臨床Lp(a) 與 ASCVD 風(fēng)險獨立關(guān)聯(lián)、藥物作用及疾病管理建議

臨床Lp(a)與ASCVD風(fēng)險獨立關(guān)聯(lián)、藥物作用及疾病管理建議動脈粥樣硬化是心血管疾?。–VD）發(fā)生的重要因素，而血脂水平深刻影響動脈粥樣硬化的進程。在既往的研究與臨床實踐中，血脂內(nèi)容中以低密度脂蛋白（LDL）水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的關(guān)系最為密切，目前以他汀類藥物為一線，必要時添加依折麥布或PCSK9抑制劑的降脂方案顯著減低了ASCVD的發(fā)生。然而近年來，脂蛋白(a)[Lp(a)]

被認(rèn)為是ASCVD發(fā)生除LDL外的有關(guān)血脂的又一獨立危險因素。多項研究表明，Lp(a)水平升高與冠心病、卒中、外周動脈疾病等疾病的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。Lp(a)水平每增加50mg/dL，心血管事件的風(fēng)險增加約20%。Lp(a)是一種由低密度脂蛋白樣顆粒和載脂蛋白(a)[apo(a)]組成的脂蛋白。Lp(a)與ASCVD風(fēng)險獨立關(guān)聯(lián)Lp(a)通過多種機制促進動脈粥樣硬化和血栓形成。首先，Lp(a)顆粒中的氧化磷脂具有促炎和促動脈粥樣硬化作用。其次，Lp(a)與纖溶酶原結(jié)構(gòu)相似，能夠競爭性抑制纖溶酶原的活性，從而增加血栓形成的風(fēng)險。此外，Lp(a)還可能通過促進血小板活化和炎癥反應(yīng)，進一步加劇心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。Lp(a)水平與ASCVD風(fēng)險具有連續(xù)且獨立的相關(guān)性。即使在接受他汀類藥物治療的患者中，Lp(a)水平升高（>50mg/dL）仍然與ASCVD風(fēng)險增加相關(guān)。此外，Lp(a)和LDL-C水平同時升高進一步增加了ASCVD風(fēng)險，尤其是在Lp(a)>50mg/dL且LDL-C處于最高四分位數(shù)的患者中，該風(fēng)險比達(dá)到1.90（95%CI1.46～2.48）。Lp(a)和LDL-C導(dǎo)致ASCVD的風(fēng)險是獨立且可疊加的。即使通過他汀類藥物顯著降低LDL-C水平后，Lp(a)介導(dǎo)的風(fēng)險仍然存在。這表明，Lp(a)和LDL-C可能通過不同的病理生理機制影響心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，僅通過降低LDL-C水平無法完全抵消Lp(a)介導(dǎo)的心血管病風(fēng)險。針對Lp(a)的藥物為了更好地管理ASCVD高危人群的血脂水平，目前針對Lp(a)的藥物研發(fā)大力投入并取得了顯著進展，尤其是RNA靶向療法和PCSK9抑制劑。RNA靶向療法通過抑制apo(a)的合成來降低Lp(a)水平。目前，一種針對apo(a)mRNA的反義寡核苷酸（ASO）AKCEA-APO(a)-LRx，已顯示出顯著的降低Lp(a)的效果。在臨床試驗中，AKCEA-APO(a)-LRx能夠?qū)p(a)水平降低80%以上，且耐受性良好。PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗和阿利西尤單抗）不僅能夠顯著降低LDL-C水平，還能夠適度降低Lp(a)水平。在FOURIER研究中，PCSK9抑制劑evolocumab在Lp(a)水平升高的患者中顯示出更大的心血管獲益。ODYSSEYOUTCOMES研究也表明，依洛尤單抗

在Lp(a)水平較高的患者中能夠更加顯著地減少心血管事件。除了RNA靶向療法和PCSK9抑制劑，其他潛在的治療方法包括小分子藥物和基因編輯技術(shù)。但總的來說，目前針對Lp(a)的藥物有限，除了少數(shù)PCSK9抑制劑外大多處于臨床試驗階段?，F(xiàn)階段對于ASCVD高?；颊邅碚f，Lp(a)更適合作為一個作為風(fēng)險評估因素看待。臨床工作中對Lp(a)管理建議（1）篩查正如前文所言，Lp(a)水平對于ASCVD風(fēng)險評估至關(guān)重要。因此目前，多個指南和共識建議對如下特定人群進行Lp(a)篩查：有早發(fā)ASCVD個人或家族史的患者。一級親屬中有高Lp(a)水平（>200nmol/L）的患者。家族性高膽固醇血癥（FH）或其他遺傳性血脂異常的患者。有鈣化性主動脈瓣狹窄的患者。10年ASCVD風(fēng)險處于邊緣（5～7.4%）或中等（7.5～19.9%）的患者。篩查頻率：建議在成年人的一生中至少進行一次Lp(a)水平檢測，尤其是在有心血管疾病風(fēng)險因素的情況下。（2）干預(yù)指南通常將高Lp(a)水平定義為>125nmol/L或>50mg/dL。對于Lp(a)水平在30～50mg/dL之間的患者，應(yīng)結(jié)合其他心血管風(fēng)險因素進行進一步的風(fēng)險分層。對于Lp(a)水平升高的患者，目前的治療策略主要集中在降低LDL-C水平和控制其他心血管危險因素。盡管LDL-C降低無法完全抵消Lp(a)介導(dǎo)的風(fēng)險，但積極降低LDL-C水平仍然是ASCVD預(yù)防的基石。建議優(yōu)先使用或他汀聯(lián)用依折麥布或PCSK9抑制劑，以達(dá)到降低LDL-C和Lp(a)的目標(biāo)。煙酸類藥物雖然可明顯降低LDL-C和Lp(a)的水平，但由于未能發(fā)現(xiàn)心血管獲益且不良反應(yīng)較多，目前推薦強度不高。除了血脂管理，Lp(a)水平升高的患者還應(yīng)積極控制其他心血管危險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙以及缺乏運動等。當(dāng)然，隨著針對Lp(a)的特異性療法的出現(xiàn)，未來的治療策略可能會更加個體化。綜上所述，在臨床管理中，Lp(a)水平應(yīng)作為ASCVD風(fēng)險評估的一部分，尤其是在有早發(fā)ASCVD家族史或LDL-C水平控制良好但仍發(fā)生心血管事件的患者中。對于Lp(a)水平顯著升高的患者，應(yīng)考慮更積極的LDL-C管理，更個體化的降脂藥物選擇，并結(jié)合其他危險因素進行綜合干預(yù)。Lp(a)是ASCVD的獨立危險因素，其水平升高與心血管事件風(fēng)險增加密切相關(guān)。盡管LDL-C降低是ASCVD預(yù)防的基石，但Lp(a)介導(dǎo)的風(fēng)險無法通過LDL-C降低完全抵消。因此，Lp(a)水平的測量和管理在ASCVD風(fēng)險評估和預(yù)防中具有重要意義。在臨床工作中，建議