生物化學(xué) 第08章核苷酸代謝

第8章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides1．了解核酸消化概況及核苷酸的生理功用。2．掌握嘌呤核苷酸從頭合成途徑的概念、元素來源、原料、重要中間產(chǎn)物和關(guān)鍵酶。了解合成的過程及合成調(diào)節(jié)。3．掌握脫氧核苷酸的生成。了解嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑；嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變；嘌呤核苷酸的抗代謝物。4．掌握嘌呤核苷酸分解代謝終產(chǎn)物。了解嘌呤核苷酸的分解代謝過程；痛風(fēng)癥及別嘌呤醇的作用。5．掌握嘧啶核苷酸從頭合成途徑的概念、元素來源、原料、重要中間產(chǎn)物和關(guān)鍵酶。掌握脫氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。了解從頭合成途徑的過程及其調(diào)節(jié)。6．了解嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑；嘧啶核苷酸抗代謝物。7．熟悉嘧啶核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物；了解嘧啶核苷酸的分解代謝的過程。核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。概述核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鳥嘌呤(guanine,G)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。

從頭合成途徑(denovosynthesis)

補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成

哺乳動物合成部位1、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。

嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊居洃洝俊爸窀汀保℅ly）在中央，“谷子”(Gln)下面長，二氧化碳“天”(Asp)上飄，甲酰立兩旁

合成過程

次黃嘌呤核苷酸(inosinemonophosphate,IMP)的合成AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶N10-CHOFH4①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶

AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。先合成IMP，再轉(zhuǎn)變成AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供體。IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個ATP。關(guān)鍵酶：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶2.從頭合成的調(diào)節(jié)：PRPP合成酶5-磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶+PRPP-IMPAMPGMP腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMPIMP脫氫酶GMP合成酶GMP-ATP+2、從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。維持ATP與GTP濃度的平衡。調(diào)節(jié)的意義(二)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。自毀容貌癥(萊-尼綜合癥)病因：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，屬X-連鎖隱性遺傳僅發(fā)現(xiàn)于男性。發(fā)病率為1/30萬。

體征：患兒出生正常，8個月到1歲時出現(xiàn)肌張力障礙，舞

蹈癥?；純?-3歲開始強(qiáng)制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必須捆綁其雙手或拔掉牙齒可活到20歲。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸還原酶

ADPdADP核糖核苷酸還原酶

GDPdGDP核糖核苷酸還原酶

UDPdUDP核糖核苷酸還原酶

CDPdCDP核糖核苷酸還原酶

TDPdTDP

嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物

采用競爭性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成,從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成.

由于腫瘤的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛,因此抗代謝物可用于腫瘤的化療(五)嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)6-MP

轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP核苷酸，可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成。6-MP還可以直接競爭性抑制HGPRT，使PRPP的磷酸核糖不能向G、I、A轉(zhuǎn)移，阻止了補(bǔ)救合成。6-MP結(jié)構(gòu)與IMP相似，反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶干擾磷酸核糖胺的形成，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。

6-MP6-MP核苷酸從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP和GMP-----6-MP核苷酸是IMP的類似物氨基酸類似物：氮雜絲氨酸(AS)是Gln的類似物.甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸目錄葉酸類似物：氨蝶呤

(AP)和甲氨蝶呤(MTX)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)MTXMTX目錄甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶

正常人血漿尿酸含量：0.12～0.36mmol/L男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L以尿酸及其鈉鹽形式存在,均難溶于水

＞0.48mmol/L(8mg%),析出結(jié)晶,沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處

痛風(fēng)癥●進(jìn)食高嘌呤膳食時●體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）●腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸↑

痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。

痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine,C)尿嘧啶(uracil,U)胸腺嘧啶(thymine,T)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單

合成部位主要是肝細(xì)胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸

合成過程

尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP