胃癌HER2預后價值再探討

胃癌Her2預后價值再探討本資料為僅用于學術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。既往關(guān)于HER2預后價值文獻結(jié)論不一致的可能原因人群混雜，I－IV期沒有分開分析1HER2陽性判讀標準不一致2回顧性研究，如果報道的HER2陽性率較低，則可能是蠟塊保存時間過長，檢測不能真實反應人群HER2狀態(tài)，預后分析存在偏倚性3人群接受的治療干預并不均一由于HER2陽性率低，小樣本量研究偏倚大，結(jié)論不可靠4早期研究（1990年代）樣本量?。ň鶠?00例以內(nèi)），方法學和目前檢測方法不同，胃癌治療手段不同，參考意義很有限51.AnnalsofOncology24:2360–2364,20132.Tumori.2005Nov-Dec;91(6):513-21.OncolRep.2006Jan;15(1):65-71.3.PLoSOne.2013Jul11;8(7):e69098.4.IntJBiolMarkers2001;16:250–4.5.Cancer.1999May1;85(9):1894-902.Chirurg.1994Apr;65(4):307-11.重新審視細分人群中Her2陽性的預后價值文獻選擇：樣本量≥300;Her2陽性判讀標準：Toga研究標準；陽性率：與ToGA研究及大宗報道類似;人群背景：盡量單純；隨訪時間：40個月左右StageI－III期胃癌在I-II期胃癌中Her2陽性為獨立預后因素(p8,11,16)在II-III期胃癌中Her2IHC1-3為獨立預后因素(p16)在eGC中，或者腸型胃癌患者中，或者N+患者中，Her2陽性與較差的生存顯著相關(guān)，且與不良臨床病理特征相關(guān)(p8,11,12,13,15)對于Her2＋的III期胃癌，常規(guī)輔助化療與放療并不足夠(p18,20)日本一項多中心大規(guī)模臨床研究旨在評估HER2在可切除胃癌患者中的預后價值。該研究入組1148位于2000年至2006年之間在大阪大學胃腸病手術(shù)臨床研究小組屬下11所醫(yī)院進行胃切除術(shù)的胃腺癌患者，患者臨床病理分期不限，但排除了接受新輔助治療(化療或放療)的患者，且無一例患者接受曲妥珠單抗治療即使是在疾病復發(fā)后?；颊逪ER2狀態(tài)統(tǒng)一在中心使用IHC及FISH方法進行檢測，對于HER2陽性的患者另對其瘤內(nèi)異質(zhì)性進行評估。比較胃癌患者總生存OS在HER2陽性與陰性，在具有瘤內(nèi)異質(zhì)性與瘤內(nèi)同質(zhì)性患者群體之間的差異。HER2陽性：IHC3+或IHC2+且FISH+HER2陽性患者瘤內(nèi)異質(zhì)性：10-90%的腫瘤細胞IHC2+或3+(＞90%的腫瘤細胞HER2IHC2+或3+認為具有同質(zhì)性）腫瘤的病理分期參考國際抗癌聯(lián)盟第七版TNM分期標準

Y.Kurokawaetal.GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0430-7Y.Kurokawaetal.GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0430-7日本數(shù)據(jù)排除接受過新輔助治療者多因素分析表明HER2為獨立預后因素Y.Kurokawaetal.GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0430-7

研究終點一：

HER2狀態(tài)與OS(全組人群，中位隨訪62個月)0.0640.20.40.60.81.0HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5時間(年)OS0.0640.20.40.60.81.00851237HER2(+)HER2(-)P<0.001HR=1.59(95%CI,1.24-2.02)時間(年)OSY.Kurokawaetal.GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0430-7Her2蛋白過表達水平越高，生存曲線越靠下HER2狀態(tài)、疾病分期與OS(亞組分析)0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0pI期(n=482)pII期(n=255)pIII期(n=263)pIV期(n=148)P=0.015HR=2.04(95%CI,1.14-3.65)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.041HR=1.89(95%CI,1.02-3.53)P=0.082HR=1.47(95%CI,0.95-2.28)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI,0.95-2.16)術(shù)后時間(年)術(shù)后時間(年)術(shù)后時間(年)術(shù)后時間(年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237能夠進行手術(shù)的IV期胃癌瘤負荷不大（以第三站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為多），更類似于III期胃癌Y.Kurokawaetal.GastricCancerDOI10.1007/s10120-014-0430-7HER2狀態(tài)與病理類型、輔助化療、OS(亞組分析)組織學類型HER2陽性的腸型、彌漫型患者預后均更差腸型：HR1.70(95%CI1.26–2.30),P<0.001彌漫型,：HR1.88(95%CI1.20–2.97),P=0.005輔助化療不論是否進行輔助化療，HER2陽性患者預后均更差輔助化療：HR1.94(95%CI1.34–2.80),P<0.001未輔助化療：HR1.46(95%CI1.05–2.04),P=0.023土耳其一項多中心回顧性臨床研究旨在評估HER2在胃及胃食管結(jié)合部癌中的陽性率及其與臨床病理學特征、預后之間的關(guān)系。該研究入組2004年7月至2012年5月在安那托利亞醫(yī)學腫瘤協(xié)會的9個中心就診的598位(436位男性162位女性)胃及胃食管結(jié)合部癌的患者，使用IHC及FISH兩種檢測方法對患者的手術(shù)及活檢標本進行HER2狀態(tài)檢測。同時評估HER2狀態(tài)對腫瘤組織病理學分級、漿膜侵襲、淋巴及神經(jīng)侵襲、Lauren及Borrmann分型、腫瘤部位、TNM分期、局部復發(fā)/轉(zhuǎn)移、進展及生存的影響。HER2陽性：IHC3+或IHC2+且FISH+JGastrointestSurg(2015)19:1565–1571對598例土耳其胃癌患者分析發(fā)現(xiàn)HER2與I-II期胃癌預后相關(guān)IHC3+and2＋/FISH+15%StageIII-IVStageI-IIJGastrointestSurg(2015)19:1565–1571中國一項回顧性臨床研究旨在驗證Laurenfe分型聯(lián)合HER2狀態(tài)(簡稱L-H狀態(tài))對胃癌預后判斷較兩者任一單一指標更有價值的理論。該研究入組了自1996年1月至2006年12月在中山大學癌癥中心接受治療的838位胃癌患者，所有患者需滿足以下條件：1.組織學證實的并接受胃切除的胃腺癌患者；2.具有足夠可供病理及HER2狀態(tài)評估的石蠟包埋組織樣本3.完整的醫(yī)療記錄及規(guī)律隨訪資料，對患者Lauren分型及HER2狀態(tài)(IHC及FISH檢測)進行評估，按照L-H狀態(tài)將患者分為6組:A組：HER2陰性腸型胃癌B組：HER2陽性腸型胃癌C組：HER2陰性彌漫型胃癌D組：HER2陽性彌漫型胃癌E組：HER2陰性混合型胃癌F組：HER2陽性混合型胃癌其中彌漫型及腸型胃癌患者分別占51%及33.9%。整體、腸型、彌漫型及混合型胃癌患者的HER2陽性率分別為11.2%、25.4%、2.1%及10.2%BMCCancer2014,14:823對838例I-IV期中國胃癌患者分析發(fā)現(xiàn)Her2陽性在I-II期及腸型胃癌患者中為預后不良因素Her2+:11.2%(IHC3+和2＋/Fish+)BMCCancer2014,14:823本研究及前研究，IV期患者比例大，III期IV期患者預后及生物學行為差異大，不應放在一起分析日本一項回顧性臨床研究旨在評估HER狀態(tài)對于胃癌的預后(無復發(fā)生存RFS)價值，該研究入組了1994-2007年之間在日本九州大學醫(yī)院外科接受手術(shù)切除治療的360位胃癌患者，所有患者臨床分期不限。組織學診斷參考WHO標準，病理分期參考2002年TNM分期標準。此外采用單一IHC檢測方法評估HER2狀態(tài)，其中只有IHC3+患者才定義為HER2陽性及HER2表達高水平。其中10%的患者位IHC3+。ANTICANCERRESEARCH35:2441-2446(2015）對360例日本可切除胃癌患者分析發(fā)現(xiàn)，HER2IHC3+與臨床病理特征相關(guān)

IHC3+AJCC6th轉(zhuǎn)化成AJCC7th，至少40％為III期患者IHC3+腸型胃癌ANTICANCERRESEARCH35:2441-2446(2015)在總體人群和腸型胃癌人群中HER2IHC3+與較差的RFS顯著相關(guān)全人群腸型胃癌ANTICANCERRESEARCH35:2441-2446(2015)韓國一項臨床研究旨在評估胃癌患者中HER2蛋白表達情況及其預后意義，該研究分為兩個大型的獨立系列，患者均為來自韓國峨山醫(yī)療中心接受手術(shù)切除的原發(fā)性胃腺癌患者。A系列包含1414例在2007年1月至12月之間就診的病例，B系列包含595例在2003年1月至12月之間就診的病例。記錄患者的臨床病理特征，包括年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、病理分類(WHO標準)、Lauren’s分型、pTNM分期(第七版AJCC標準)等。采用免疫組化IHC對患者HER2狀態(tài)進行評估，其中A系列采用的是整個組織切片，B系列采用的是組織芯片(TMAs)。A系列和B系列中HER2陽性率分別為12.3%和17%。HER2陽性：IHC3+或IHC2+whole-tissuesectionTMA日韓數(shù)據(jù)835stageI,257stageII,295stageIII,and27stageIVcasesinseriesA,303stageI,146stageII,162stageIII,and4stageIVcasesinseriesB.均未接受過新輔助治療，27％－38％患者接受過輔助治療147/174的HER2+胃癌為分化型多因素分析表明在分化型胃癌中，HER2+為獨立預后因素，且與侵襲性生物因素相關(guān)RFSRFS意大利一項臨床研究旨在分析1.胃癌原發(fā)腫瘤、癌前病變及轉(zhuǎn)移灶中HER2的異質(zhì)性2.HER2的預后價值。該研究回顧性入組1996年至2005年之間在意大利圣保羅醫(yī)院和IRCCS‘Grandaj基金會-馬焦雷醫(yī)院就診的292位外科手術(shù)切除的原發(fā)性胃癌患者，同時構(gòu)建21個組織芯片，包括腫瘤核心組織，癌前病變、相對應的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、低級及高級異常結(jié)構(gòu)。芯片使用免疫組化HER2抗體染色并進行數(shù)字掃描，采用新型的數(shù)據(jù)分析模型對HER2表達進行評分。此外FISH檢測方法用于模棱兩可的患者的HER2狀態(tài)評估。對患者所有醫(yī)療資料如診斷時年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、組織分型(WHO標準)及pTNM分期(第七版AJCC標準)等進行分析。平均隨訪時間為40.6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：HER2陽性率為13%，HER2陽性患者中期表達的異質(zhì)性高達71%。原發(fā)腫瘤及癌前病變組織中HER2狀態(tài)的同質(zhì)性為88%，原發(fā)腫瘤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HER2表達異質(zhì)性比例為14%。ModernPathology(2013)26,816–824在可手術(shù)的腸型胃癌和淋巴結(jié)陽性胃癌中，HER2＋為預后不良因素腸型胃癌患者所有胃癌患者Her2＋14.1月Her2－40.8月P＝0.006P=0.002292例根治術(shù)后胃癌患者標本Her2＋:IHC3+,2+/Fish+13%單因素分析表明Her2＋為不良預后因素多因素分析表明Her2＋在腸型及淋巴結(jié)陽性患者中為預后不良因素,但在全人群中p值不顯著ModernPathology(2013)26,816–824HER2陽性為早期胃癌獨立預后不良因素，高?；颊呷圆荒軓臉藴手委熤蝎@益

中國一項臨床研究旨在評估胃癌患者中HER2及VEGF表達是否是相互獨立的預后因素。該研究回顧性入組2010年10月至2012年12月之間在孫中山大學癌癥中心接受根治性切除手術(shù)的678位胃癌患者。所有患者滿足1.未使用新輔助化療及放療2.無其他伴隨的惡性腫瘤3.足夠的供HER2及VEGF評估的福爾馬林固定組織樣本4.完整的臨床病理及隨訪數(shù)據(jù)，所有患者均未接受曲妥珠單抗治療即使是在腫瘤復發(fā)后。所有患者按照第七版AJCC標準經(jīng)組織學分期為Ⅰ-Ⅲ期，所有Ⅲ期及高危Ⅱ期患者只要無妨礙輔助化療的明顯的并發(fā)癥患者均接受5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療。HER2及VEGF蛋白表達使用IHC方法進行檢測，HER2蛋白表達使用DAKO-HercepTestTM進行檢測，評分方法參照已發(fā)表研究，其中HER2陽性定義為IHC檢測1+、2+、3+患者，評分為0的患者定義為HER2陰性。VEGF蛋白表達陰性及陽性標準同HER2檢測。對HER2及VEGF檢測結(jié)果與患者的臨床病理特點(包括OS)進行比較。對678例接受根治手術(shù)的I-III期中國胃癌患者進行分析，HER2陽性為獨立生存預后因素OncoTargetsTher.2016Feb26;9:949-58IHC1-3IHC0在接受了輔助治療的II-III期患者中HER2陽性為獨立生存預后因素OncoTargetsTher.2016Feb26;9:949-58對HER2+的III期胃癌患者來說，術(shù)后輔助治療是不夠的OncoTargetsTher.2016Feb26;9:949-58美國一項回顧性研究旨在評價HER2在胃或胃食管結(jié)合部腺癌自然病史中的作用，該研究分析了來自INT-0116/SWOG9008Ⅲ期臨床研究胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的組織樣本，采用FISH檢測HER2基因表達(n=258)，采用IHC檢測HER2蛋白表達(n=148)情況。結(jié)果證明，HER2基因擴增率為10.9%，HER2蛋白表達率位12.2%。aAnnalsofOncology24:1754–1761,2013.在術(shù)后放化療組，HER2狀態(tài)與DFS及OS顯著相關(guān)HER2陽性vsHER2陰性：

－mOS(月):16vs44,p=0.026；－mDFS(月):13vs34,p=0.025GordonMAetaAnnalsofOncology24:1754–1761,2013.P＝0.026INT-0116研究中對Her2狀態(tài)的再分析在手術(shù)觀察組，HER2狀態(tài)與OS及DFS無關(guān)HER2陽性vsHER2陰性：

－mOS(月):22vs24,p=0.76；－mDFS(月):11vs17,p=0.60；

P＝0.76GordonMAetal,etaAnnalsofOncology24:1754–1761,2013.HER2擴增患者并不能從術(shù)后放化療中獲益P＝0.034P＝0.55常規(guī)的輔助治療對HER2陽性患者無效，是否可考慮更有針對性的治療？一項Meta分析旨在評價HER2在胃癌中的預后價值。檢索1990至2013年7月31日之間PubMed，Ovid,WebofScience及Cochrance等數(shù)據(jù)庫，入組符合以下要求的原創(chuàng)性研究1.診斷證明為胃癌；2.使用經(jīng)典的IHC及FISH方法檢測HER2狀態(tài)；3.提供關(guān)于臨床病理分型及OS等信息；4.當兩個臨床研究為同一作者或機構(gòu)發(fā)表，任選其中一個質(zhì)量較高或發(fā)表日期最近的研究即可。最終入選15項合格的臨床研究，包含5290位患者，結(jié)果證明HER2過表達與患者的OS顯著相關(guān)，且與某些特殊的病理特征相關(guān)。LiangJetalTumorBiology20143554849-4858Her2陽性與不良臨床病理特征相關(guān)－Meta分析1991－2013年發(fā)表的15項研究，總病例數(shù)5290，總陽性率13.2％LiangJetalTumorBiology20143554849-4858為什么會出現(xiàn)這樣的結(jié)果

－Her2在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用意大利一項臨床研究旨在探索腸型胃癌及Barrett