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文檔簡介

2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應用專家共識背景T2DM合并ASCVD的流行病學調查T2DM合并ASCVD危險因素的綜合管理T2DM合并ASCVD血糖管理策略及控制目標降糖藥物選擇及策略其他特殊情況的降糖策略T2DM合并ASCVD患者降糖藥物主要安全性問題總結大綱動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)包括冠心病、缺血性卒中及外周動脈疾病,是2型糖尿病(T2DM)患者致死和致殘的主要原因。國內外指南均推薦,對于T2DM患者,必須加強血糖、血壓、血脂異常、肥胖等多重心血管危險因素的綜合管理,以最大限度降低心血管事件和死亡風險。在美國FDA的要求下,全球開展一系列新型降糖藥物的心血管結局研究(CVOT)。兩項CVOT顯示,在伴有心血管疾病或高危因素的T2DM患者中恩格列凈和利拉魯肽可顯著降低心血管事件和死亡風險。本共識建議,對于T2DM合并ASCVD患者,在選擇降糖藥物時,除關注降糖療效外,還應特別注意心血管安全性問題;對于血糖控制不佳的這類患者,在二甲雙胍等標準治療的基礎上可考慮優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據的降糖藥物(如利拉魯肽或恩格列凈)治療。背景T2DM流行病學2010年流行病學調査顯示,我國18歲以上成人糖尿病患病率為11.6%在我國糖尿病患者中,90%以上為T2DM,T2DM與ASCVD關系密切,半數以上糖尿病患者的死亡與ASCVD相關。中國“3B”‘研究顯示,門診就診的T2DM患者中,14.6%合并心血管疾病,10.1%合并包括缺血性卒中在內的腦血管疾病。在全國三甲醫(yī)院,大多數住院T2DM患者中17.1%合并心血管疾病13.2%合并腦血管疾病。我國T2DM患者合并ASCVD的情況非常普遍,已日益成為糖尿病管理的一個巨大挑戰(zhàn),值得臨床醫(yī)生給予高度重視。T2DM合并ASCVD的流行病學T2DM患者中ASCVD危險因素的綜合管理生活方式干預降壓調脂抗血小板降糖體重管理對于所有T2DM合并ASCVD患者,生活方式干預應作為綜合管理策略的基礎性措施,并貫穿于綜合治療的全過程。生活方式干預包括健康教育、戒煙限酒、限鹽(<6g/d)、合理飲食、規(guī)律運動、注意保持心理平衡等。生活方式干預人群控制目標大多數T2DM合并高血壓的患者<140/80mmHg合并白蛋白尿或糖尿病慢性腎臟?。–KD)收縮壓<130mmHg年輕患者沒有并發(fā)癥者收縮壓<130mmHg降壓治療心腎保護依從性其他用藥原則T2DM患者通常合并多項血脂異常TG升高、LDL-C升高及HDL-C降低。T2DM患者合并ASCVD患者屬于極高危人群,首要干預靶點LDL-C目標值為<1.8mmol/L次要干預靶點非HDL-C目標值為<2.6mmol/L。調脂藥物首選他汀類藥物非HDL-C不達標者可加用貝特類、高純度魚油制劑。對于嚴重高TG血癥(空腹TG25.7mmol/L)患者,應首先考慮使用貝特類、高純度魚油制劑或煙酸類藥物治療,以預防急性胰腺炎的發(fā)生。調脂治療T2DM患者的高凝血狀態(tài)是發(fā)生心血管事件的重要原因之一。對于T2DM合并ASCVD患者,應常規(guī)使用阿司匹林作為二級預防措施,最佳劑量為75^150mg/d。對于阿司匹林過敏或不耐受的患者,可考慮使用氯吡格雷(75mg/d)作為替代治療。對于急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者,可使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療1年??寡“逯委煶鼗蚍逝?、腹型肥胖可增加胰島素抵抗(IR),使ASCVD發(fā)生風險顯著增加。體重控制目標包括體重指數BMI<24kg/m2,腰圍WC達標(男<90cm,女<85cm)。不同降糖藥對體重和內臟脂肪的影響存在差異,胰島素、磺脲類藥物(SUs)及噻唑烷二酮類(TZDs)可導致體重增加;二甲雙胍可減輕體重,對內臟脂肪的影響尚不明確;胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑既可減輕體重,又可減少內臟脂肪。對于合并超重或肥胖(尤其是腹型肥胖)的T2DM患者,應優(yōu)先考慮使用兼具減輕體重和減少內臟脂肪的降糖藥物。體重管理糖尿病是ASCVD的獨立危險因素,不同類型的高血糖狀態(tài),包括空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)以及HbAlc的升高,均是ASCVD的危險因素。因此,血糖管理是T2DM合并ASCVD患者綜合管理策略中的重要組成部分。血糖管理英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)及其后續(xù)的10年隨訪研究顯示,在新診斷的T2DM患者中,嚴格血糖控制(HbAlc<7.0%)對降低心血管事件的遠期風險非常重要。退伍軍人糖尿病研究(VADT)、控制糖尿病患者心血管風險行動研究(ACCORD)、糖尿病與血管疾病行動研究(ADVANCE)等隨機對照臨床試驗(RCTs)均顯示:在年齡較大、病程較長或合并ASCVD的T2DM患者中,強化降糖治療并不能顯著降低心血管事件風險。對于合并ASCVD的T2DM患者,一旦發(fā)生低血糖還可能誘發(fā)心律失常、心肌梗死、卒中、猝死等風險。血糖管理策略及控制目標-循證醫(yī)學證據T2DM合并ASCVD患者的血糖控制目標應該遵循個體化原則(結合年齡、病程長短、并發(fā)癥或合并癥、低血糖風險等)。對于大多數患者,HbAlc目標應控制在<7.0%。對于年齡較大、糖尿病病程較長、存在低血糖高危因素的患者,HbAlc目標應控制在<7.5%或<8.0%。對于慢性疾病終末期患者,如紐約心臟學會(NYHA)心功能Ⅲ-IV級、終末期腎病、惡性腫瘤伴有轉移、中重度認知功能障礙等,HbAlc控制目標可適當放寬至<8.5%。血糖管理策略及控制目標-專家共識建議降糖藥物的心血管安全性評價降糖藥物的用藥原則降糖藥物選擇其他特殊情況(ASCVD急性期、心力衰竭、腎功能不全、低血糖)T2DM合并ASCVD患者的降糖藥物治療降糖藥物的心血管安全性評價降糖藥物的心血管安全性評價1704例新發(fā)T2DM強化治療二甲雙胍SUs/胰島素傳統(tǒng)治療心血管獲益證據的降糖藥物-二甲雙胍隨訪10.7年,與傳統(tǒng)治療相比,二甲雙胍可顯著降低心血管事件風險,其中心肌梗死風險下降39%(P=0.010),心血管事件復合終點(心肌梗死、猝死、心絞痛、卒中或周圍血管疾病)風險下降30%(P=0.020)數據源于UKPDS研究利拉魯肽在糖尿病患者中的心血管結局評估(LEADER)研究納入9340例伴有心血管疾病或心血管危險因素的T2DM患者,其中81.3%的患者既往有心血管病史(包括心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、曾行血運重建術、冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄≥50%),中位隨訪時間為3.8年。心血管獲益證據的降糖藥物-利拉魯肽心血管獲益證據的降糖藥物-利拉魯肽利拉魯肽可使終點MACE風險降低13%,心血管死亡風險降低22%,心血管事件復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運重建、不穩(wěn)定性心絞痛住院或心力衰竭住院)風險降低12%,且不增加心力衰竭住院風險。心血管獲益證據的降糖藥物-利拉魯肽格列凈是第一個通過CVOT證實具有明確心血管獲益的新型降糖藥物。恩格列凈心血管事件結局(EMPA-REGOUTCOME)研究是一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,納入7020例伴有心血管疾病的T2DM患者,中位隨訪時間為3.1年。在常規(guī)治療基礎上,與安慰劑相比,恩格列凈可顯著降低3終點的主要心血管不良事件(3終點MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險14%(P=0.04),降低心血管死亡風險38%(P<0.001),降低心力衰竭住院風險35%(P=0.002)。心血管獲益證據的降糖藥物-SGLT-2抑制劑恩格列凈心血管獲益證據的降糖藥物-SGLT-2抑制劑恩格列凈降糖治療的目標不僅僅是單純控制血糖,更重要的是減少糖尿病并發(fā)癥(特別是心血管事件)、降低死亡風險,從而改善患者的遠期預后。降糖藥物的用藥原則一線用藥方案聯合用藥方案二甲雙胍一線降糖藥物單藥治療3個月不能使血糖控制,選用兩種降糖藥優(yōu)選具有明確心血管獲益證據的藥物(利拉魯肽、恩格列凈)兩種藥物應用3個月,血糖控制不達標者可考慮聯用第三種藥物或聯合胰島素治療降糖治療的藥物選擇-非胰島素降糖藥物降糖治療的藥物選擇-非胰島素降糖藥物降糖治療的藥物選擇-胰島素降糖藥物當機體正處于ASCVD急性期、心力衰竭、腎功能不全、低血糖等特殊情況下,其降糖治療方案需要充分考慮疾病特點、機體應激狀況、嚴格降糖治療的短期及長期獲益/風險比、潛在的不良反應、把握好適應癥、禁忌癥,綜合考量,為患者制定一個適宜的用藥方案。

其他特殊情況-降糖策略

ASCVD急性期降糖策略ASCVD急性期降糖方案注意事項合并ACS血糖>10.0mmol/L,可采用以胰島素為基礎的降糖治療方案,使血糖水平控制在7.8^10.0mmol/L避免發(fā)生低血糖發(fā)生接受PCI治療使用對比劑前可以不停用二甲雙胍,但應密切監(jiān)測腎功能,造影后應連續(xù)兩日檢驗血清肌酐(Scr),若Scr值比造影前上升26.5umol/L,則應考慮對比劑腎病發(fā)生,應立即停用二甲雙胍,直至腎功能恢復至基礎水平,方可重新使用目前尚無充分的證據提示,不同降糖藥物對接受PCI治療患者的預后存在不同的影響接受CABG術圍手術期應用胰島素治療不推薦口服降糖藥心力衰竭降糖策略降糖藥物安全性/不良反應推薦情況二甲雙胍在定期檢查心、腎功能的情況下,存在乳酸酸中毒風險穩(wěn)定期的慢性心力衰竭患者可以服用,急性期,不穩(wěn)定期禁用TZDs可引起水鈉潴留和血容量擴張,誘發(fā)或加重心力衰竭急性心力衰竭、NYHA心功能Ⅲ^IV級的慢性心力衰竭患者禁用DPP-4抑制劑伴有心血管事件病史或心血管危險因素,近期發(fā)生過ACS的T2DM患者,增加心衰住院風險美國FDA對沙格列汀和阿格列汀提岀增加對心力衰竭風險的警示,西格列汀不增加心力衰竭住院風險。維格列汀的相關研究證據尚不充分心力衰竭降糖策略降糖藥物安全性/不良反應循證醫(yī)學證據GLP-1受體激動劑惡心、腹脹等胃腸道不良反應LEADER和ELIXA研究顯示利拉魯肽和利司那肽治療不增加心力衰竭住院風險SGLT-2抑制劑酮癥酸中毒、低血容量、泌尿系感染等EMPA-REGOUTCOME研究顯示,在伴有心血管疾病的T2DM患者中,恩格列凈可降低心力衰竭住院風險胰島素胰島素治療不增加心力衰竭患者的死亡風險ORIGIN研究在有心血管高危因素的糖代謝異?;颊咧?,與二甲雙胍或SUs相比,甘精胰島素治療不增加心力衰竭住院風險其他降糖藥物心力衰竭患者中應用的安全性尚待進一步評估T2DM和ASCVD患者常合并CKD當患者存在腎功能不全[eGFR<60ml/(min?1.73m2)]時,大多數非胰島素降糖藥物的藥代動力學會發(fā)生改變。因此,對于合并CKD的患者,降糖藥物的選擇應基于藥物的藥代動力學特征和患者腎功能狀態(tài)進行綜合判斷,以確保在有效降糖的同時不增加低血糖風險,并避免誘發(fā)乳酸性酸中毒。瑞格列奈和利格列汀在CKD1^5期全程均可使用,且無需調整劑量。其他非胰島素降糖藥的使用均可因腎功能不全的不同程度而受到一定的影響。在CVOT中,包括腎臟不良事件在內的微血管事件通常作為研究的次要終點。腎功能不全降糖策略低血糖對心血管系統(tǒng)具有顯著的不良影響,其短期風險包括誘發(fā)心律失常、心血管事件,長期風險為認知障礙和癡呆,嚴重低血糖甚至可導致患者猝死。胰島素和胰島素促泌劑均可引起低血糖,與SUs相比,格列奈類藥物的低血糖風險相對較低。二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、TZDs、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑以及SGLT-2抑制劑單獨使用時通常不會導致低血糖。一旦發(fā)生低血糖,應迅速補充葡萄糖或含糖食物,使血糖水平恢復正常,并及時調整降糖治療方案。低血糖時降糖策略T

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