2013華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)

2013華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)華法林使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64％

全因死亡率顯著降低26％華法林在中國的房顫患者中不超過10％華法林的適應(yīng)癥靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防心房顫動(dòng)(房顫)血栓栓塞的預(yù)防瓣膜病人工瓣膜置換術(shù)心腔內(nèi)血栓形成華法林的藥理作用機(jī)制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原的維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無活性），而達(dá)到抗凝的目的。華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42h，華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。對(duì)已合成維生素K依賴的凝血因子沒有抑制作用影響華法林療效的因素華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。

1．遺傳因素

(1)華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。主要是P4502C9VK0RC1

(2)華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5—20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林和肝臟受體的親和力不同有關(guān)。(3)凝血因子的基因突變。2．環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)。增強(qiáng)作用增強(qiáng)作用抑制作用影響INR的因素

延長凝血酶原時(shí)間，升高INR值的疾病血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏縮短凝血酶原時(shí)間，降低INR值的疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征華法林的劑量和監(jiān)測(cè)1．抗凝強(qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2．0～3．0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。不建議低強(qiáng)INR<2．0的抗凝治療。2．初始劑量

中國人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約為3mg華法林的劑量和監(jiān)測(cè)建議中國人的初始劑量為1～3mg(國內(nèi)華法林主要?jiǎng)┬蜑?．5mg和3mg)，可在2～4周達(dá)到目標(biāo)范圍?？焖倏鼓?，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2d以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。華法林的劑量和監(jiān)測(cè)INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過INR目標(biāo)范圍上下0．5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR(可數(shù)天或1～2周)。住院患者口服華法林2～3d后開始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次INR。INR異常和(或)出血時(shí)的處理不良反應(yīng)(1)出血：輕微出血：鼻出血牙齦出血皮膚瘀斑月經(jīng)量過多等嚴(yán)重出血：肉眼血尿消化道出血顱內(nèi)出血華法林目標(biāo)為INR2～3時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1．4％～3．4％，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0．4％～0．8％出血危險(xiǎn)因素：出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。評(píng)估方法：HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為0—2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母臨床特點(diǎn)計(jì)分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動(dòng)1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)(2)非出血不良反應(yīng)：急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3～8天出現(xiàn)，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。華法林的臨床應(yīng)用:VTE1．預(yù)防和治療VTE骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長期口服華法林抗凝應(yīng)該至少延長到損傷1周后。深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2d以上。通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個(gè)月，如果VTE的原因不清楚或者危險(xiǎn)因素不能消除，則應(yīng)該考慮長期抗凝治療。所有長期抗凝治療的患者都應(yīng)該定期(每年)再評(píng)估血栓和出血危險(xiǎn)。華法林的臨床應(yīng)用:VTE情況抗凝時(shí)間VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致3個(gè)月首次發(fā)生的VTE，如果出血危險(xiǎn)高3個(gè)月首次發(fā)生的、沒有原因的VTE，出血危險(xiǎn)不高長期抗凝復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)不高長期抗凝復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)高的患者3個(gè)月VTE合并活動(dòng)性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高長期抗凝有血栓形成傾向和復(fù)發(fā)的患者治療時(shí)間延長慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTPH)患者終生治療華法林的臨床應(yīng)用:心臟瓣膜病植入人工機(jī)械瓣膜INR目標(biāo)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后2．0～3．0二尖瓣置換術(shù)后2．5～3．5植入兩個(gè)瓣膜的患者2．5～3．5人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個(gè)月。植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評(píng)估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無禁忌證和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。華法林的臨床應(yīng)用:心臟瓣膜病風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者。風(fēng)濕性二尖瓣病合并房顫的患者或發(fā)生過栓塞的患者。原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。華法林的臨床應(yīng)用:非瓣膜性房顫目前CHADS2，評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具。若無禁忌證，所有CHADS2，評(píng)分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2，評(píng)分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。危險(xiǎn)分層-CHADS2評(píng)分新拓展

危險(xiǎn)因素

2006ACC/AHA/ESC

CHADS2積分

2010ESC

房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C）11高血壓（H）11年齡>75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾?。╒）1年齡65-74歲（A）1性別（女性）（Sc）1最高積分69老新

≥2分口服抗凝藥治療華法林的臨床應(yīng)用:心腔內(nèi)血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分?jǐn)?shù)<40％，心尖前壁運(yùn)動(dòng)異常)的患者：情況治療方法未置入支架前3個(gè)月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75～100mg／d。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月置入裸金屬支架推薦三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)1個(gè)月。第2～3個(gè)月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。置入藥物洗脫支架建議三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)3～6個(gè)月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理情況處理華法林治療的患者在外科手術(shù)暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍(INR<1．5)中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素5000U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素皮下注射，術(shù)后再開始低劑量普通肝素(或低分子肝素)與華法林重疊。高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者當(dāng)INR下降時(shí)(術(shù)前2d)，開始全劑量普通肝素或低分子肝素治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素，至術(shù)前6h停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術(shù)前24h停用。若INR>1．5但患者需要及早手術(shù)患者口服小劑量(1～2mg)維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常牙科操作的患者用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2～3d停華法林根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12～24h重新開始肝素抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48～72h再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療華法林的臨床應(yīng)用:冠心病情況治療口服華法林的患者合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林當(dāng)華法林與氯吡格雷和(或)阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，并將INR調(diào)控在2．0～2．5之間。情況治療擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者短期(4周)進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療置入藥物洗脫支架需要進(jìn)行更長時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療(西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月)。ACS患者若無禁忌證應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月應(yīng)用華法林與氯吡格雷(75mg，1次／d)或阿司匹林(75～100mg，1次／d)治療至1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。華法林的臨床應(yīng)用:妊娠期間的抗凝華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費(fèi)用較高。妊娠期間有幾種治療選擇：

1、妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。

2、妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。

3、妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4～5d，華法林對(duì)哺乳嬰兒沒有抗凝作用。華法林的臨床應(yīng)用:癌癥患者情況抗凝治療住院的癌癥患者根據(jù)疾病和手術(shù)的危險(xiǎn)來決策是否需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素非住院的癌癥患者如果沒有VTE的危險(xiǎn)因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林。實(shí)體腫瘤伴有VTE危險(xiǎn)因素且出血危險(xiǎn)不高的患者建議給予預(yù)防劑量的低分子肝素或普通肝素。癌癥患者發(fā)生VTE后首選低分子肝素治療，如不能使用低分子肝素，可給予華法林治療。治療時(shí)間至少3個(gè)月，如果出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該更長期華法林的臨床應(yīng)用:出血性卒中后的治療如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長期應(yīng)用抗栓治療來預(yù)防缺血性卒中。某些患者如果顱內(nèi)出血危險(xiǎn)較低(如深部出血)而血栓的危險(xiǎn)極高，如機(jī)械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2評(píng)分大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療：此時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，盡量降低出血風(fēng)險(xiǎn)。原發(fā)性顱內(nèi)出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導(dǎo)致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治