藥物化學(xué) 第2版 課件匯 孟姝 第8-13章 消化系統(tǒng)藥物-維生素

第八章消化系統(tǒng)藥物目錄抗?jié)兯?1促胃動(dòng)力藥和止吐藥02第一節(jié)

抗?jié)兯幓A(chǔ)知識(shí)消化系統(tǒng)疾病是指發(fā)生在口腔、唾液腺、食管、胃、腸、膽、胰腺、腹膜及網(wǎng)膜等臟器的器質(zhì)性和功能性疾病，是一種較常見(jiàn)的多發(fā)病，以功能性消化不良、消化性潰瘍、慢性胃炎、急性胃腸炎等急性胃腸道疾病為主。根據(jù)臨床治療目的，消化系統(tǒng)藥物可分為抗?jié)兯帯⒅?、促?dòng)力藥、止吐藥、催吐藥、瀉藥和止瀉藥、肝膽輔助治療藥等。本章主要介紹抗?jié)兯?、促胃?dòng)力藥和止吐藥。一、概述消化性潰瘍（Pepticulcer,PU）是一多發(fā)病、常見(jiàn)病，以十二指腸潰瘍（Duodenalulcer,DU）和胃潰瘍（Gastriculcer,GU）為主，其主要癥狀表現(xiàn)為腹脹、反酸、噯氣，或伴有胃部疼痛等，嚴(yán)重者會(huì)引起胃穿孔、胃出血和胃癌等嚴(yán)重的并發(fā)癥。胃潰瘍的成因黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌黏膜的損傷細(xì)菌感染胃酸分泌機(jī)制H2R：H2受體；GR：胃泌素受體；MR：乙酰膽堿受體抗?jié)兯幏诸惪節(jié)兯幙刮⑸锼幬锟顾馑幰种莆杆岱置谒幬葛つけＷo(hù)藥氫氧化鋁、碳酸氫鈉雷尼替丁、奧美拉唑硫糖鋁、米索前列醇阿莫西林、克拉霉素二、H2受體拮抗劑組胺過(guò)敏反應(yīng)H1受體H2受體壁細(xì)胞，抑制胃酸分泌組胺的結(jié)構(gòu)改造二、H2受體拮抗劑常見(jiàn)的H2受體拮抗劑1.咪唑類2.呋喃類二、H2受體拮抗劑常見(jiàn)的H2受體拮抗劑3.噻唑類4.哌啶類5.其他類二、H2受體拮抗劑組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系大部分H2受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成堿性基團(tuán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)，該部分與受體結(jié)合，是主要的藥效基團(tuán)；四原子柔性基團(tuán)；平面型的脒脲基團(tuán)或可部分離子化的極性基團(tuán)，這類基團(tuán)能在生理pH值條件下離子化程度低，能和受體形成氫鍵，增強(qiáng)和受體的結(jié)合力。二、H2受體拮抗劑化學(xué)名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍典型藥物又名甲氰咪胍、甲氰咪胺、泰胃美西咪替丁典型藥物西咪替丁白色或類白色晶體性粉末，略帶硫氣味，幾乎無(wú)臭，味微苦澀。易溶于甲醇，溶于乙醇，在異丙醇中略溶，水中微溶，不溶于乙醚；熔點(diǎn)為140~146℃。性狀特點(diǎn)典型藥物（1）本品含有咪唑基，其飽和水溶液呈弱堿性，可溶于稀礦酸。西咪替丁化學(xué)性質(zhì)典型藥物（2）結(jié)構(gòu)中的氰基在過(guò)量酸中水解成胍類化合物而失去活性。（3）本品灼燒，則產(chǎn)生硫化氫氣體可使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙變黑，

可用于鑒別。西咪替丁化學(xué)性質(zhì)典型藥物西咪替丁臨床作用本品主要用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓－艾綜合征、上消化道出血、反流性食管炎、高酸性胃炎等；典型藥物西咪替丁副作用（1）能抑制細(xì)胞色素P450酶活性，與其他藥物合用時(shí)可

能降低合用藥物代謝，使其藥理作用或毒性增強(qiáng)；（2）可通過(guò)血腦屏障，具有一定的神經(jīng)毒性，老人、幼兒

或肝腎功能不全的患者，宜慎用；（3）具有抗雄性激素作用，用藥劑量較大時(shí)可引起男性乳房

發(fā)育、女性溢乳、性欲減退、陽(yáng)萎、精子計(jì)數(shù)減少等，

停藥后即可消失。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學(xué)名N’-甲基-N-[2-[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽。又名甲硝呋胍、呋喃硝胺、善胃得、胃安太定。典型藥物鹽酸雷尼替丁性狀特點(diǎn)本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；有異臭，味微苦帶澀。極易潮解，吸濕后顏色變深；易溶于水和甲醇，略溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮；熔點(diǎn)137～143℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學(xué)性質(zhì)（1）在干燥條件下性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫干燥條件下保持3年

含量不下降，溫度、光照可影響其穩(wěn)定性，應(yīng)避光、

密封，在干燥處保存。（2）飽和水溶液呈堿性，在稀礦酸中溶解，臨床常用其鹽

酸鹽。（3）本品灼燒，則產(chǎn)生硫化氫氣體可使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙變

黑，可用于鑒別。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學(xué)性質(zhì)（4）含雙建，有順?lè)串悩?gòu)體。反式順式有效無(wú)效典型藥物鹽酸雷尼替丁臨床作用本品作用比西咪替丁強(qiáng)5~8倍，臨床主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、反流性食管炎及卓－艾綜合征等，具有高效、速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。該藥物副作用比西咪替丁小，無(wú)抗雄性激素作用。與肝藥酶P450的親和力僅為西咪替丁的1/10，因此與其他依靠肝藥酶代謝的藥物合用影響較小。三、質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）即H+/K+—ATP酶抑制劑，可阻斷胃酸分泌過(guò)程的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)各種機(jī)制導(dǎo)致的胃酸分泌均有抑制作用，是已知的對(duì)胃酸分泌抑制作用最強(qiáng)的一類藥物。三、質(zhì)子泵抑制劑發(fā)展1970年1977年1988年三、質(zhì)子泵抑制劑臨床常用質(zhì)子泵抑制劑化學(xué)名5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑典型藥物又名洛賽克、安胃哌唑奧美拉唑典型藥物奧美拉唑性狀特點(diǎn)白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光易變色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；熔點(diǎn)156℃。典型藥物奧美拉唑化學(xué)性質(zhì)（1）本品結(jié)構(gòu)由苯并咪唑環(huán)、吡啶環(huán)和鏈接這兩部分的亞磺

酰甲基構(gòu)成，其水溶液顯弱酸性和弱堿性。典型藥物奧美拉唑化學(xué)性質(zhì)（2）在堿性環(huán)境下比較穩(wěn)定，在酸性環(huán)境下分解產(chǎn)生砜化物

和硫醚化物，出現(xiàn)變色、渾濁或沉淀。（3）本品結(jié)構(gòu)中S原子有手性，具有光學(xué)活性，為外消旋體，

其中S型異構(gòu)體活性更強(qiáng)。單一的S型異構(gòu)體命名為埃索

拉美唑。S異構(gòu)體R異構(gòu)體典型藥物奧美拉唑體內(nèi)代謝本品體外無(wú)活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在酸性環(huán)境下生成活性代謝產(chǎn)物次磺酰胺，次磺酰胺與H+/K+—ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵，使H+/K+—ATP酶失活，產(chǎn)生不可逆的抑制作用。典型藥物奧美拉唑臨床作用本品本品主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍；與抗生素聯(lián)合使用可用于治療幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)的消化性潰瘍。第二節(jié)胃動(dòng)力藥和止吐藥一、胃動(dòng)力藥胃動(dòng)力指的是胃部肌肉的收縮蠕動(dòng)力，包括胃部肌肉收縮的力量和頻率。胃動(dòng)力低下時(shí)，胃內(nèi)容物排空時(shí)間延長(zhǎng)，可引起許多胃腸疾病，如惡心、嘔吐、胃灼熱、餐后不適及消化不良等，并可引起胃食管反流，腸梗阻等。一、胃動(dòng)力藥胃動(dòng)力藥也稱為促動(dòng)力藥，是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物，臨床上用于治療為動(dòng)力不足相關(guān)的疾病，如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等。常用胃動(dòng)力藥分類一、胃動(dòng)力藥常用胃動(dòng)力藥分類作用機(jī)制藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)拮抗多巴胺D2受體甲氧氯普胺多潘立酮促進(jìn)乙酰膽堿釋放西沙比利化學(xué)名N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺典型藥物又名胃復(fù)安、滅吐靈甲氧氯普胺典型藥物甲氧氯普胺性狀特點(diǎn)本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；在三氯甲烷中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中極微溶解，在水中幾乎不溶；在酸性溶液中溶解；熔點(diǎn)為147～151℃。典型藥物（1）本品含有叔胺和芳伯氨結(jié)構(gòu)，具有堿性；因含有芳伯氨

基，可發(fā)生重氮化反應(yīng)。甲氧氯普胺化學(xué)性質(zhì)典型藥物（2）本品為多巴胺受體阻斷藥，其結(jié)構(gòu)類與普魯卡因胺類似，

但無(wú)麻醉和心臟作用。甲氧氯普胺化學(xué)性質(zhì)（3）本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，簡(jiǎn)化

后消失，可用于鑒別。典型藥物甲氧氯普胺本品具有促動(dòng)力作用和止吐作用，是第一個(gè)用于臨床的胃動(dòng)力藥，可用于治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，如惡心、嘔吐等，還可用于腫瘤放化療引起的各種嘔吐。臨床作用典型藥物甲氧氯普胺本品易通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，常見(jiàn)嗜睡、倦怠和頭暈等。副作用化學(xué)名5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮典型藥物又名嗎丁啉多潘立酮典型藥物多潘立酮性狀特點(diǎn)本品為白色或類白色粉末，為溶于乙醇和甲醇，幾乎不溶于水；熔點(diǎn)242.5oC。典型藥物多潘立酮化學(xué)性質(zhì)本品為苯并咪唑類化合物，水溶液顯堿性，可與馬來(lái)酸成鹽。典型藥物多潘立酮體內(nèi)代謝本品存在“首過(guò)效應(yīng)”肝代謝和腸壁代謝，多潘立酮口服的生物利用度較低，禁食者口服多潘立酮的生物利用度為14%；藥物分布以胃腸局部最高，血漿次之；幾乎全部在肝內(nèi)代謝，口服半衰期為7～8h，主要以無(wú)活性的代謝物形式隨糞便和尿排泄。典型藥物多潘立酮臨床作用本品為外周多巴胺受體拮抗劑，直接阻斷胃腸的多巴胺受體，能增強(qiáng)食道的蠕動(dòng)和食道下端括約肌的張力，促進(jìn)胃蠕動(dòng)和排空。抑制惡心、嘔吐。本品對(duì)血腦屏障的滲透力差，對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無(wú)拮抗作用，因此無(wú)精神和中樞神經(jīng)的副作用。二、止吐藥嘔吐是通過(guò)胃強(qiáng)力收縮迫使胃內(nèi)容物經(jīng)口排出的病理生理反射。從某種意義上說(shuō)嘔吐是機(jī)體的一種保護(hù)性作用，它可把對(duì)機(jī)體有害的物質(zhì)排出體外。但是劇烈的嘔吐可能妨礙食物的攝入、導(dǎo)致失水、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)障礙，甚至發(fā)生食管賁門(mén)黏膜裂傷等并發(fā)癥。某些疾病，如妊娠、癌癥患者的放化療治療都可引起惡心嘔吐，需要進(jìn)行止吐治療。二、止吐藥常見(jiàn)止吐藥分類分類代表藥物藥物結(jié)構(gòu)抗膽堿藥地芬尼多抗組胺藥苯海拉明多巴胺受體拮抗劑硫乙拉嗪5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊昂丹司瓊神經(jīng)激肽受體拮抗劑阿瑞吡坦化學(xué)名2，3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)

甲基]-4(1H)-咔唑酮鹽酸鹽二水合物典型藥物又名奧丹西隆鹽酸昂丹司瓊典型藥物鹽酸昂丹司瓊性狀特點(diǎn)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；易溶于甲醇，略溶于水，微溶于丙酮；熔點(diǎn)175~180℃，熔融同時(shí)分解。典型藥物鹽酸昂丹司瓊化學(xué)性質(zhì)（1）本品有叔胺和咪唑結(jié)構(gòu)，呈堿性，臨床常用其鹽酸鹽。典型藥物鹽酸昂丹司瓊化學(xué)性質(zhì)（2）本品具有手性碳原子，具有光學(xué)異構(gòu)體，臨床用其外消

旋體。有研究表明，R構(gòu)象活性較大，對(duì)心臟毒性較S構(gòu)象小。典型藥物鹽酸昂丹司瓊臨床作用本品為強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗藥，能有效地抑制或緩解由細(xì)胞毒性化療藥物和放療引起的惡心嘔吐，其療效優(yōu)于甲氧氯普氯普胺，但對(duì)暈動(dòng)病及阿撲嗎啡引起的嘔吐無(wú)效；臨床主要用于癌癥放化療引起的嘔吐，也可用于預(yù)防和治療手術(shù)后引起的惡心嘔吐?；瘜W(xué)名5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮典型藥物又名阿瑞匹坦阿瑞吡坦典型藥物阿瑞吡坦性狀特點(diǎn)本品為灰白色至帶黃色水晶般固體，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，熔點(diǎn)75~76℃。典型藥物阿瑞吡坦體內(nèi)代謝本品口服后4h可達(dá)血藥峰濃度，生物利用度為60%～65%。食物對(duì)本品的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)影響不大；可透過(guò)血-腦脊液屏障，在腦脊液中分布亦較多；主要在肝內(nèi)代謝，通過(guò)細(xì)胞色素CYP3A4和CYP1A2代謝，消除半衰期為9～13h。本品血漿蛋白結(jié)合率不低于95%，幾乎不能被血液透析所清除。典型藥物阿瑞吡坦臨床作用本品屬于神經(jīng)激肽受體拮抗劑，能阻滯神經(jīng)激肽受體，獨(dú)斷嘔吐反射的形成，主要用于化療后的急性和延遲性惡心或嘔吐發(fā)作。本品具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，常見(jiàn)嗜睡和疲乏。謝謝聆聽(tīng)！——樂(lè)山職業(yè)技術(shù)學(xué)院徐嬌第九章合成抗菌藥物及其他抗感染藥物目錄喹諾酮類抗菌藥01磺胺類藥物及抗菌增效劑02抗結(jié)核藥03抗真菌藥04抗病毒藥05抗寄生蟲(chóng)病藥06第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、概述具有1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸類）基本結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展第一代萘啶酸為代表?？咕V窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已不用。第二代吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。第三代諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對(duì)G-菌、G+菌作用強(qiáng),對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代莫西沙星、加替沙星等，除對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性。一、概述一、概述喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系一、概述DNA螺旋酶（又稱拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制作用靶點(diǎn)具體來(lái)說(shuō)喹諾酮類藥物以氫鍵與以上兩個(gè)酶形成穩(wěn)定的拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA-藥物三重復(fù)合物，使細(xì)菌DNA超螺旋過(guò)程受阻，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用。化學(xué)名1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪-1-基）-1H-喹啉-3-羧酸典型藥物又名氟哌酸第一個(gè)上市的氟喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物諾氟沙星（Norfloxacin）1本品為酸堿兩性化合物，易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液。2本品分子中的叔胺基因可與丙二酸與乙酸酐在80~90℃反應(yīng)，顯紅棕色。3本品具有氟化物的反應(yīng)，經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配伍物。用藥時(shí)應(yīng)考慮什么問(wèn)題？課堂討論本品結(jié)構(gòu)中3-位羧基和4-位酮基，極易和鈣、鎂、鋅等金屬離子生成螯合物，抗菌活性降低，使體內(nèi)的金屬離子流失，由于本類可影響軟骨發(fā)育。孕婦、哺乳期婦女、18歲以下未成年人禁用這類藥物，同時(shí)該類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時(shí)服用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該類藥物引起的肌腱病損也與藥物引起體內(nèi)鎂離子濃度下降有關(guān)。典型藥物貯存本品在室溫、干燥條件下相對(duì)穩(wěn)定，光照下分子中的哌嗪環(huán)及氟分解產(chǎn)生光敏反應(yīng)及光毒性。本品在酸性條件下回流可發(fā)生脫羧，生成3-脫羧產(chǎn)物。故本品應(yīng)遮光、密封，在干燥處保持。用途本品為最早應(yīng)用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，具有較號(hào)的組織滲透性，臨床上主要用于治療敏感菌引起的腸道和尿路感染。諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星（CiprofloxacinHydrochloride）化學(xué)名為（S）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基哌嗪-1-基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，又名左氧沙星。本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸道及胃腸道等感染。課堂討論某患者因患支氣管炎，連續(xù)服用喹諾酮類藥物幾天后，小便呈現(xiàn)了混濁現(xiàn)象，且外出后皮膚出現(xiàn)了紅斑，并伴有水皰產(chǎn)生。請(qǐng)從藥物化學(xué)角度分析該案例。喹諾酮類藥物的水溶性小，若服藥期間飲水少時(shí)就容易產(chǎn)生結(jié)晶尿，使小便呈現(xiàn)混濁現(xiàn)象，尤其在堿性尿液中更易發(fā)生，少數(shù)藥物經(jīng)日光照射，出現(xiàn)光敏反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀。因此用藥期間應(yīng)多飲水，保持24小時(shí)排尿量在1200ml以上，且應(yīng)盡量避免暴露于陽(yáng)光下?；瘜W(xué)名(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4苯并噁嗪-6-羧酸。典型藥物又名氟嗪酸本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物，其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，抗菌譜及抗菌活性與環(huán)丙沙星基本相同。左氧氟沙星（Levofloxacin）崗位對(duì)接案例處方分析男14歲“因腹瀉2d”就診既往有“口腔潰瘍”病史1個(gè)月診斷1、急性腸炎2、口腔潰瘍左氧氟沙星膠囊0.1g×12粒

0.2gb.i.dPo.葡萄糖酸鋅片70mg×6片70mgb.i.dPo.分析：上述處方并不合理。首先18歲以下未成年人禁用喹諾酮類藥物；葡萄糖酸鋅與左氧

氟沙星用時(shí)服用，可形成難以吸收的螯合物。其他鋅劑（硫酸鋅，枸櫞酸鋅等）與

左氧氟沙星同時(shí)服用均可發(fā)生類似相互作用。建議：推薦使用其他種類的抗菌藥。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、概述磺胺的發(fā)現(xiàn)，最早出自一種名為“百浪多息”的紅色染料，該染料具有一定的消毒作用，但在實(shí)驗(yàn)中卻無(wú)殺菌作用，一開(kāi)始并未引起醫(yī)學(xué)界的重視，但多馬克以敏銳的觀察力發(fā)現(xiàn)了它的潛在價(jià)值，一直在不懈的進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。其后的研究斷定“百浪多息”是在體內(nèi)變成了對(duì)細(xì)菌有效的另一種東西，并進(jìn)行研究，這才分解出“氨苯磺胺”，也是最早的磺胺。而這種化合物卻早在1908年就有人合成，卻因缺乏觀察力和鉆研精神而未得以問(wèn)世。GerhardDomagk一、概述1946合成高峰2012輝煌已過(guò)經(jīng)典長(zhǎng)存磺胺類藥物是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等細(xì)菌性感染疾病。1908合成母體1932臨床實(shí)用一、概述磺胺類藥物的作用機(jī)制“Wood-Fields”“代謝拮抗”學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為磺胺類藥物與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌生長(zhǎng)必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）

的分子形狀、大小及電荷分布與PABA相似，因此可以取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制該酶的活性，使細(xì)菌二氫葉酸的合成受到干擾，阻礙其生長(zhǎng)。一、概述磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系典型藥物磺胺嘧啶Sulfadiazine化學(xué)名N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺簡(jiǎn)稱SD課堂討論討論磺胺嘧啶是酸堿兩性的化合物，結(jié)構(gòu)中顯酸性和堿性的部分分別是什么？分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。課堂討論磺胺嘧啶在儲(chǔ)存時(shí)候應(yīng)遮光、密封保存，是因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)中哪個(gè)部分易于氧化？芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產(chǎn)物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。本類分子含有芳香伯胺，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下與β-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。此反應(yīng)稱為重氮化-偶合反應(yīng)，又叫芳香第一胺反應(yīng)。芳香第一胺反應(yīng)課堂討論磺胺嘧啶銀是一種磺胺類/銀鹽抗細(xì)菌藥，用于治療燒傷的。討論是磺胺類哪一部分與銀離子成鹽？磺酰胺基上的氫原子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質(zhì)進(jìn)行該類藥物的鑒別。典型藥物磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole化學(xué)名為4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺，簡(jiǎn)稱SMZ。又名新諾明。本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，t1/2=11小時(shí)，現(xiàn)多與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。二、抗菌增效劑甲氧芐啶Trimethoprim磺胺類藥物的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制細(xì)菌中的二氫葉酸還原酶，兩者合用，雙重阻斷細(xì)菌體內(nèi)四氫葉酸的代謝，抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。抗菌增效劑是指與抗菌藥聯(lián)合使用時(shí)，所產(chǎn)生的抗菌效果大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和的一類藥物。第三節(jié)抗結(jié)核藥一、概述結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核桿菌由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見(jiàn)的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織，其中以肺結(jié)核最常見(jiàn)。一、抗結(jié)核抗生素二、合成抗結(jié)核藥異煙肼對(duì)氨基水楊酸納乙胺丁醇典型藥物利福平Rifampicin化學(xué)名3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]-利福霉素又名甲哌利福霉典型藥物利福平Rifampicin1本品分子中的1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，遇光易變質(zhì)，在堿性條件下易被氧化成醌型化合物，因此本品需調(diào)pH在4～6.5之間。2本品在強(qiáng)酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。3本品代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。本品臨床用與各種結(jié)核病的治療，與異煙肼、乙胺丁醇合用協(xié)同作用，同時(shí)降低耐藥性。該藥適宜空腹服用，因?yàn)槭澄锟梢愿蓴_藥物的吸收。典型藥物異煙肼Isoniazid化學(xué)名4-吡啶甲酰肼又名雷米封崗位對(duì)接異煙肼酰肼結(jié)構(gòu)，受光、重金屬離子、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解生成異煙酸和游離肼，后者毒性較大，故變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。水分、重金屬離子、溫度、pH等均可影響水解速度，因此注射用異煙肼應(yīng)制成粉針劑，使用前現(xiàn)配。為什么注射用異煙肼應(yīng)制成粉針劑，使用前現(xiàn)配？崗位對(duì)接異煙肼本品可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，生成有色的配合物。因此微量金屬離子的存在可使本品水溶液變色。為什么異煙肼注射液時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸？崗位對(duì)接異煙肼含有肼的結(jié)構(gòu)，易被氧化，可被空氣及多種弱氧化劑氧化，被溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)，生成異煙酸，同時(shí)放出氮?dú)?。本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光。為什么異煙肼要密閉貯存？崗位對(duì)接異煙肼作為抗結(jié)核首選藥物之一均須與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用，以增加療效和避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。本品口服吸收快，食物及各種耐酸藥物可以干擾或延誤其吸收，因此應(yīng)空腹服用。異煙肼單獨(dú)服用抗結(jié)核效果好嗎？

在服用時(shí)應(yīng)注意什么問(wèn)題？典型藥物對(duì)氨基水楊酸鈉SodiumAminosalicylate又稱4-氨基水楊酸鈉本品分子中含有酚羥基，其稀鹽酸溶液加三氯化鐵試液生成紫紅色配位化合物，放置3小時(shí)，不得產(chǎn)生沉淀。分子含有芳香伯胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品可治療各種結(jié)核病，臨床上常與鏈霉素或者異煙肼等合用，以增強(qiáng)療效和減低耐藥性。典型藥物鹽酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride化學(xué)名為[2R,2[S-(R*,R*)]-R]-(+)2,2'-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽。本品分子中含有兩個(gè)手性碳原子，但因分子存在對(duì)稱性，只有三個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200-500倍，藥用為右旋體。本品水溶液加硫酸銅和氫氧化鈉試液變成深藍(lán)色。本品主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核。第四節(jié)抗真菌藥物真菌感染分類淺表真菌感染深部真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織等黏膜深部、內(nèi)臟、腦、骨髓等抗真菌藥物分類抗真菌抗生素多烯類兩性霉素B非多烯類灰黃霉素氮唑類抗真菌藥咪唑類克霉唑、益康唑、酮康唑三氮唑類氟康唑、伊曲康唑其他類烯丙胺類特比萘芬二甲嗎啉類阿莫羅芬抗真菌藥物分類兩性霉素BAmphotericinB多烯類，不穩(wěn)定；黃色粉末，酸堿兩性；含7個(gè)共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯為苷元，與一分子放線菌糖基結(jié)合形成的苷；治療危重深部真菌感染的首選藥；肝、腎毒性大；抗真菌抗生素抗真菌藥物分類三氮唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收良好；生物利用度可達(dá)90%以上；副作用小，無(wú)致畸和肝臟毒性；可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎；氟康唑Fluconazole氮唑類抗真菌藥第五節(jié)抗病毒藥物病毒簡(jiǎn)介及抗病毒藥物特點(diǎn)病原微生物中最小的一種，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單；病毒簡(jiǎn)介利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖；SARS、艾滋病等，傳染性強(qiáng)，危害大，病死率高；影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié)；抗病毒藥物特點(diǎn)抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)，對(duì)人體產(chǎn)生毒性；抗病毒藥物分類核苷類阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定非核苷類利巴韋林、奧司他韋抗病毒藥物分類天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是組成DNA或RNA鏈的基本組成部分；核苷類抗病毒藥通過(guò)化學(xué)修飾改變天然堿基或糖基中的基團(tuán)后形成人工合成核苷，為天然核苷的抑制劑，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成鳥(niǎo)苷胸苷抗病毒藥物分類無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷第一個(gè)上市的開(kāi)環(huán)的核苷類似物，抗皰疹病毒的首選藥物；只在感染的細(xì)胞中才發(fā)揮干擾病毒DNA合成的作用；缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收不好；長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生抗藥性；核苷類抗病毒藥阿昔洛韋Aciclovir抗病毒藥物分類核苷類抗病毒藥又名疊氮胸苷，縮寫(xiě)AZT；為胸苷類似物，有疊氮基取代；為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于抗艾滋病藥物；齊多夫定Zidovudine抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥利巴韋林

Ribavirin病毒唑、三氮唑核苷；為廣譜抗病毒藥,可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎等，還可抑制艾滋病前期癥狀；缺點(diǎn)：有較強(qiáng)的致畸作用，體內(nèi)消除很慢，大劑量心臟損害；抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥奧司他韋

oseltamivir神經(jīng)氨酸酶抑制劑臨床上用于預(yù)防和治療A和B型流感病毒導(dǎo)致的流行性感冒。本品安全性較好，最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)。第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)病藥物概述驅(qū)腸蟲(chóng)藥通過(guò)麻痹腸道寄生蟲(chóng)的神經(jīng)肌肉，使蟲(chóng)體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外。驅(qū)腸蟲(chóng)藥分類哌嗪類咪唑類嘧啶類三萜類酚類驅(qū)腸蟲(chóng)藥分類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑，含硫；結(jié)構(gòu)中含硫原子，灼燒后產(chǎn)生的氣體可使醋酸鉛試紙顯黑色；廣譜驅(qū)腸蟲(chóng)藥；阿苯達(dá)唑（丙硫咪唑，腸蟲(chóng)清）有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用；抗瘧藥

作用能預(yù)防、治療或控制瘧疾傳播的藥物抗瘧藥分為喹啉類奎寧、氯喹氨基嘧啶類乙胺嘧啶萜內(nèi)酯類青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯早期是從天然植物金雞鈉樹(shù)皮中提取的生物堿奎寧抗瘧藥喹啉類從天然植物金雞鈉樹(shù)皮中提取的生物堿奎寧；只能控制瘧疾發(fā)作時(shí)的癥狀，不能根治；毒性大，原料來(lái)源有限；金雞鈉反應(yīng)：惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛；硫酸奎寧抗瘧藥萜內(nèi)酯類從植物黃花蒿中得到的抗瘧有效成分，打破了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為抗瘧藥必須有一含氮雜環(huán)的傳統(tǒng)觀念；過(guò)氧鍵為活性必需；有氧化性；缺點(diǎn)：在水或油中的溶解度極??；

口服活性低；殺蟲(chóng)不徹底，復(fù)發(fā)率高；青蒿素Artemisinin知識(shí)拓展屠呦呦，女，漢族，中共黨員，藥學(xué)家。1930年12月30日生于浙江寧波，藥學(xué)家，中國(guó)中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開(kāi)發(fā)中心主任。屠呦呦是第一位獲得諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)的中國(guó)本土科學(xué)家、第一位獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家。是中國(guó)醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)，也是中醫(yī)藥成果獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。謝謝聆聽(tīng)！——襄陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院胡海云——蘇州高博職業(yè)學(xué)院項(xiàng)婷第十章

抗生素目錄β-內(nèi)酰胺類抗生素01大環(huán)內(nèi)酯類抗生素02氨基苷類抗生素03四環(huán)素類抗生素04其他類抗生素05第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類青霉素鈉氨芐西林阿莫西林單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南頭孢菌素類頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢曲松頭孢克肟碳青素烯類亞胺培南美羅培南

帕尼培南

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸舒巴坦

一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)青霉素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)頭孢菌素類碳青霉烯類一、概述【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】-內(nèi)酰胺類抗生素都具有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)除單環(huán)-內(nèi)酰胺類外，-內(nèi)酰胺環(huán)通過(guò)N和鄰近的第三C與第二個(gè)雜環(huán)相稠合與N1相鄰的碳原子上（2位）連有一個(gè)羧基β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位上都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈β–內(nèi)酰胺環(huán)βα青霉素G一、概述抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損而死亡。

作用機(jī)制一、概述決定著微生物細(xì)胞的形狀；保護(hù)其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂細(xì)胞壁的作用主要成分：粘肽細(xì)胞壁的組成知識(shí)拓展患者，男33歲，因患膽囊炎及呼吸道感染而入院。經(jīng)詢問(wèn)以前有沒(méi)有過(guò)敏史，患者說(shuō)以前曾好幾次用過(guò)青霉素，但無(wú)反應(yīng)和過(guò)敏史。于當(dāng)天上午10時(shí)，用0.1ml含40萬(wàn)單位濃度青霉素皮試液皮內(nèi)注射，約幾分鐘后，患者出現(xiàn)胸悶、面色蒼白、心悸、紫紺、呼吸困難、喉頭堵塞感、煩躁不安、四肢發(fā)冷、皮膚潮紅、全身出現(xiàn)針頭大小皮疹、脈搏細(xì)弱、血壓下降甚至測(cè)不到。立即搶救，三日后，以上癥狀逐漸緩解，也消除了患者的緊張情緒，五日后好轉(zhuǎn)出院。實(shí)例解析知識(shí)拓展1.患者為什么會(huì)發(fā)生上述癥狀？2.患者一旦產(chǎn)生上述癥狀應(yīng)該如何搶救？實(shí)例解析知識(shí)拓展過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏原外源性過(guò)敏原主要來(lái)自于β-內(nèi)酰胺類抗生素生物合成時(shí)帶入的殘留蛋白多肽和青霉噻唑蛋白等。內(nèi)源性過(guò)敏原則主要來(lái)自于β-內(nèi)酰胺類抗生素在生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)后自身聚合，生成具有致敏性的高聚物。知識(shí)拓展如何降低患者過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病率？知識(shí)鏈接青霉素過(guò)敏性休克的應(yīng)急措施立即停止注射藥物,給患者平臥位,松開(kāi)領(lǐng)扣,保持呼吸道通暢給予2-4L/分氧氣吸入，備好吸引器。同時(shí)通知值班醫(yī)生按醫(yī)囑給予皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1ml，此藥是搶救過(guò)敏性休克的首選藥物知識(shí)鏈接青霉素過(guò)敏性休克的應(yīng)急措施按醫(yī)囑給予抗過(guò)敏藥物或激素治療,必要時(shí)按醫(yī)囑給予升壓藥若發(fā)生心跳呼吸驟停時(shí),立即實(shí)施心肺復(fù)蘇,并通知麻醉科插管或行氣管切開(kāi),給予呼吸機(jī)輔助呼吸密切觀察患者生命體征及其它病情變化,觀察尿量，注意保暖,并做好危重病人護(hù)理記錄二、青霉素及半合成青霉素類（一）天然青霉素用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備天然的青霉素至少有7種青霉素G（療效較好）青霉素X青霉素K青霉素V（療效較好）青霉素N青霉素F雙氫青霉素二、青霉素及半合成青霉素類β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻唑環(huán)并合的雙雜環(huán)以及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成典型藥物化學(xué)名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基

-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代

-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］

庚烷-2-甲酸鈉鹽。青霉素鈉課堂互動(dòng)根據(jù)青霉素鈉的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)酰胺鍵內(nèi)酰胺化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定水解性化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定性本品干燥品較穩(wěn)定，可在室溫下保存。但水溶液穩(wěn)定性差，即便室溫下放置也容易失效；遇酸、堿或氧化劑等即迅速水解失效。故常制成粉針劑，臨用前用滅菌注射用水配制?；瘜W(xué)性質(zhì)1.酸性條件下青霉素的分解反應(yīng)青霉烯酸青霉二酸青霉胺青霉醛為什么青霉素G不能口服？其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑？不能口服，因?yàn)槲杆釙?huì)導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)而失去活性，只能注射給藥。課堂討論游離的青霉素G是有機(jī)酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有機(jī)溶媒（醋酸丁酯）。臨床上常用其鈉鹽，以增強(qiáng)其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。因此在臨床上通常用青霉素鈉的粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。2、在堿性條件下，青霉素的分解反應(yīng)化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)青霉酸耐藥性3、本品在β–內(nèi)酰胺酶的作用下，β–內(nèi)酰胺環(huán)亦易迅速開(kāi)環(huán)，使

藥物失去活性吸收和排出本品經(jīng)注射給藥后，能夠被快速吸收，同時(shí)也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出。因此，本品在人體內(nèi)作用時(shí)間短。延長(zhǎng)作用時(shí)間的方法將青霉素G和丙磺舒合用，以降低青霉素G的排泄速度。將青霉素G和分子量較大的胺制成難溶性鹽，血中有效濃度可維持較長(zhǎng)的時(shí)間，如普魯卡因青霉素和芐星青霉素。將青霉素G的羧基酯化，使其在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G。化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)用途主要用于G+菌引起的全身或局部嚴(yán)重感染用藥前須做過(guò)敏試驗(yàn)崗位對(duì)接王某某，20歲，因患急性闌尾炎住院手術(shù)治療，出院兩個(gè)星期后傷口部位仍然疼痛，因此來(lái)到醫(yī)院門(mén)診部治療。醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)傷口部位紅腫，有觸痛，對(duì)傷口進(jìn)行處理時(shí)，擠出大量的黃色的膿液，送到檢驗(yàn)室做革蘭染色試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有大量的革蘭陽(yáng)性球菌存在，醫(yī)生決定用青霉素類藥物對(duì)他進(jìn)行治療。取藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)醫(yī)院藥房的注射用青霉素鈉已用完，于是藥師去藥庫(kù)取藥，藥庫(kù)管理員小張按照規(guī)定在青霉素鈉的儲(chǔ)存處取出藥品交于藥師。藥品儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)崗位對(duì)接2.青霉素鈉儲(chǔ)存保管時(shí)的注意事項(xiàng)有哪些？1.試述青霉素鈉的化學(xué)穩(wěn)定性以及影響青霉素鈉穩(wěn)定性的外因？（二）半合成青霉素類天然青霉素存在的不足對(duì)酸不穩(wěn)定，不耐酸，不能口服不耐酶，易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄，僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)作用時(shí)間短（二）半合成青霉素類以青霉素發(fā)酵得到的中間體6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料，合成耐酸、耐霉及廣譜半合成青霉素。6-APA不耐酸的原因不耐酸的原因內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定吸電子基酸性條件下水解開(kāi)環(huán)、重排耐酸青霉素不耐酸的原因結(jié)構(gòu)改造6位側(cè)鏈酰胺的α碳上引入吸電子基。由于吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，阻礙了青霉素在酸性條件下電子轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的酸性分解反應(yīng)。吸電子基耐酸青霉素不耐酸的原因結(jié)構(gòu)改造非奈西林、奈夫西林、阿度西林（疊氮西林）。吸電子基它們都對(duì)酸較穩(wěn)定，不易被胃液破壞，可以口服。耐酸青霉素耐酸青霉素非奈西林丙皮西林阿杜西林耐酶青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因：β-內(nèi)酰胺酶使青霉素產(chǎn)生分解而失效。6-APA的氨基側(cè)鏈上連有芳雜環(huán)較大取代基。較大的空間位阻阻止藥物與酶作用，保護(hù)了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。耐酶青霉素苯唑西林雙氯西林較大取代基廣譜青霉素青霉素抗菌譜窄，只對(duì)G+有作用。結(jié)構(gòu)改造：側(cè)鏈酰胺α碳原子上連有氨基、羧基或磺酸基等親水性基團(tuán)，改變分子極性，藥物容易透過(guò)細(xì)胞膜，擴(kuò)大抗菌譜。羧芐青霉素氨芐西林典型藥物苯唑西林鈉結(jié)構(gòu)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻唑環(huán)6位酰胺側(cè)鏈連有異噁唑環(huán)本品為第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的耐酶、耐酸的半合成青霉素典型藥物阿莫西林結(jié)構(gòu)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻唑環(huán)6位酰胺側(cè)鏈4個(gè)手性碳原子，具有光學(xué)異構(gòu)體，藥用品為右旋體酸性氨基堿性羧基化學(xué)性質(zhì)1.酸堿性2.本品在堿性、糖類和多元醇等存在條件下能引起β–內(nèi)酰胺環(huán)的開(kāi)環(huán)，繼而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)合反應(yīng)化學(xué)性質(zhì)本品不宜用葡萄糖溶液作為稀釋劑，應(yīng)以注射用水或生理鹽水配制臨床用途本品為廣譜半合成青霉素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與青霉素相當(dāng)，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，臨床上主要用于尿路感染、呼吸道感染、傷寒、副傷寒和敗血癥等，口服吸收較好。本品易產(chǎn)生耐藥性，故常與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑用于臨床，如阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射液、阿莫西林克拉維酸鉀分散片等。頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素類曾被稱為先鋒霉素類從青霉菌近源的頭孢菌屬真菌分離出的一類抗生素基本母核β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)并合而成的雙雜環(huán)氫化噻嗪環(huán)頭孢菌素及半合成頭孢菌素類天然頭孢菌素含有三種，即頭孢菌素C、頭孢菌素N和頭孢菌素P，三者因抗菌活性差或耐藥性強(qiáng)均未供臨床使用。其中，相對(duì)抗菌活性較好的頭孢菌素C化學(xué)結(jié)構(gòu)是由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）縮合而成。頭孢菌素C三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)頭孢菌素類是由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合而成頭孢菌素類有2個(gè)手性碳（C6，C7）天然產(chǎn)物的構(gòu)型：6R，7R三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)7-氨基頭孢烷酸是抗菌活性的基本母核頭孢菌素類抗生素的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)并合而成。環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小。頭孢菌素類分子結(jié)構(gòu)中的C-2~C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛，因此頭孢菌素類比青霉素類更穩(wěn)定。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩(wěn)定性C-2和C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個(gè)較大的共軛體系，易接受親核試劑對(duì)β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，頭孢菌素類失活。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩(wěn)定性判斷兩類藥物穩(wěn)定性和藥效的差異課堂討論依據(jù)頭孢菌素類和青霉素類藥物結(jié)構(gòu)特征上的差異三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類以7-ACA為母核，得到了一系列抗菌能力強(qiáng)、抗菌譜廣、耐酸及耐酶的半合成頭孢菌素類藥物三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類（Ⅰ）7-?；糠?，是抗菌譜的決定性基團(tuán)（Ⅱ）7-α氫原子，能影響其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性（Ⅲ）環(huán)中的硫原子，對(duì)抗菌效力有影響（Ⅳ）3位取代基，影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭氏陽(yáng)性菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。第一代頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱主要用于代表藥物頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢氨芐頭孢拉定在頭孢菌素7位酰胺的α位引入的氨基,具有廣譜、可供口服的特點(diǎn)三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類對(duì)第一代頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭氏陰性菌，抗菌譜較第一代有所擴(kuò)大。第二代頭孢菌素類抗生素對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對(duì)革蘭陰性菌的作用較第一代強(qiáng)主要用于代表藥物頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁和頭孢克洛等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢西丁頭孢克洛三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第三代頭孢菌素類抗生素將7位側(cè)鏈引入的氨基再制成2-氨基噻唑肟（或甲氧肟）結(jié)構(gòu)得到頭孢噻肟鈉、頭孢曲松及頭孢匹羅等。具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)少、方便使用等特點(diǎn)。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類若將肟型結(jié)構(gòu)中的甲氧基修飾成羧酸結(jié)構(gòu)，如頭孢克肟和頭孢他啶，則可用于治療由敏感細(xì)菌所引起的單一感染或二種以上敏感菌引起的混合感染頭孢克肟頭孢他啶三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第四代頭孢菌素類抗生素是在第三代的基礎(chǔ)上C-3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，含有正電荷的季胺基團(tuán)能使頭孢菌素類藥物迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌產(chǎn)生高度活性，與第三代比，增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，尤其對(duì)鏈球菌、肺炎球菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢吡肟頭孢匹羅典型藥物頭孢氨芐結(jié)構(gòu)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻嗪環(huán)7位酰胺側(cè)鏈7位酰胺的α位引入的氨基課堂討論根據(jù)氨芐西林的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的化學(xué)性質(zhì)和鑒別反應(yīng)1.酸堿性2.具有潛在的α-氨基酸結(jié)構(gòu)，可與茚三酮試液反應(yīng)呈顯紫色3.可發(fā)生類似于蛋白質(zhì)的雙縮脲反應(yīng)，與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)生成紫色配合物典型藥物頭孢噻肟鈉C=N雙鍵；順?lè)串悩?gòu)甲氧肟基典型藥物頭孢噻肟鈉頭孢噻肟結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基為順式結(jié)構(gòu)。順式結(jié)構(gòu)的抗菌活性較反式結(jié)構(gòu)強(qiáng)40-100倍。在光照下，會(huì)向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化。本品通常在臨用前用注射水溶解后立即使用，且需避光保存四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素結(jié)構(gòu)特征是β-內(nèi)酰胺環(huán)與二氫吡咯環(huán)并合，與青霉素類結(jié)構(gòu)差異是4位以亞甲基取代硫原子，2，3位連有雙鍵。比如：帕尼培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、法羅培南等一系列培南類碳青霉烯類抗生素。亞胺培南四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南是第一個(gè)成功用于臨床全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，其主要優(yōu)點(diǎn)為對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)大，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，毒性低，主要用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染和敗血癥等。五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的一種保護(hù)性酶，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵水解，生成沒(méi)有抗菌活性的物質(zhì)，從而產(chǎn)生耐藥性。克拉維酸，又稱棒酸，其本身抗菌活性較弱，但具有獨(dú)特的抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用。與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，可起協(xié)同作用，如克拉維酸-羥氨芐西林組成復(fù)合制劑，稱為奧格門(mén)汀，用于治療耐羥氨芐西林細(xì)菌所引起的感染。克拉維酸五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦為又一新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，臨床上常將其與氨芐西林制成雙酯結(jié)構(gòu)的前藥舒他西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶的雙重作用，口服吸收快，經(jīng)體內(nèi)特定酯酶的催化代謝水解，生成氨芐西林與舒巴坦發(fā)揮協(xié)同作用。舒巴坦舒他西林第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素。分子中含有一個(gè)十四元、十五元或十六元的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，并通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可根據(jù)環(huán)的大小分為：十四元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素等十五元環(huán)：阿奇霉素十六元環(huán)：麥迪霉素、乙酰螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素從紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來(lái)的，包括紅霉素A、B和C，其中紅霉素A為抗菌主要成分由于B和C的活性弱且毒性高，因此通常所說(shuō)的紅霉素是指紅霉素A，而紅霉素B和C被視為雜質(zhì)課堂討論如何改善紅霉素的這些缺點(diǎn)？水溶性小，不能供注射使用紅霉素的缺點(diǎn)酸性條件下不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，口服生物利用度低胃腸反應(yīng)大抗菌譜窄大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本品含有去氧氨基糖結(jié)構(gòu)，具有堿性，不溶于水，能與酸成鹽供注射使用，如與乳糖醛酸成鹽得到的乳糖酸紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為了增加紅霉素類的穩(wěn)定性，將C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各種酯的前藥衍生物，在體內(nèi)經(jīng)水解后釋放出紅霉素而起作用，在胃中穩(wěn)定，且可制成不同的口服劑型。

R=—CO（CH2）2COOC2H5

琥乙紅霉素R=—CO（CH2）16CH3

硬脂酸紅霉素R=—COC2H5依托紅霉素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素將紅霉素6位上的羥基甲基化得到克拉霉素，抗菌活性增強(qiáng)。耐酸，可防止分子內(nèi)環(huán)合作用，抗菌譜增大，活性強(qiáng)2-4倍，毒性1/24。CM大環(huán)內(nèi)酯類抗生素將紅霉素9位上的羰基先制成肟再進(jìn)行醚化得到羅紅霉素（RM），抗菌作用強(qiáng)對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素(AM)第一個(gè)十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，9a位雜入一個(gè)甲氨基，N雜大環(huán)內(nèi)酯，阻止分子內(nèi)部形成半縮酮。對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期76小時(shí)，更廣泛的抗菌譜。該藥一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，吸收后可被運(yùn)轉(zhuǎn)到感染部位，達(dá)到較高的血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生的，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。結(jié)構(gòu)：由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素螺旋霉素是由螺旋桿菌新種產(chǎn)生的一類抗生素，主要含有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。臨床應(yīng)用的螺旋霉素是三種成分的混合物。為了改善螺旋霉素的口服吸收效果，增加其穩(wěn)定性，在螺旋霉素進(jìn)行乙酰化得到了乙酰螺旋霉素。乙酰螺旋霉素單乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3 R2=H單乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3 R2=H雙乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3

R2=COCH3雙乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3R2=COCH3第三節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌及放線菌產(chǎn)生的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離出了第一個(gè)氨基糖苷抗生素，為鏈霉素。其不僅對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有抑制作用，而且對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌也有良好的效果，特別是對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)。天然的氨基糖苷類抗生素：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。半合成的氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星、依替米星等氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由氨基糖（單糖或雙糖）通過(guò)苷鍵形式與氨基環(huán)己醇結(jié)合成的堿性苷硫酸慶大霉素氨基糖氨基糖氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥典收載的硫酸慶大霉素是慶大霉素C1、C1a、C2、C2a等組分為主的混合物。慶大霉素R1R2R3C1CH3CH3HC1aHHHC2HCH3HC2aHHCH3氨基糖苷類抗生素卡那霉素A卡那霉素由放線菌產(chǎn)生的抗生素，已分離出卡那霉素A、B、C三種，卡那霉素A是卡那霉素的主要成分，代表卡那霉素，常用其硫酸鹽臨床用于敗血癥、心內(nèi)膜、肺部及尿路感染等氨基糖苷類抗生素半合成氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星及依替米星等。阿米卡星是在卡那霉素分子的鏈霉胺部分引入氨基羥丁?；鶄?cè)鏈得到的衍生物，突出優(yōu)點(diǎn)為對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金葡菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定。依替米星是我國(guó)研制并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。氨基糖苷類抗生素優(yōu)點(diǎn)：易溶于水，抗菌譜廣，吸收排泄良好。缺點(diǎn)：毒性大，第八對(duì)顱腦神經(jīng)和腎臟。（耳毒性和腎毒性）

在腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度較高，故對(duì)腎臟有毒性，老年人用藥需酌情減量并定期檢查腎功能。

新生兒及早產(chǎn)兒的腎臟組織尚未發(fā)育完全，藥物易在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒性反應(yīng)，兒科中同樣慎用該類藥物?？纱┻^(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒組織，有引起對(duì)胎兒聽(tīng)力損害的可能，故孕婦慎用藥學(xué)服務(wù)孕婦用藥老年人用藥兒童用藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)典型藥物硫酸鏈霉素鏈霉素鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺＋＋鏈霉雙糖胺=課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的理化性質(zhì)。1.堿性含有3個(gè)堿性中心，可以與酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。－NHCH3甲氨基堿性-HN-C-NH2=NH胍基堿性課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的理化性質(zhì)。2.水解性本品的干燥品在室溫下穩(wěn)定，潮解后易變質(zhì)。其水溶液在pH4.5～7.0時(shí)最穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性環(huán)境中均能水解失效。苷鍵水解性課堂討論在酸性條件下水解，生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺；后者進(jìn)一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的理化性質(zhì)。3.氧化還原性遇氧化劑如高錳酸鉀、氯酸鉀、過(guò)氧化氫等，易被氧化成鏈霉素酸而使鏈霉素失效；也可被還原劑如維生素C等還原成伯醇基，即成為雙氫鏈霉素，毒性增加。－CHO醛基[O]－COOH[H]－CH2OH氧化性還原性課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？配伍禁忌課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應(yīng)】1.麥芽酚反應(yīng)水解產(chǎn)生的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，生成麥芽酚，此產(chǎn)物在弱酸性溶液中與三價(jià)鐵離子作用，生成紫紅色配合物。麥芽酚紫紅色-C=C-OH還原性烯醇紫紅色課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應(yīng)】2.坂口反應(yīng)本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍可與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液發(fā)生坂口反應(yīng)，溶液顯橙紅色。-C=C-OH還原性烯醇紫紅色臨床用途1本品主要用于治療各種結(jié)核病，但易產(chǎn)生耐藥性，須與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用。2對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有損害，嚴(yán)重的可能產(chǎn)生眩暈，耳聾等，對(duì)腎臟也有毒性。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素是放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括天然的四環(huán)素類和半合成四環(huán)素類抗生素。該類抗生素抗菌譜廣，廣泛應(yīng)用于革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌、衣原體、支原體、立克次體、等引起的感染。一、概述基本結(jié)構(gòu)：氫化并四苯金霉素土霉素四環(huán)素一、概述天然四環(huán)素類抗生素天然四環(huán)素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定，且易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到半合成的四環(huán)素類抗生素。如將6位叔醇基除去，得到多西環(huán)素，抗菌活性增強(qiáng)，穩(wěn)定性增加，繼而對(duì)多西環(huán)素6位上的甲基去除、7位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性增強(qiáng)。這類抗生素親脂性更強(qiáng)，有利于細(xì)胞吸收。多西環(huán)素米諾環(huán)素二、化學(xué)性質(zhì)-C=C-OH烯醇弱酸性還原性酚羥基堿性1.酸堿性酸堿性二、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定性（1）強(qiáng)酸性條件下易脫水（PH<2）C6上的羥基和相鄰碳上的氫發(fā)生反式消除反應(yīng)，生成橙黃色脫水物，使效力降低。無(wú)活性的脫水物二、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定性（2）弱酸性條件下差向異構(gòu)化（pH2～6）C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無(wú)抗菌作用的差向異構(gòu)體。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也會(huì)進(jìn)一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物（有毒?。。。┒?、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定性（3）堿性條件下開(kāi)環(huán)在堿性條件下，C6上羥基在OH－的作用下形成氧負(fù)離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，抗菌活性減弱或消失。內(nèi)酯物二、化學(xué)性質(zhì)與金屬離子螯合四環(huán)素類分子中11位羰基，12位烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的螯合物。如與鈣或鎂離子形成不溶性的黃色鈣鹽或鎂鹽；與鐵離子形成紅色螯合物。三、四環(huán)素牙由于四環(huán)素能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)骨骼和牙齒上，使小兒的牙齒變成黃色，孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制，因此對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。四、課堂討論試述天然四環(huán)素類藥物結(jié)構(gòu)中的不穩(wěn)定因素主要和哪個(gè)官能團(tuán)有關(guān)？如何結(jié)構(gòu)修飾增加其穩(wěn)定性？五、鹽酸米諾環(huán)素本品將四環(huán)素分子中的C-6位上的甲基和羥基除去，并在7位引入二甲氨基，不會(huì)發(fā)生脫水和重排成內(nèi)酯的反應(yīng)，增加了藥物的穩(wěn)定性和藥效。第五節(jié)其他類抗生素一、概述抗生素的種類較多，化學(xué)結(jié)構(gòu)類型也各不相同，目前應(yīng)用的其他類別抗生素主要有：氯霉素類、環(huán)孢菌素類、林可霉素及其衍生物以及萬(wàn)古霉素等。二、氯霉素類簡(jiǎn)介主要缺點(diǎn)氯霉素原由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中所產(chǎn)生的廣譜抗生素，現(xiàn)已用化學(xué)方法合成。主要缺點(diǎn)：抑制骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血，故臨床使用受到限制。但迄今為止仍為傷寒、副傷寒及斑疹傷寒方面的首選藥，是其他抗生素?zé)o法代替的。二、氯霉素類氯霉素1.硝基苯2.丙二醇3.二氯乙酰胺4.兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體，其中僅D-（-）-蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床上使用的氯霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)課堂討論根據(jù)氯霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)討論其主要的化學(xué)性質(zhì)？氧化性水解性二、氯霉素類化學(xué)性質(zhì)1.水解性本品性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱，水溶液煮沸5小時(shí)不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸、堿溶液中均可水解失效（why?）含活潑的鹵素原子2、本品結(jié)構(gòu)中的硝基經(jīng)鋅粉和氯化鈣還原為羥胺化合物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯反應(yīng)，生成的?；镌谌跛嵝匀芤褐信c三價(jià)鐵離子作用，生成紫紅色的配合物。紫紅色的配合物二、氯霉素類化學(xué)性質(zhì)用途缺點(diǎn)氯霉素是控制傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥物。缺點(diǎn)：抑制骨髓造血系統(tǒng)，可以引起再生障礙性貧血。氯霉素有毒的原因：在體內(nèi)代謝生成有毒性的代謝產(chǎn)物毒性大、味苦、水溶性小。二、氯霉素類用途與缺點(diǎn)二、氯霉素類結(jié)構(gòu)改造為避免氯霉素的苦味，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了酯類前藥，如藥典收載的棕櫚氯霉素和琥珀氯霉素。棕櫚氯霉素琥珀氯霉素將氯霉素分子中的硝基用甲砜基取代即得到氯霉素的衍生物甲砜霉素，其抗菌作用與氯霉素相同。消旋體與左旋體的抗菌作用基本一致，主要用于敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎、傷寒和副傷寒等。甲砜霉素（硫霉素）二、氯霉素類結(jié)構(gòu)改造三、多肽類抗生素環(huán)孢素環(huán)孢素（又稱環(huán)孢素A）是含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽,是土壤中一種真菌的活性代謝物。四、林可霉素及其衍生物林可霉素R=OHR1=H鹽酸林可霉素，又名鹽酸潔霉素。是由鏈霉菌所產(chǎn)生的抗生素，具有弱堿性，可與酸形成鹽供藥用。為提高林可霉素的抗菌活性，克服吸收不完全及不適臭味等缺點(diǎn)，合成了其衍生物克林霉素，臨床上用其鹽酸鹽?？肆置顾?/p>

R=HR1=CI四、林可霉素及其衍生物克林霉素磷酸酯為化學(xué)合成的克林霉素衍生物，在體外無(wú)抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后迅速被水解為克林霉素發(fā)揮抗菌活性。前藥克林霉素磷酸酯謝謝聆聽(tīng)！——江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院孟姝第十一章抗腫瘤藥目錄烷化劑01抗代謝藥物02抗腫瘤抗生素03抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物04環(huán)磷酰胺、鉑類配合物的代表藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途抗腫瘤藥物的發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制，熟悉氮芥類構(gòu)效關(guān)系鉑類配合物的臨床作用掌握熟悉了解教學(xué)目標(biāo)概述概述（一）概述：良性腫瘤和惡性腫瘤。細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖。（二）定義：快速產(chǎn)生異常細(xì)胞，這些細(xì)胞超越其通常邊界生長(zhǎng)并可侵襲身體的毗鄰部位和擴(kuò)散到其他器官。概述（三）分類：1.按細(xì)胞增殖周期分類02040301周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥類環(huán)磷酰胺、塞替派周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤周期特異性藥物周期非特異性藥物

按細(xì)胞增殖周期分類作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿

作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇

抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素概述（三）分類：2、按作用機(jī)制分類干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等

嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素

破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等干擾蛋白質(zhì)合成：長(zhǎng)春堿類、三尖杉酯堿等

概述（三）分類：3、按作用靶點(diǎn)分類直接作用于DNA干擾DNA核酸合成作用靶點(diǎn)以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等概述（三）分類：4、藥物分類0304烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等；鉑類配合物和酶等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來(lái)霉素等植物藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹(shù)堿類、紫杉醇類等0102第一節(jié)烷化劑一、概念定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子如DNA、RNA或某些重要的酶類中含有豐富電子基團(tuán)如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等發(fā)生親電反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用。毒性屬于細(xì)胞毒類藥物，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用烷化劑分類(按化學(xué)結(jié)構(gòu))氮芥類

(氮甲、環(huán)磷酰胺)乙撐亞胺類（塞替派）磺酸酯類及多元醇類（白消安）亞硝基脲類（卡莫司?。┮?、氮芥類芥子氣：第一次世界大戰(zhàn)作為毒氣結(jié)構(gòu)改造：芥子氣載體部分烷基化部分一、氮芥類為一類含有雙-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式：載體部分烷基化部分(抗腫瘤)一、氮芥類烷基化部分（雙-β-氯乙胺基）抗腫瘤活性功能基載體部分體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一、氮芥類根據(jù)載體結(jié)構(gòu)類型，氮芥類可分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾體氮芥一、氮芥類環(huán)磷酰胺（ＣＰ）P-[N，N-雙-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物環(huán)磷酰胺在肝臟內(nèi)羥化成4-羥基環(huán)磷酰胺后才有抗癌作用（前藥）.一、氮芥類環(huán)磷酰胺（ＣＰ）1、本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；失去結(jié)晶水即液化為油狀液體。2、不穩(wěn)定性本品不穩(wěn)定易分解（磷酰胺基），加熱更易分解，故制成粉針劑，臨用時(shí)新鮮配制。3、本品與無(wú)水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，濾過(guò)，濾液加硝酸使成酸性后，顯磷酸鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)。理化性質(zhì)本品在體外無(wú)效，進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過(guò)活化才發(fā)揮作用。（前藥）本品在肝臟被細(xì)胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基CP，在正常組織中可經(jīng)過(guò)進(jìn)一步氧化代謝為無(wú)毒的4-酮基CP，也可經(jīng)互變異構(gòu)生成開(kāi)環(huán)的醛基化合物，并在肝臟內(nèi)進(jìn)一步氧化生成無(wú)毒的羧酸磷酰胺。本品在腫瘤組織中可經(jīng)非酶促反應(yīng)β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥，最后均可形成代謝產(chǎn)物去甲氮芥。丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥都是較強(qiáng)的烷化劑。一、氮芥類環(huán)磷酰胺（ＣＰ）代謝一、氮芥類環(huán)磷酰胺（ＣＰ）環(huán)磷酰胺的作用方式本品抗腫瘤的范圍較廣，主要用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌等，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌液有效。毒性比其他氮芥小。一、氮芥類環(huán)磷酰胺（ＣＰ）用途二、亞乙基亞胺類合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)閬喴一鶃啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有亞乙基亞胺基團(tuán)的化合物。二、亞乙基亞胺類本品含有體積較大的硫代磷?；?，脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，靜脈給藥。進(jìn)入機(jī)體后迅速分布到全身，在肝臟中很快被P450酶系代謝生成替派而起效（前藥）替派塞替派是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。三、亞硝基脲類洛莫司汀司莫司汀

尼莫司汀卡莫司汀三、亞硝基脲類卡莫司汀Carmustine1，3-雙（α-氯乙基）-1-亞硝基脲，又名卡氮芥四、甲磺酸酯及多元醇類白消安（又名馬利蘭）化學(xué)命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，微溶于水、堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制鉑類藥物金屬類藥物生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物五、其他20世紀(jì)70年代前后，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)順鉑對(duì)人體的某些腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的抑制和殺滅作用，使人們對(duì)金屬化合物抗腫瘤研究高度重視，合成了一系列金屬配合物。順鉑（為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴(yán)重腎毒性）碳鉑異丙鉑五、其他順鉑Cisplatin（Z）-二氨二氯鉑，又名順氯氨鉑五、其他第二節(jié)抗代謝藥物概述（一）抗代謝藥通過(guò)干擾DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的合成和利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制而起抗腫瘤作用。（二）該類藥物的選擇性差，對(duì)增殖較快的消化道粘膜、骨髓等正常組織也有毒害?？勾x物包括：羥基脲類抗代謝物嘧啶類抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物試驗(yàn)提示：尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手，用電子等排的概念，用鹵素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

尿嘧啶衍生物電子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU治療實(shí)體腫瘤首選藥物一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶123455-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，簡(jiǎn)稱5-FU一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶化學(xué)性質(zhì)1、本品在強(qiáng)堿中開(kāi)環(huán)而失效。2、用無(wú)水碳酸鈉和碳酸鉀溶融破壞后的水溶液顯氟化物特殊反應(yīng)。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶用途抗瘤譜：較廣，治療實(shí)體瘤首選藥。對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效。不良反應(yīng)：嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶氟尿嘧啶療效雖好，但毒性也大。為了減少氟尿嘧啶的副作用，又研制了他的衍生物，效果較好的有替加氟、卡莫氟等。卡莫氟5-氟尿嘧啶的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后緩緩放出5-FU而發(fā)揮藥效毒性低。抗瘤譜廣，化療指數(shù)高。臨床上可用于結(jié)腸、直腸癌、胃癌及乳腺癌，特別是對(duì)結(jié)腸、直腸癌的療效較高。一、嘧啶類抗代謝物2、胞嘧啶類抗代謝物尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物也有較好的抗腫瘤作用。胞嘧啶鹽酸阿糖胞苷HCl二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤是DNA、RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤合成的重要中間體。二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤(A)鳥(niǎo)嘌呤(G)6-巰基嘌呤6-MP次黃嘌呤次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的