藥物制劑的穩(wěn)定性醫(yī)學(xué)課件

藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述

藥物制劑的穩(wěn)定性(stability)包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性和毒理學(xué)穩(wěn)定性等五個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。微生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失藥劑學(xué)的宗旨是制備安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑藥物制劑的穩(wěn)定性研究對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。

硝苯地平遇光易降解,青霉素易水解、聚合，發(fā)生反應(yīng)后抗菌活性下降，影響治療，還導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)?，F(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來(lái)越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險(xiǎn)。

為此我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。一個(gè)新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥及其制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件下隨時(shí)間的變化規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保證臨床用藥安全有效?？疾飙h(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級(jí)數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問(wèn)題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。

反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物的濃度；n—反應(yīng)級(jí)數(shù)；n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。-dC/dt=kCn（一）零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。零級(jí)反應(yīng)的微分速率方程為：

-dC/dt=k0積分得：C=C0-k0t

式中，Co—t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C—t時(shí)反應(yīng)物的濃度；ko—零級(jí)速率常數(shù)，單位為(mol/L)s-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。(二）一級(jí)反應(yīng)一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k——一級(jí)速率常數(shù)，其量綱為[時(shí)間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。

通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時(shí)，對(duì)一級(jí)反應(yīng)t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。零級(jí)反應(yīng)與濃度成正比

t1/2=0.693/kt1/2=C0/2k對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0.9.通常定義為有效期。恒溫時(shí)，對(duì)一級(jí)反應(yīng)t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。零級(jí)反應(yīng)與濃度成正比

t0.9

=0.1054/kt0.9=C0/10k如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧脫水與其他藥物或輔料的作用光降解一、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉2.酰胺類藥物的水解（1）氯霉素青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。

（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素

-內(nèi)酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為

氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物

-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉（3）巴比妥類3.其他藥物的水解

二、氧化藥物的氧化過(guò)程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀,嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。1.酚類藥物維C（抗壞血栓）2.烯醇類去氫抗壞血酸維C的氧化維C的氧化3.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林鹽酸異丙嗪噻嗪類鹽酸氯丙嗪冬眠靈可樂(lè)靜非那剛;非那根;抗胺蕁;鹽酸普魯米近

3、其他反應(yīng)

⑴異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化（opticalisomerization）外消旋化作用（racemization)

如：左旋腎上腺素、左旋莨菪堿）；差向異構(gòu)化（epimerization)

如:四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）幾何異構(gòu)化（geometricisomerization）維生素A

(2)聚合（polymerization）:兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素⑶脫羧:

對(duì)氨基水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸（普魯卡因的水解產(chǎn)物）二、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法制備任何一種制劑，由于處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。（一）pH的影響

在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。

在pH較高時(shí)：設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。這樣，根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH速度圖lgkpH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。37

C普魯卡因pH-速度圖pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問(wèn)題。計(jì)算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60℃）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm的確定：一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。對(duì)此可用醌與氫醌的例子說(shuō)明.pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以說(shuō)明非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。式中，k—速度常數(shù)；

—介電常數(shù)；k

—溶劑

=

時(shí)的速度常數(shù)。ZAZB為離子或藥物所帶的電荷，對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下k′是常數(shù)。因此，以lgk對(duì)1/

作圖得一直線。（三）溶劑的影響lgk=lgk∞-

k′ZAZBε如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對(duì)1/

作圖所得直線的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說(shuō)明：

式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無(wú)限稀(

=0)時(shí)的速度常數(shù)；

——離子強(qiáng)度；ZAZB——溶液中藥物和粒子所帶的電荷。以lgk對(duì)μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到

=0可求得ko。（四）離子強(qiáng)度的影響lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響lgk-lgk0相同電荷,

，k

,相反電荷,

，k

,（五）表面活性劑的影響一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30

C時(shí)的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。（五）表面活性劑的影響但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過(guò)實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。例如聚乙二醇能促進(jìn)氫化可的松的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。機(jī)制：其表面催化作用；改變液層中的pH值；直接與藥物產(chǎn)生相互作用

例1：硬脂酸鎂加速阿司匹林水解，原因：形成乙酰水楊酸鎂，溶解度增加；硬脂酸鎂具弱堿性而催化。例2：輔料吸濕性對(duì)固體制劑穩(wěn)定性有較大影響。例3：輔料在固體制劑液相中會(huì)引起pH變化，可能會(huì)加速藥物分解。

潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表11-430

C時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響外界因素二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品（一）溫度的影響一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略的估計(jì)。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。

Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：k=Ae-E/RT

式中,A—頻率因子；

E—為活化能；

R—為氣體常數(shù)。K是速度常數(shù)上式取對(duì)數(shù)形式為：

lgk=-E/2.303RT+lgA

或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)

溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對(duì)不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。（二）光線的影響例如，硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，在陽(yáng)光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時(shí)。（二）光線的影響光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感。對(duì)于光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。（三）空氣（氧）的影響對(duì)于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對(duì)于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。藥物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過(guò)程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過(guò)程中其本身不被消耗?？寡鮿┛寡鮿┛煞譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。抗氧劑抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5來(lái)源：主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過(guò)程中不要使用金屬器具；同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子的影響水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無(wú)論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。對(duì)于易水解的藥物,在制劑的處方中應(yīng)避免使用吸濕性強(qiáng)的輔料.（五）濕度和水分的影響包裝設(shè)計(jì)的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時(shí)防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問(wèn)題對(duì)注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過(guò)，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

包裝材料塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問(wèn)題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料1.制成固體劑型

凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用粉末直接壓片或包衣工藝

一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。(三)制成復(fù)合物(四)制成前體藥物

（二）制成難溶性鹽“欣弗”事件，2008年7月24日，青海西寧部分患者使用“欣弗”后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌等臨床癥狀，青海藥監(jiān)局第一時(shí)間發(fā)出緊急通知，要求該省停用。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等省藥監(jiān)局也分別報(bào)告，有病人在使用該注射液后出現(xiàn)相似臨床癥狀。7月28日，國(guó)家藥監(jiān)局組織專家趕赴現(xiàn)場(chǎng)，協(xié)助青海省局對(duì)藥品檢驗(yàn)、病例報(bào)告進(jìn)行分析和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等工作；同時(shí)，組織專家趕赴安徽省，對(duì)涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)“安徽華源”的生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。

“欣弗”事件，8月4日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布緊急通知，并召開發(fā)布會(huì)通報(bào)最新情況，全國(guó)出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)癥狀病例報(bào)告三十八例，涉及九個(gè)批號(hào)。8月5日，全國(guó)不良反應(yīng)事件報(bào)告81例，涉及10個(gè)省份。其中3例死亡。

“欣弗”事件，安徽華源“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”所致的不良事件被歸因于未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌、降低滅菌溫度、縮短滅菌時(shí)間、增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。不按照生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行藥品生產(chǎn)毋庸置疑是個(gè)非常嚴(yán)重的錯(cuò)誤，然而從中暴露出的問(wèn)題還不止于此?？肆置顾厮芤翰环€(wěn)定，理論上是不適合做成大容量和小容量注射劑的，只適宜開發(fā)成粉針。第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性一、藥物的物理穩(wěn)定性藥物的物理狀態(tài)決定藥物的物理性質(zhì)（如溶解度），這些性質(zhì)又會(huì)影響藥效甚至?xí)绊懰幬锏陌踩?。此外制劑中輔料的物理性質(zhì)也可能影響制劑的穩(wěn)定性。（一）藥物的無(wú)定形一般來(lái)說(shuō)，藥物的無(wú)定形較結(jié)晶型具有更高的溶解度，因此許多難溶性藥物在處方設(shè)計(jì)時(shí)制備成無(wú)定形。然而，無(wú)定形藥物的能級(jí)高，隨著時(shí)間的變化釋放能量逐步轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的低能態(tài)結(jié)晶型。從而導(dǎo)致藥物的溶解度下降，進(jìn)而影響臨床藥效和毒性（二）晶型轉(zhuǎn)變

（三）蒸發(fā)某些藥物和輔料在室溫下具有較高的蒸氣壓，容易導(dǎo)致藥物蒸發(fā)損失。1.溶液劑和糖漿劑2.混懸劑3.乳劑4.片劑5.栓劑6.其他劑型二、藥物制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的研究是新藥研發(fā)的重要組成部分之一,新藥申報(bào)資料中必須包含穩(wěn)定性研究資料.穩(wěn)定性的試驗(yàn)包括以下內(nèi)容(1)原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn);(2)藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定性試驗(yàn);(3)包裝材料穩(wěn)定性與選擇;(4)藥物制劑的加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn);(5)藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察;(6)藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝、包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究?！吨袊?guó)藥典》2010年版，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則分為兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)等。通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間的變化規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)確定藥品有效期。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物同時(shí)為制劑工藝的篩選、包裝材料的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)。一、影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40

C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60

C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40

C試驗(yàn)。2.高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25

C分別于相對(duì)濕度（90

5）%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%

5%條件下同法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

供試品開口放置，照度為4500

500Lx

放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常條件下進(jìn)行

原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對(duì)濕度75

5%的條件下放置6個(gè)月。試驗(yàn)樣品：三批、市售包裝試驗(yàn)條件：一般制劑

40

2

C；75±5%RH混懸劑、乳劑：

30

2

C；60

5%RH

塑料袋、塑料瓶包裝：25

2

C；6010%RH考查時(shí)間：1、2、3、6個(gè)月二、加速試驗(yàn)三、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)（long-termtesting）是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)試驗(yàn)樣品：三批、市售包裝試驗(yàn)條件：一般25

2

C；60±5%RH

特別不穩(wěn)定的：62

C；60

5%RH考查時(shí)間：3、6、9、12、18、24、36個(gè)月圖某工廠留樣觀察室四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。六、經(jīng)典恒溫法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：

1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間

2.測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對(duì)時(shí)間t作圖，求出斜率，算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT。

4.以k對(duì)（絕對(duì)）溫度的倒數(shù)1/T作圖，求出回歸方程。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA

例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）K

由C=C0exp（

Kt）

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天

10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天二、t0.9法三、活化能估算法四、溫度系數(shù)法五、線性變溫法①由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也要測(cè)定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。七、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法（一）固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求③測(cè)定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測(cè)定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過(guò)篩，并測(cè)定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)