藥理學(xué)課件-內(nèi)分泌系統(tǒng)

第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）腎上腺皮質(zhì)激素分類

-甾體類化合物外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)生理激素分泌的調(diào)節(jié)：１）下丘腦－垂體－腎上腺軸２）晝夜節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)——甾體母核C3酮基C20羰基4.5的雙鍵【構(gòu)效關(guān)系】

共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基；C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)；C9引入F，C6、C16引入-CH3，抗炎強(qiáng)，H2O，Nacl代謝弱。由此獲得了多種新型藥物。分類

1、天然類：

氫化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成類糖皮質(zhì)激素的作用與劑量有關(guān)：

生理：對(duì)物質(zhì)代謝的影響應(yīng)激：允許作用超生理劑量：藥理作用

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

一、體內(nèi)過(guò)程80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合肝代謝腎排泄可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫化可的松或潑尼松龍。二、藥理作用（生理劑量）對(duì)物質(zhì)代謝的影響四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保鈉。

１）糖代謝：加速糖原異生減慢Ｇ氧化分解降低外周組織對(duì)G的攝取和利用２）蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解、抑制合成３）脂代謝：脂肪重新分布

４）水、鹽代謝：長(zhǎng)期大量用可致水鈉潴留,降低鈣的吸收，促進(jìn)排泄導(dǎo)致低鈣。血糖↑負(fù)氮平衡二、藥理作用（應(yīng)激劑量）

允許作用

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用。

二、藥理作用（超生理劑量）四大抗作用（超生理劑量）：抗炎、抗免疫（抑制免疫）、抗過(guò)敏、抗毒抗休克

１、抗炎作用

特點(diǎn)：

１）非特異性，強(qiáng)大，各種原因所致炎癥反應(yīng)均有效。２）早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。３）后期：抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生，延緩肉芽組織的形成，防止粘連，減少瘢痕組織形成。４）抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。抗炎作用機(jī)制：２、免疫抑制作用與抗過(guò)敏作用１）免疫抑制作用機(jī)制

２）抗過(guò)敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等３、抗毒抗休克作用

機(jī)理：1）抑制炎性因子的產(chǎn)生，改善微循環(huán)2）穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成。3）擴(kuò)張痙攣收縮的血管，興奮心臟4）↑機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素，↓內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。二、藥理作用（其他）

退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱性致熱原的釋放。

血液系統(tǒng)：四多一少

心血管系統(tǒng)：兒茶酚、ATⅡ敏感性↑

神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑，↓致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作二、藥理作用（其他）消化系統(tǒng)：↑胃酸、胃蛋白酶分泌，誘發(fā)或加重潰瘍

骨骼：抑制成骨細(xì)胞，↑破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解。生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)遲緩等三、臨床應(yīng)用１、嚴(yán)重急性感染或炎癥２、自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病

３、休克

４、血液病

５、局部應(yīng)用

６、替代療法三、臨床應(yīng)用

１、嚴(yán)重急性感染或炎癥１）嚴(yán)重急性感染中毒性感染，或同時(shí)伴有休克原則：先用足量有效的抗菌藥，后用激素。２）防止某些炎癥的后遺癥

２、自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病

１）自身免疫性疾病：只緩解癥狀，采取綜合療法。２）器官移植排斥反應(yīng)３）過(guò)敏性疾病一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對(duì)危重病例或其他藥物無(wú)效時(shí)作為輔助治療。３、休克

早、短、大量突擊應(yīng)用１）中毒性：足量有效抗菌藥合用；２）過(guò)敏性：首選Ad；３）低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電解質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)；４）心源性：針對(duì)病因治療。４、血液病

兒童急淋，對(duì)非淋效果差，再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，過(guò)敏性紫癜、停藥易復(fù)發(fā)５、局部應(yīng)用

接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用６、替代療法

垂體功能減退腎上腺次全術(shù)后等腎上腺皮質(zhì)功能不全四、不良反應(yīng)（一）四個(gè)一：一進(jìn)，一退，一緩，一反。1）一進(jìn)：類腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥。2）一退：腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減退。3）一緩：傷口愈合遲緩。4）一反：停藥反跳現(xiàn)象。（二）四誘發(fā)：

1）誘發(fā)或加重感染。

2）誘發(fā)或加重糖尿病、高血壓。

3）誘發(fā)或加重潰瘍病。

4）誘發(fā)或加重精神病。

１、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)(Cushing'ssyndrome)

心血管系并發(fā)癥、糖尿病骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等癲癇或精神病史者禁用或慎用

庫(kù)欣綜合征患者111２、停藥反應(yīng)

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：出現(xiàn)情況：疾病已控制減量過(guò)快或突然停藥、應(yīng)激

原因：長(zhǎng)期使用外源性激素使機(jī)體腎上腺皮質(zhì)萎縮

反跳現(xiàn)象：原因：病情尚未完全控制，停藥使疾病惡化

禁忌癥：活動(dòng)性潰瘍、胃腸吻合術(shù)后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、抗菌藥不能控制的感染等。

四、用法與療程大量突擊：急性、重癥、危及生命的疾病正量長(zhǎng)期：慢性疾病小量替代：腎上腺皮質(zhì)功能不全癥第三十七章胰島素及其他降血糖藥

糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝內(nèi)分泌疾病，系因胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足所致。糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。

糖尿病有二個(gè)類型:

1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏;2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)，則是由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數(shù)的90%以上。糖尿病的治療：綜合治療原則１、飲食療法２、體力鍛煉３、藥物治療：胰島素口服降血糖藥第一節(jié)胰島素

胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺β細(xì)胞分泌。

一、注射用普通胰島素(insulin)

多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過(guò)敏反應(yīng)。目前可通過(guò)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。1958年12月底，研究項(xiàng)目正式啟動(dòng)后，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所與中國(guó)科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研室合作。大兵團(tuán)作戰(zhàn)

1965年9月17日，經(jīng)過(guò)6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。

1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，《人民日?qǐng)?bào)》發(fā)表了一篇社論，宣布“我國(guó)在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對(duì)人工合成胰島素給予很高的評(píng)價(jià)：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學(xué)會(huì)人工合成胰島素?！毖韵轮猓斯ず铣梢葝u素是一項(xiàng)獨(dú)創(chuàng)性的科學(xué)研究成果。基于種種原因，人工合成胰島素被大家認(rèn)為是中國(guó)人獲得諾貝爾獎(jiǎng)的最好機(jī)會(huì)之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無(wú)緣諾獎(jiǎng)：研究方法無(wú)創(chuàng)新（一）、體內(nèi)過(guò)程1、蛋白質(zhì)制劑，口服無(wú)效，必須注射給藥,皮下注射吸收快；前臂外側(cè)、腹壁明顯。2、肝胰島素水解酶或蛋白水解酶破壞，t1/210min，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。嚴(yán)重肝腎功能不良能影響其滅活。（二）、藥理作用對(duì)代謝的影響

糖：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路↑：促糖原合成，加速glucose細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；促氧化和無(wú)氧酵解；血糖來(lái)源↓：抑制糖原異生、分解。脂肪：促進(jìn)合成，抑制分解（使FFA↓酮體↓）；

蛋白質(zhì)：促進(jìn)合成，抑制分解。

作用機(jī)制：通過(guò)激活胰島素受體,“鑰匙和鎖”的關(guān)系（三）、臨床應(yīng)用I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。（三）、不良反應(yīng)低血糖癥：為胰島素過(guò)量所致，與高滲性昏迷鑒別。過(guò)敏反應(yīng)：可用其它種屬動(dòng)物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。胰島素抵抗：可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血中拮抗Ins的物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無(wú)并發(fā)癥的糖尿病人。

脂肪萎縮：見(jiàn)于注射部位，女性多于男性。二、不同劑型的胰島素注射劑

速效胰島素中效胰島素長(zhǎng)效胰島素單組分胰島素【分類】1.短效普通胰島素靜脈立即作用持續(xù)2h皮下0.5~1h6~8h2.中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~4h18~24h珠蛋白鋅胰島素皮下2~4h12~18h

3.長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3~6h24~36h4.單組分insulin，純度>99%事實(shí)上，作為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的吸入型胰島素，輝瑞公司的Exubera早在2006年5月就已通過(guò)FDA的批準(zhǔn)。然而，由于存在可致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，該產(chǎn)品被FDA加了黑框警告，并于2008年9月退出了市場(chǎng)。繼Exubera撤市之后，諾和諾德也于近日宣布終止了其吸入型胰島素的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

盡管吸入型胰島素“敗走麥城”，但并沒(méi)有熄滅人們的開(kāi)發(fā)信心。如今，包括MannKind和Oramed在內(nèi)的公司仍然繼續(xù)開(kāi)發(fā)自己的吸入型胰島素產(chǎn)品。他們希望自己采取新一代的設(shè)計(jì)方案和創(chuàng)新給藥途徑的產(chǎn)品，能夠扭轉(zhuǎn)全球首個(gè)吸入型胰島素遭遇“滑鐵盧”的不幸局面。

目前，相關(guān)的研究涉及包腸溶衣制劑、酶抑制劑或保護(hù)劑、吸收促進(jìn)劑、微球與毫微囊、脂質(zhì)體、微乳等。這些新型制劑的開(kāi)發(fā)如果能解決口服胰島素制劑在胃腸道的失活性和不穩(wěn)定性問(wèn)題，將會(huì)成為非注射型胰島素研究的重大突破，并會(huì)產(chǎn)生巨大的商業(yè)價(jià)值。除了口服制劑外，經(jīng)皮、頰黏膜、鼻腔等給藥途徑也是非注射型胰島素研發(fā)的重點(diǎn)，如今，這些相關(guān)的研究仍在進(jìn)行中。第二節(jié)口服降糖藥

一、胰島素增敏劑二、磺酰脲類

三、雙胍類四、α-葡萄糖苷酶抑制劑口服藥方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰島素用于輕、中度病人。一、胰島素增敏劑

羅格列酮、吡格列酮胰島素抵抗：獲得性遺傳性噻唑烷酮類化合物的出現(xiàn)，使人們對(duì)２型糖尿病的治療從單純?cè)黾右葝u素的數(shù)量轉(zhuǎn)移到增加對(duì)胰島素的敏感性上來(lái)?！舅幚碜饔谩?．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細(xì)胞功能?！九R床應(yīng)用】主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。

二、磺酰脲類第一代甲苯磺丁脲（甲磺丁脲，甲糖寧，D860）氯磺丙脲第二代：作用可加強(qiáng)數(shù)十至上百倍格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪第三代：能改變血小板功能，對(duì)糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問(wèn)題可能有益格列齊特（達(dá)美康）?！舅幚碜饔谩浚薄⒔笛亲饔?/p>

特點(diǎn)：對(duì)胰島功能尚存的病人有效，而對(duì)I型或嚴(yán)重糖尿病病人及切除胰腺之動(dòng)物則無(wú)作用。對(duì)正常人也有作用。

主要機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素。２、對(duì)水排泄的影響

抗利尿，可用于尿崩癥。３、對(duì)凝血功能的影響

為第三代磺酰脲類的特點(diǎn)。

【臨床應(yīng)用