LAT1maybeapromisingpathologicalmarkerforidentifyinghigh-riskMM.

高表達LAT1可用于鑒別高危MM患者，是判斷PFS的重要指標(biāo)，也是評價OS的重要變量。

IsodaA,etal.CancerSci,2014.11.四旋蛋白28(TSPAN28,CD81)細(xì)胞表面CD81的表達在活躍的MM中預(yù)示著較短的PFS和OS；冒煙型MM迅速進展到活躍MM。