急性心梗的溶栓治療

急性心肌梗死的溶栓治療李長(zhǎng)江2014.08.2青島市中心醫(yī)院2急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）發(fā)病機(jī)制

斑塊破裂＋血栓形成STE-ACS：血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”NSTE-ACS：血栓斷續(xù)閉塞，主要為血小板血栓，即“白血栓”青島市中心醫(yī)院3AMI治療歷程1960s以前

—保守治療，住院死亡率可高達(dá)30％1960s

—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15％1980s—冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s

—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右青島市中心醫(yī)院4凝血過(guò)程

3個(gè)步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶））③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）因子Ⅹ的激活通過(guò)：內(nèi)源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。

血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用

青島市中心醫(yī)院5纖溶過(guò)程

激活物（溶栓劑）↓纖溶酶原→→→→→→纖溶酶←抑制劑

↓

纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產(chǎn)物青島市中心醫(yī)院6

溶栓劑分類(lèi)按對(duì)纖溶酶激活方式分為：

直接：

t-PA,UK,scu-PA,APSAC

間接：SK按對(duì)纖維蛋白的選擇性分為：

選擇性：t-PA,scu-PA

非選擇性：SK，UK,APSAC*scu-PA：?jiǎn)捂溎蚣っ?纖溶酶原激活劑

APSAC：乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物青島市中心醫(yī)院7溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突變體等青島市中心醫(yī)院8各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代)鏈激酶（SK）①由C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生②半衰期10－33分鐘③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）④用法：150萬(wàn)U，60分鐘靜滴⑤抗原性，過(guò)敏反應(yīng)，低血壓⑥纖溶非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原青島市中心醫(yī)院9各種溶栓劑簡(jiǎn)介(第一代)尿激酶（UK）①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提?、跓o(wú)抗原性③非特異性纖溶激活劑④用法：2.2萬(wàn)U/kg，30分鐘靜滴（150萬(wàn)U+NS100ml，30min靜滴）青島市中心醫(yī)院10各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）

①理論上有選擇性，臨床未證實(shí)

②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性

③有抗原性青島市中心醫(yī)院11各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,rt-PA)①人血管內(nèi)皮合成②絲氨酸類(lèi)蛋白酶③與纖維蛋白結(jié)合時(shí)活性加強(qiáng)（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥小劑量給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘青島市中心醫(yī)院12阿替普酶（t-PA）推薦用法

加速給藥：

15mgiv，0.75mg/kg靜滴或泵入30分鐘，0.5mg/kg靜滴或泵入60分鐘總量<100mg青島市中心醫(yī)院13各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體②在血漿中無(wú)活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時(shí)選擇性部分喪失青島市中心醫(yī)院14第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因t-PA及scu-PA在治療劑量時(shí)仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對(duì)0.55%)青島市中心醫(yī)院15第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個(gè)重要的缺點(diǎn)(limitations)：

1．

90分鐘TIMI3級(jí)只有50％，(15-40％不能早期再灌注)2．

獲此前向血流平均約需45分鐘

3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%青島市中心醫(yī)院16研發(fā)第三代溶栓劑第3代溶栓劑：研制目的：提高對(duì)FIB特異性；延長(zhǎng)半衰期；減少出血主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標(biāo)靶物

青島市中心醫(yī)院17各種溶栓劑簡(jiǎn)介（第三代）重組纖溶酶原激活劑（r-PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬(wàn)U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復(fù)血流青島市中心醫(yī)院18各種溶栓劑的特性區(qū)別纖維蛋白選擇性：

＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)

＋＋：t-PA

+

：r－PA、scu-PA、n-PA

－：SKUKAPSAC青島市中心醫(yī)院19各種溶栓劑的特性區(qū)別抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：

直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA

間接：SK，葡激酶，吸血蝠PA青島市中心醫(yī)院20各種溶栓劑的特性副作用：共同點(diǎn)是出血。腦出血：nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，劑量如何？青島市中心醫(yī)院21溶栓劑給藥途徑

冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量

SK：2萬(wàn)U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時(shí)，總量25～50萬(wàn)U

UK：4萬(wàn)U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時(shí)靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100mg/dl易出血青島市中心醫(yī)院22溶栓治療的適應(yīng)癥

①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘，年齡<75歲②心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高（肢導(dǎo)聯(lián)≥0.1mv，胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2mv）；或新出現(xiàn)左束支阻滯③癥狀出現(xiàn)時(shí)間：最好<6小時(shí)，次之6－12小時(shí)?！?2小時(shí)依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴(kuò)張

當(dāng)然再灌注越早越好

青島市中心醫(yī)院23溶栓治療絕對(duì)禁忌癥

活動(dòng)性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤出血性腦卒中史（原定小于半年）<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙青島市中心醫(yī)院24溶栓治療相對(duì)禁忌癥

高血壓180/110mmHg?；顒?dòng)性消化性潰瘍＃腦血管意外史正用抗凝治療延長(zhǎng)CPR＃DM出血性視網(wǎng)膜病懷孕＃心原性休克？

#以往為絕對(duì)禁忌癥青島市中心醫(yī)院25溶栓過(guò)程中注意事項(xiàng)

爭(zhēng)分奪秒，越早越好迅速詢(xún)問(wèn)病史，有無(wú)禁忌癥查相關(guān)化驗(yàn)，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過(guò)程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時(shí)后2小時(shí)一次）青島市中心醫(yī)院26溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較：

1994Lancet，薈萃分析，9個(gè)大臨床試驗(yàn)：GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，latue

方法：隨機(jī)納入溶栓及安慰劑組病例數(shù)：58600(總)青島市中心醫(yī)院27溶栓治療的療效病例特點(diǎn)：68％有ST段抬高，4％新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者

62％6小時(shí)內(nèi)來(lái)醫(yī)院，90％患者<75歲

20％OMI病史，75％為男性，10％伴DM4％初始收縮期血壓<100mmHg14%竇速(>100次/分)青島市中心醫(yī)院28溶栓治療的療效結(jié)果

1.從ECG來(lái)說(shuō)前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。

2．越早溶栓獲益越大，每延緩1小時(shí)，死亡率增加2％。>12h溶栓者幾乎不獲益

3．年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為<55歲者，但絕對(duì)死亡率降低獲益最大者為55－74歲患者(病人比例大)。>75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對(duì)死亡率降低與<55歲者相似。青島市中心醫(yī)院29溶栓治療的療效4．低血壓及心動(dòng)過(guò)速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實(shí)用于這些患者，特別在無(wú)急診PTCA之可能的情況下。

5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。

6．從絕對(duì)死亡率降低的角度看4h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約30人。6h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活約20人

7．溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0－1天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個(gè)人中，2例死亡，1例嚴(yán)重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血

<55歲者，腦出血的增加可以忽略不計(jì)青島市中心醫(yī)院30溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn)

①ST段2小時(shí)內(nèi)或其間每半小時(shí)下降50％②胸痛2小時(shí)緩解70％以上③2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時(shí)；CK<16小時(shí)*以上任二條，但②③除外。開(kāi)始用藥45~60分鐘，持續(xù)胸痛和ST段抬高不緩解，溶栓失敗

青島市中心醫(yī)院31溶栓再通標(biāo)準(zhǔn)

再通冠造標(biāo)準(zhǔn)TIMI0級(jí)：無(wú)造影劑通過(guò)TIMI1級(jí)：有造影劑通過(guò)病變TIMI2級(jí)：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3級(jí)：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標(biāo)青島市中心醫(yī)院32再灌注的益處

①再灌注后疼痛消失

②急、慢性心衰發(fā)生率下降

③增加運(yùn)動(dòng)耐量

④更重要的降低急性期及遠(yuǎn)期死亡率青島市中心醫(yī)院33溶栓治療副作用溶栓的最大副作用(危險(xiǎn))是出血(約2%-5%)，但更大的危險(xiǎn)是溶栓失敗(約35%-55%)多個(gè)研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%,t-PA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦

青島市中心醫(yī)院34溶栓治療的輔助治療輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴(yán)重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對(duì)抗溶栓溶栓劑激活上述過(guò)程→再堵

青島市中心醫(yī)院35溶栓治療的輔助治療溶栓過(guò)程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段①阿司匹林、氯吡格雷②肝素③低分子肝素④磺達(dá)肝癸鈉青島市中心醫(yī)院36肝素：應(yīng)用特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、瑞替普酶）治療時(shí)，普通肝素劑量：溶栓前給予沖擊量60U/kg（最大量

4000U），溶栓后給予每小時(shí)12U/kg（最大量1000U/h），將活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）調(diào)整至50～70s，持續(xù)48h應(yīng)用非選擇性溶栓藥物（鏈激酶、尿激酶）治療的高?；颊撸ù竺娣e或前壁心肌梗死、心房顫動(dòng)、既往栓塞史或左室血栓）也可給予普通肝素皮下注射（溶栓12h后）青島市中心醫(yī)院37低分子肝素EXTRAC-TIMI25研究為低分子肝素與多種溶栓藥物（鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)可以選擇那屈肝素、達(dá)肝素和依諾肝素如：依諾肝素：溶栓前30mgiv，15min后1mg/kgihq12h，可用至8d，年齡＞75歲或腎功能不全的患者，不給負(fù)荷劑量依諾肝素，減少劑量至0.75mg/kg，每天2次商品名：克賽（Clexane），1ml=100mg=10000=Axa

IU規(guī)格：0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml青島市中心醫(yī)院38磺達(dá)肝癸鈉間接X(jué)a因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達(dá)肝癸鈉有利于降低死亡和再梗死風(fēng)險(xiǎn)，而不增加出血并發(fā)癥無(wú)嚴(yán)重腎功能不全的患者[血肌酐<265μmol／L（3.0mg/dl）]，初始靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次(2.5mg)，可用至8d青島市中心醫(yī)院39溶栓治療的局限性盡管溶栓治療已有較大進(jìn)展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI3級(jí)血流者不超過(guò)60％，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1％左右，嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5％左右

青島市中心醫(yī)院40與溶栓有關(guān)的介入治療的概念

直接PCI(PrimnryPCI):不進(jìn)行溶栓而直接PCI補(bǔ)救性PCI(rescuePCI):溶栓失敗者緊急行PCI，前壁梗死可能更有益，對(duì)無(wú)癥狀下壁AMI者可能無(wú)益。即刻PCI：溶栓成功后立即對(duì)嚴(yán)重殘余狹窄行PCI，目前資料顯示無(wú)益處延遲PCI：溶栓后2－7天對(duì)具有殘余狹窄病變進(jìn)