早期帕金森病治療策略武漢(張振馨) 醫(yī)學(xué)專業(yè)課學(xué)習(xí)資料

早期帕金森病患者的治療策略

張振馨北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科...重新認識帕金森病為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑作為早期治療首選如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用

早期帕金森病患者治療策略...PD:不可逆進行性神經(jīng)變性病并不是有帕金森病樣臨床癥狀的病人都有同樣的病理表現(xiàn)多系統(tǒng)變性過程神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域

多種臨床癥狀（一些對左旋多巴有反應(yīng)，但大部分可以沒有）在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用多巴胺替代治療有效的臨床特征考慮采用實驗性的神經(jīng)保護治療重新認識帕金森病低估PD的復(fù)雜性...黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細胞減少，數(shù)量減少50%時產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體—Lewy小體。主要成分α-synuclein（一種突觸核蛋白）、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等重新認識帕金森病帕金森病的神經(jīng)病理...H.Braaketal./NeurobiologyofAging24(2003)197-211重新認識帕金森病帕金森病病理分級:Braak2003...帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運動前期1：(延髓:IX,X運動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder中央網(wǎng)狀帶/intermediatereticularzone)嗅覺障礙；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudalraphenuclei,巨細胞核/gigantocellularnucleus,基底前腦/basalprosencephalon和中間皮質(zhì)/mesocortex,藍斑－藍斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀NEUROLOGY2007;68:948–952重新認識帕金森病Braak病理分級的意義:...一種有多種病因的疾病往往有很多獨特和多樣化的發(fā)作模式和疾病進程一些病人表現(xiàn)有明顯的非多巴胺能特征，另一些患者即使經(jīng)歷了長期的病程發(fā)展，仍然很少出現(xiàn)這類癥狀并不是所有的神經(jīng)病理學(xué)研究都符合于Braak分期曾有報道:腦內(nèi)有明顯神經(jīng)變性,黑質(zhì)致密部有a-synuclein聚集,累及高位腦干結(jié)構(gòu)但不影響延髓將現(xiàn)時已知的見于PD的病因,臨床表現(xiàn)和病理變化歸為一個簡單的模式,闡明進行性神經(jīng)變性過程是不合理的重新認識帕金森病臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣性...黑質(zhì)致密部受損后(蛋白聚積),增加了多巴胺能神經(jīng)元的特異性氧化應(yīng)激過程:增加多巴胺轉(zhuǎn)換,Fe＋＋興奮性毒性作用,改變細胞的內(nèi)環(huán)境加速黑質(zhì)細胞的死亡,使黑質(zhì)變性達到癥狀閾（黑質(zhì)細胞減少50％，多巴胺減少70%-80%），這種過程比疾病其他方面（非黑質(zhì)變性）的臨床表現(xiàn)進展更快在疾病的進展期，多巴胺缺乏的臨床癥狀占主導(dǎo)地位；發(fā)展到疾病的后期，此時其他的腦區(qū)受累的程度到達癥狀閾值時，他們所引起的非多巴胺能的癥狀變得明顯而導(dǎo)致殘疾（掩蓋了多巴胺缺乏產(chǎn)生的癥狀）。重新認識帕金森病臨床癥狀閾的假設(shè)...基因突變蛋白降解功能障礙氧化應(yīng)激炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素線粒體功能障礙年齡老化興奮性氨基酸……發(fā)病機制尚未明確帕金森病重新認識帕金森病帕金森病發(fā)病機制...運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺障礙重新認識帕金森病帕金森病的臨床特征...功能影像在帕金森病早期診斷中的作用..............................重新認識帕金森病帕金森病的治療目標(biāo)PD運動癥狀延緩疾病進展預(yù)防/治療運動并發(fā)癥神經(jīng)保護特性抑郁癥狀...重新認識帕金森病提 示出現(xiàn)帕金森病四主癥已是疾病中、晚期帕金森病需要早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療帕金森病的非運動癥狀可能獨立于運動癥狀單獨存在帕金森病治療目標(biāo)不僅要緩解運動癥狀，還要治療非運動癥狀和預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生...重新認識帕金森病為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用

早期帕金森病患者治療策略...為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑...“盡管就其作用機制而言，左旋多巴是治療紋狀體多巴胺缺乏’最合理的策略,但遠非治療帕金森病的完美藥物?！?/p>

ProfessorOlehHornykiewicz(1970)為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑...有效的抗帕金森病藥物所有帕金森病患者對之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑左旋多巴的益處...左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性

左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性運動并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一癥狀波動(劑末現(xiàn)象,“開-關(guān)”波動)運動障礙(峰劑量,雙相的,“關(guān)”期肌張力障礙)為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑左旋多巴的局限性...運動并發(fā)癥異動癥劑末現(xiàn)象開-關(guān)現(xiàn)象非運動癥狀精神癥狀自主神經(jīng)癥狀感覺癥狀疾病進展為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑左旋多巴治療中的主要問題...小腸

肌肉腦(中性氨基酸轉(zhuǎn)換系統(tǒng)LNAA)L-dopa降解(芳香氨基酸脫羧酶AADC)L-dopa吸收(COMT)Dopa，OMD血漿清除(半衰期60-90分鐘)(半衰期5-10分鐘)血腦屏障L-dopa腦內(nèi)濃度決定于干涉藥物吸收和轉(zhuǎn)運的因素1胃排空、2能延長胃轉(zhuǎn)運時間的食物、3腸道吸收不穩(wěn)定胃、腸、肝L-dopa與LNAA轉(zhuǎn)運競爭通過BBB的L-dopaL-dopa治療反應(yīng)決定于L-dopa的劑量、持續(xù)時間，發(fā)病年齡殘存的多巴胺能神經(jīng)元?為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑左旋多巴：藥理學(xué)和作用機制...平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng)運動并發(fā)癥發(fā)生率較低癥狀控制時間縮短運動并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發(fā)癥相關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好的癥狀控制運動并發(fā)癥風(fēng)險癥狀控制欠佳為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng)...運動波動：劑末現(xiàn)象，開關(guān)現(xiàn)象；異動相關(guān)因素:左旋多巴的使用、服用時間、總服藥劑量多巴胺受體的脈沖性刺激*黑質(zhì)退變的嚴重程度患者年齡為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑帕金森病的運動并發(fā)癥...疾病進展：多巴胺能細胞減少存活的黑質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的能力下降腦貯備能力下降,血漿中左旋多巴水平下降,緩沖能力下降脈沖給藥：受體后機制短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境導(dǎo)致基因表達和神經(jīng)元的點燃下調(diào)，導(dǎo)致運動波動

疾病進展為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑劑末現(xiàn)象的發(fā)病機制...L-Dopa更為持續(xù)和接近生理特性的釋放可產(chǎn)生類似于生理性多巴胺刺激的效果，避免脈沖式多巴胺刺激，理論上可減少運動并發(fā)癥的發(fā)生研究表明：多巴胺能藥物如果以更持續(xù)的方式給藥能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的運動并發(fā)癥慢性輸注阿樸嗎啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋多巴誘發(fā)的運動并發(fā)癥一項前瞻性的隨機試驗證實，與口服標(biāo)準(zhǔn)劑型的左旋多巴相比，皮下持續(xù)注射利舒脲能夠顯著減少“關(guān)”期和運動障礙服用長效多巴胺受體激動劑也可減少運動并發(fā)癥的發(fā)生為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑持續(xù)多巴胺能刺激（CDS）的概念...為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng)增加左旋多巴的口服次數(shù)

模擬左旋多巴輸注模式

每隔1小時給藥...為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑隨時間變化對左旋多巴的反應(yīng)時間（小時）左旋多巴控釋片模擬

左旋多巴的輸注模式左旋多巴腸道給藥和口服左旋多巴

血漿水平比較時間（小時）灌注左旋多巴口服左旋多巴...直接刺激DA受體，不產(chǎn)生游離基團或潛在的毒性代謝產(chǎn)物，不損傷DA神經(jīng)元，具有潛在的神經(jīng)元保護作用；不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶的存在；選擇性激活DA受體；在紋狀體內(nèi)其半衰期比L-左旋多巴長，有利于克服癥狀波動；在腸道吸收和經(jīng)過血腦屏障的過程中，不存在與蛋白質(zhì)或氨基酸發(fā)生傳輸競爭。

為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑應(yīng)用多巴胺受體激動劑優(yōu)點...藥物名稱 半衰期(小時)息寧?卡比多巴/左旋多巴 1-1?森福羅?(普拉克索) 8-12Requip?(羅匹尼羅) 6-8Permax?(培高利特)* 7-16Cabeser?(卡麥角林)

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100*培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

多巴胺能藥物的半衰期...未發(fā)生運動障礙的患者比例培高利特左旋多巴普拉克索時間(天)P=.00030.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴殘留功能狀態(tài)0.00.30.50.81.003691215212427303336時間(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激動劑可以延遲運動障礙的發(fā)生。一旦使用左旋多巴，運動障礙發(fā)生風(fēng)險則回到基線水平為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

半衰期長的藥物延遲帕金森病運動并發(fā)癥的發(fā)生...

美國：

FDA2007年3月發(fā)出通知

，培高利特自動撤市中國：

SFDA2007年6月發(fā)出通知，從明年1月1日起，藥廠、藥店、醫(yī)院必須停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。

為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

麥角類受體激動劑—培高利特撤市...推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurology

美國神經(jīng)科學(xué)協(xié)會Clinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSociety

全球運動障礙協(xié)會EvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑循證醫(yī)學(xué)推薦...選用哪類多巴胺受體激動劑？為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑...與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺D2、D3受體外，對腎上腺素及5-HT幾乎沒有作用，減少了臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床應(yīng)用更安全有效。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑藥理學(xué)特性比較...

口服生物利用度血漿蛋白結(jié)合率代謝/清除排泄線性動力學(xué)分布容積（L.Kg-1)每日劑量（mg/dose）吡貝地爾<1075?肝/腎NDNDND150-250/3普拉克索腎Yes6-70.375-4.5/3羅匹尼羅`5010-40肝/腎腎:88%Yes7-83-24/3DopaminereceptoragonistinthetherapyofParkinson’sDiseaseJNeuralTransm(2004)111:1375-1446ND:Nodata與吡貝地爾和羅匹尼羅相比：生物利用度最高-藥物有效性高血漿蛋白結(jié)合率最低-減少與血漿蛋白結(jié)合，可增加游離血藥濃度，藥物活性高不經(jīng)肝臟代謝-以原形從腎臟排泄，減少肝臟負擔(dān)，減少與其他經(jīng)肝臟代謝藥物相互作用，安全性更高從藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)可以看出，普拉克索是更好的非麥角類多巴胺受體激動劑>90腎:90%15-20為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑藥代動力學(xué)比較...普拉克索

(n=163)安慰劑(n=170)UPDRSIII–運動評分的改善情況(研究末31w時)

基線31weeks普拉克索 18.8 14.1*安慰劑 18.8 20.1*P<0.0001*ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑運動癥狀治療—改善運動功能...28%52%p<0.001p<0.00151%74%010203040506070802years4years以普拉克索作為起始治療以左旋多巴作為起始治療運動并發(fā)癥：

異動癥，開關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象伴有運動并發(fā)癥的患者比例(%)普拉克索起始治療，4年后運動并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險比左旋多巴起始治療減少約30%ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑運動癥狀治療—普拉克索顯著推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生...63%普拉克索起始治療，4年后劑末現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險比左旋多巴起始治療減少約25%2years4yearsP=0.02P=0.0124%47%38%0153045607590伴有劑末現(xiàn)象的患者比例(%)普拉克索左旋多巴為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑運動癥狀治療-延遲劑末現(xiàn)象的發(fā)生...GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39與吡貝地爾相比：森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和治療運動并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)；森福羅在癥狀控制和預(yù)防運動并發(fā)癥的方面也都具有A級的推薦級別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較...

門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達47-57%

-抑郁在帕金森病患者中比較常見

-年紀輕，疾病嚴重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑郁L.Yap,etal.MovementDisorders.2006(suppl13):s103為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑PD患者伴發(fā)的抑郁癥狀...與抑郁關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是稱為5-HT（5-羥色胺）的物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干的中縫核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑PD伴發(fā)抑郁：神經(jīng)遞質(zhì)的改變... 抑郁對生活質(zhì)量的影響：與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認為重要部分的滿意程度。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：影響帕金森病人生活質(zhì)量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS

Ⅱ）及抑郁的程度。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑抑郁癥狀對PD病人的影響...帕金森病人有抑郁癥狀，絕大多數(shù)為輕度至中等程度抑郁，且經(jīng)規(guī)范治療癥狀改善較快較好；少數(shù)病人有自殺傾向及行為；抑郁癥狀與PD運動癥狀并不一定平行；帕金森病人的抑郁癥狀可以是間發(fā)的,與正常的心境成周期性改變；不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需時抗焦慮治療。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑PD的抑郁癥狀的特點...

普拉克索 舍曲林性別(M/F) 17/16 18/16年齡(y) 64.7+8.3

68.0+6.5PD病程(y) 5.8+3.5 4.3+2.9UPDRSIII 27.2+12.0 27.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HAMD評分 19.7+3.5

21.3+4.5觀察71例入組67PPX33SER343227觀察12周1例失訪1例失訪5因嚴重不良反應(yīng)退出1方案錯誤為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索與舍曲林對PD病人抑郁癥狀的療效的隨機比較Barone,JournalofNeurol,2006....Ham-Dremitters*(%)*<8HAM-Dscore1.05mg/d–3.15mg/d50mg/d隨機、單盲分組比較(N=67)普拉克索舍曲林為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀...早期帕金森病患者應(yīng)首選非麥角類受體激動劑治療普拉克索可以有效推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，預(yù)防并治療運動并發(fā)癥，因而是早期帕金森病患者的首選藥物同時，在非麥角類受體激動劑中，普拉克索因其良好的藥代動力學(xué)參數(shù)，藥理學(xué)特點，對運動癥狀和抑郁的療效而成為首選藥物為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑總 結(jié)...重新認識帕金森病為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用

早期帕金森病患者治療策略...緩慢滴定劑量–特別在用藥初期滴定至滿意療效和/或最大耐受劑量

延遲左旋多巴的使用，除非一種多巴胺受體激動劑不能滿意地控制癥狀與左旋多巴聯(lián)合使用以使左旋多巴劑量最小化診斷后立即使用多巴胺受體激動劑?如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用多巴胺受體激動劑使用原則EFNS2006...一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，評估264名早期帕金森病患者使用不同劑量的普拉克索療效、耐受性和安全性比較試驗方法：將患者分為5組，分別給予普拉克索1.5mg/d,3.0mg/d,4.5mg/d,6mg/d和安慰劑治療從0.125mgtid開始，6周滴定至最大耐受劑量，4周維持劑量，1周時間撤藥。評估標(biāo)準(zhǔn)：H-Y分級和UPDRS評分評估方法：在第2、4、6、8、10、11周時對UPDRS、生命指證、副反應(yīng)等進行評估JAMA.July9,1997-Vol278.No.2如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用普拉克索劑量與療效臨床試驗—1997年文獻...研究選拔患者（N=365）未入組患者(n=101)原因：不符合入選條件（n=31）不感興趣（n=31）無特殊原因（n=39）隨機分組患者（N=254）安慰劑（n=51)1.5mg/dPPX（n=54)3.0mg/dPPX（n=50)4.5mg/dPPX（n=54)6.0mg/dPPX（n=55)減量（n=1)減量（n=1)減量（n=4)減量（n=8)減量（n=9)在2、4、6、8、10、11周進行隨訪（n=51)在2、4、6、8、10、11周進行隨訪（n=44)在2、4、6、8、10、11周進行隨訪（n=48)在2、4、6、8、10、11周進行隨訪（n=50)在2、4、6、8、10、11周進行隨訪（n=46)退出（n=0)退出（n=10)退出（n=2)退出（n=4)退出（n=9)完成試驗患者（n=51)完成試驗患者（n=44)完成試驗患者（n=48)完成試驗患者（n=50)完成試驗患者（n=46)有4名減量的患者退出試驗（1例在1.5mg/dPPX組，3例在3.0mg/dPPX組）...普拉克索組安慰劑

（n=51）1.5mg/d

(n=54)3.0mg/d

(n=50)4.5mg/d

(n=54)6.0mg/d

(n=55)類別年齡Y（Mean)60.4(12.0)60.3(10.5)62.2(11.1)62.8(10.5)62.8(11.4)發(fā)病時間Y（Mean）1.7(1.5)1.8(1.5)2.0(1.6)1.9(1.5)2.2(1.8)男性%62.764.862.063.069.1曾使用L-dopa比例%27.524.12220.430.9使用司來吉蘭比例%58.855.668.066.758.2UPDRS評分Mean（SD)%28.7(12.3)29.0(13.7)28.3(11.9)27.3(12.9)32.9(18.6)H/Y評分Mean（SD）1.8(0.5)1.8(0.6)1.9(0.5)1.8(0.5)1.9(0.6)如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用普拉克索劑量與療效臨床試驗患者基線特征...普拉克索劑量（mg/d）治療組和安慰劑組平均分差值（98.75%CI）+1.5-5.24（8.95to-1.54）3.0-5.08（-8.86to-1.29）4.5-5.86（-9.59to-2.13）6.0-5.24（-8.96to-1.53）+p<0.001治療組療效評估-10周后UPDRS評分自基線改變值如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用普拉克索劑量與療效臨床試驗...該研究說明：普拉克索的有效維持治療劑量在1.5–4.5mg/天治療組不良反應(yīng)發(fā)生率如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用普拉克索劑量與療效臨床試驗...如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用不同臨床特點下使用普拉克索的劑量范圍–2004年文獻普拉克索組：2.78±-1.1mg/d左旋多巴組：702±461mg/d月P<0.001月劑末現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥出現(xiàn)運動并發(fā)癥月ArchNeurol.2004;61:1044-1053...觀察普拉克索（3.5±1.1mg/d）治療30例患者（平均年齡61.8±7.7歲，病程8.4±1.3年）療效評估。對于早期PD患者3.8mg/d

普拉克索降低UPDRS運動癥狀評分25%，增加生活質(zhì)量評分22%早期患者可維持普拉克索單藥治療超過3年對于晚期PD患者與溴隱亭20-30mg/d相比，普拉克索4.5mg/d治療晚期PD患者更加有效普拉克索4.5mg/d可以減少關(guān)期時間31%，每天增加開期時間2h，減少運動并發(fā)癥24%對于抑郁治療普拉克索5mg/d治療八周比氟羅西汀20mg/d更有效（Hamilton評分）如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用不同臨床特點下使用普拉克索的劑量范圍—2007年文獻NeuroscienceandBehavioralPhysiology2007,37:6539-546...中國上市注冊臨床研究結(jié)果#P<0.05 *P<0.005 -未做...中國上市注冊臨床研究劑量普拉克索組溴隱停組例數(shù)（缺失）97（7）97(12)均值（標(biāo)準(zhǔn)差）2.70(1.15)14.77(5.18)最小值，最大值1.00,4.505.00,22.50中位數(shù)2.5015.00普拉克索組的維持期平均劑量為2.70+1.15mg/天。...研究結(jié)論普拉克索組(4.5mg/日)對PD患者的運動功能和日常生活活動的改善與溴隱亭(22.5mg/日)相比，普拉克索非劣效于溴隱停在UPDRSII-IV總評分變化>=30%的受試者比例，研究者整體臨床評價和藥物的起效時間等方面，普拉克索均優(yōu)效于溴隱亭普拉克索片劑用于中國人群的帕金森病患者治療，安全性良好...如何優(yōu)化受體激動劑應(yīng)用普拉克索治療劑量為0.375-4.5mg/d，為了更好的緩解癥狀，控制不良反應(yīng)的發(fā)生，推薦治療劑量為1.5-2.25mg/d；森福羅劑量遞增表周劑量（mg)每天總劑量（mg）13×0.1250.37523×0.250.7533×0.51.543×0.752.2553×1.03.063×1.253.7573×1.54.5...總 結(jié)帕金森病四主癥已是帕金森病中晚期癥狀，所以應(yīng)該早期診斷、早期治療；因早期使用左旋多巴類藥物易產(chǎn)生運動并發(fā)癥，因此國際指南推薦使用非麥角類多巴胺受體激動劑作為早期帕金森病的起始治療藥物；普拉克索因具有優(yōu)異的藥理藥代和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此是更好的非麥角類多巴胺受體激動劑；除了可以很好緩解帕金森病運動癥狀外，普拉克索可以同時緩解PD的非運動癥狀-抑郁，更好改善患者生活質(zhì)量；普拉克索1.5mg/d-4.5mg/d是最佳治療劑量。...多巴胺受體激動劑間的替換... 德國的一項上市后藥物替換的觀察研究（1202名PD患者），由醫(yī)生判斷需要由現(xiàn)用的多巴胺受體激動劑替換(直接或逐漸)為普拉克索的原因。需要更改受體激動劑的原因患者比率（%）改善震顫的療效不足68改善運動功能的療效不足47對抑郁/快樂感缺失的療效不足44.5胃腸道耐受性差20.5心血管耐受性差13.1纖維化0.4其他7.9選擇替換為普拉克索的原因患者比率（%）更好的改善震顫的療效70.4更好的改善抑郁/快樂感缺失56.4神經(jīng)保護（尤其對于年輕患者）26.2藥物間相互作用更少27.0藥代動力學(xué)更優(yōu)越18.1每日治療費用10.8其他7.9合并不安腿綜合癥(RLS)2.5受損的肝功能1.2多巴胺受體激動劑替換JNeuralTransm(2006)suppl71:17-25...直接或逐漸替換均有效多巴胺受體激動劑替換...多巴胺受體激動劑替換

不良反應(yīng)發(fā)生率低（以下為發(fā)生率≥1%ADR）

胃腸道不適(惡心，便秘)：1.3%全身癥狀（疲乏）：1.1%神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭昏，嗜睡）：1%未發(fā)生嚴重不良事件不同替換方式采取該方式的患者比例不良反應(yīng)發(fā)生率直接替換51%3.6%逐漸替換49%2.6%...多巴胺受體激動劑替換

藥物劑量的等效性：10mg溴隱亭=1mg培高利特=1mg普拉克索=60mg吡貝地爾（具體劑量還要根據(jù)患者對藥物反應(yīng)來進行調(diào)整）