肝硬化治療課件

慢性乙肝肝硬化治療策略探討

內(nèi)容HBV感染結(jié)局肝硬化抗病毒治療目標(biāo)和指征肝硬化抗病毒治療的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)優(yōu)化的單藥抗病毒治療聯(lián)合抗病毒治療慢性乙型肝炎的自然史

(5年病情的進(jìn)展及病死率)死亡肝細(xì)胞性肝癌失代償性肝硬化肝硬化慢性肝炎非活動性肝病活動性肝病12-20%20-23%6-15%86%

45%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)對于代償期乙型肝炎肝硬化患者，治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識與不同代償性肝硬化失代償性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可檢出EASL2009只要可檢出HBVDNA就應(yīng)該治療即使HBVDNA很低，也要治療AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALT異常HBVDNA可檢出

Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普丁的治療中獲益賀普丁應(yīng)用可改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝硬化NUCB4006研究證實賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率乙肝肝硬化抗病毒治療的

循證醫(yī)學(xué)臨床實踐Dienstagetal,Gastroenterology2003;124:105賀普丁長期治療能改善

肝臟的組織學(xué)治療前治療后里程碑式的前瞻性研究：4006試驗證實賀普丁可延緩肝硬化進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險概率降低了55％

LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗證實賀普丁降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%生存率（%）

13245020406010080失代償性肝硬化*14%79%年P(guān)errilloetal0賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計生存率顯著提高年P(guān)errilloJournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水平RuanYH.PracticalClinicalMedicine,2007,8(4):7-9賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率QiuBO,etal.ClinicalMedicine,2009,29(11):29-31*p<0.05****聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變第一階段：從單藥治療到耐藥后換成單藥治療第二階段：從單藥治療到耐藥后聯(lián)合治療第三階段：優(yōu)化治療或初始聯(lián)合治療耐藥后的挽救聯(lián)合治療HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.聯(lián)合治療節(jié)點前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure

67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=12402040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288一項隨機對照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6％病毒學(xué)突破發(fā)生率：對抗病毒治療依從，且達(dá)到最初應(yīng)答的患者維持治療，但經(jīng)2次間隔1個月檢測，血清HBVDNA由最低點上升1log10IU/ml初始聯(lián)合治療:降低代償性肝硬化患者

病毒學(xué)突破發(fā)生率初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：

抑制病毒復(fù)制作用更強*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***聯(lián)合治療：乙肝肝硬化抗病毒治療的趨勢EASL，2009對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋AASLD,2009失代償肝硬化患者，初始治療時可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險和快速抑制病毒EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16核苷類+核苷酸類核苷類+核苷類初始聯(lián)合,也應(yīng)注意優(yōu)化治療優(yōu)化治療,停那個藥---阿德福韋?劑量加倍之后果初始聯(lián)合治療失代償肝硬化模式：

為什么多選擇賀賀聯(lián)合治療?AZT+3TC+EFV(NVP)---OKAZT+ddI(d4T)+EFV---NOAZT+EFV+IDV---yes,but……初始聯(lián)合治療失代償肝硬化模式：

聯(lián)合治療的安全性：

145例拉米夫定耐藥患者3-4年

基線4年P(guān)值中位血清肌酐(mg/dl)

0.90.9 NS(范圍＝0.6-1.3)Lampertico.P,Vigan.M,Facchetti.F,etal.FouryearsofAdefoviradd–onin145lamivudineresistantpatientswithchronichepatitisB:lowriskofgenotypicresistancetoADVandpreventionofvirologicbreakthrough.AASLD2008.Abstract906乳酸酸中毒：一個值得關(guān)注的問題2007年AASLDGuideline強調(diào)，在肝硬化患者治療中，需要特別重視藥物的安全性相對比較嚴(yán)重的肝硬化患者，酸中毒風(fēng)險高于一般患者乳酸酸中毒發(fā)生在開始ETV治療后4到240天內(nèi)乳酸酸中毒*肝功能受損MELD評分≥20患者人數(shù)/總患者數(shù)（比例）5*/16（31.25%）1位致命與膽紅素、INR和肌酐相關(guān)性p<0.005乳酸酸中毒：乳酸40-200mg/dL,pH7.02-7.35乳酸酸中毒在1位患者中是致命的，其他幾例中在停止或暫停ETV治療后可以緩解LangeCM,AASLD2009Abstract217LokASF,etal.Hepatology2007.

23456時間（天）血清藥物濃度藥物峰值正常服藥曲線漏服藥物曲線有效抑制藥物濃度半量曲線加強抗病毒治療的管理聯(lián)合治療方案的選擇策略探討普通慢乙肝優(yōu)化治療方案失代償性肝硬化初始聯(lián)合治療方案代償性肝硬化優(yōu)化治療方案初始聯(lián)合治療方案根據(jù)病情程度選擇治療方案臨床診斷總結(jié)賀普丁有效改善肝功能和臨床癥狀，有充分循征醫(yī)學(xué)證據(jù)能延緩肝硬化進(jìn)展,提高患者生存率賀普丁+賀維力聯(lián)合治療肝硬化優(yōu)化治療或初始聯(lián)合治療減少肝硬化失代償發(fā)生快速、強效實現(xiàn)病毒抑制耐藥率低安全、耐受性好謝謝！接受免疫抑制治療或化療前，應(yīng)篩查HBsAg。如HBsAg陽性，推薦在治療前6周至治療后應(yīng)用替比夫定、阿德福韋、拉米夫定或恩替卡韋。免疫抑制病人如何處理?

應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者暴露后的時間（周）0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化ALT恢復(fù)急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反彈急性肝衰竭死亡預(yù)防化療和免疫抑制劑治療中HBV再活動0/160/16(9/29)(6/29)p=0.05p<0.0245例患者接受化療，分為