軟膠囊研制手冊

軟膠囊研制手冊

-----從配方設計到產(chǎn)品中試

簡介

一般將藥物分為如下幾類:

分類穿透性

高低

溶

解

Class1Class3

性高

低Class2Class4

Ciass1:例如：diltiazem

Ciass2:例如：尼非地平

Class3:例如：胰島素

Ciass4:例如:紫杉醇

對于Class2的藥物，通常在其從劑型轉變?yōu)樗幬锶芤旱倪^程中使用INDAS（從晶型轉

化為無定型晶體）、SOLDAS（固體分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（納米）等技術

來提高溶解度。

效果排列如卜.：NANODAS-EMDAS-軟膠囊=SOLDAS-粉末狀固體物質

對于Class3的藥物，可以在其通過胃腸道的細胞膜時，通常采用如下技術來提高穿透

性：YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系統(tǒng)：M細胞靶向/輔助）、LOCDAS

（胃腸道受體靶向和激活：對胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒）、PROMDAS（異常

的吸收促進劑）、GRDAS（胃腸道平衡系統(tǒng)）、SmartPiH（裝置/劑型系統(tǒng)）。

軟膠囊填充液（藥液）的類型：

1.藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液

2.藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子表活劑制成澄明液體

3.藥物與植物油或植物油加非離子表活劑或聚乙二醇40（）加表活劑制成混懸劑，但藥物

的粒度應小于80目。

處方前研究

文獻檢索：1.有關藥典：BP、USP均有（光盤），中國藥典（書，

2.Physican,sDeskReference（PDR）：藥理、臨床研究、用法

用量、不良反應等（光盤）。

3.Martindale（光盤）

4.MerckIndex（書）

5.Florey（抗生素類，暫無）

6.Vidal（暫無）

7.Patentevaluation（可瀏覽各國專利局網(wǎng)站）

處方組成

?共溶劑（助溶劑）：

1.甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N

一二甲基乙酰胺、N一甲基毗咯烷酮、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇200?600、二甲基異

山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethylglycolmonoethyl

ether）

2.其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二

醇。

3.常用量：5%?25%

4.實驗設計溶解度篩選時：25%,10%,5%,1%。

?表面活性劑：

1.有低HLB值的表活劑是親脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活劑是親水性的,

在水中的溶解度大。

HLB：1?3消泡劑

HLB：3?6W/O型乳化劑

HLB：7?9潤濕劑

HLB：8?18O/W乳化劑

HLB：15?18增溶劑

2.親水性表活劑（用量0~25%）：HLB值大于10

大多數(shù)的親水性表活列在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解，但也有些親水性表活劑

在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒過粗過大而

不易被胃腸道吸收。親水性表活劑一般用量在1?5%。但增溶用的表活劑則不受此局限。

使用量取決于藥物達到預想的溶解度和配方穩(wěn)定。當藥物溶液與胃腸道中的消化液接觸

時，所生成微乳顆粒直徑應約為5?50亳微米。

常用的親水性表活劑有：吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯菌麻油、聚氧乙烯氫化能麻油。

3.親油性表活劑(用量5?30%)：HLB值小于10

親油性表活劑能降低親水性表活劑對油類脂解的抑制作用，因此使藥物的生物利用

度提高。

親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細膩和均一的水包油的乳劑，而促進藥物快速和完

全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。

常用的親油性表活劑有：司盤20、司盤60、司盤80、Crodel04(聚氧乙烯月桂酸)、Cithrol

2MS(聚氧乙烯硬脂酸)、聚氧乙烯化玉米油。

4.對于混合表活劑來說，其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出，即HLB值

具有加合性。

例如：A和B兩種表活劑混合之后的HLB值可按下式計算：

HLB=(WaXHLB+WbXHLB)/(Wa+Wb)

?生物利用度增加劑：

1.LabrafilM1944CS(OleoylMacrogol_6glycerides)

2.LabrafilM2125CS(Linoleoylmacrogol_6glycerides)

3.Labrasol(Cpr)flocaproylmacrogol_8glycerides)

4.Lauroglycol90(Propyleneglycolmonolaurate)

5.PlurololeiqueCC乙97(Plyflyceryl_6dioleate)

以上產(chǎn)品由Gattefosse提供。

?抗氧化劑：

1.長鏈的不飽和脂肪酸極易氧化，同時與其相容的藥物也容易被氧化，因此，在油類混合

液中，應添加油溶性的抗氧化劑?？寡趸瘎┑某Ｓ昧繛?.01?0.15%。

a)Butylatedhydroxyanisole(BHA)最大用量：0.02%

b)維生素E用量：0.001?0.05%

c)Butylatedhydroxytokuie(BHT)最大用量：0.02%

d)培酸丙酯(Propylgallate)用量：0.01-0.1%

2.配方中抗氧化劑用量的優(yōu)化:

如果藥液的基質為油脂，油脂易于酸敗，因此在這類藥液中常加入抗氧化劑以防止油

脂的酸敗。但高純化的油，如高純度花生油和分馀可可油則需少量的抗氧化劑。

將抗氧化劑單獨或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液，然后將

藥液裝進軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDPE的瓶中，置于40C用75%RH的恒溫恒濕箱中3

個月，然后于I月、2月、3月取樣，用HPLC和TLC的方法測定含量和降解產(chǎn)物的變化，

同時測定其物理變化。

???舉例：

藥物：竹化三醇（CalcilrioD-250mg/粒

油脂：可可油或高純度花生油

抗氧化劑：BHA和BHT

配方：四個配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對照（無抗氧化

劑）

檢查：物理和化學檢查結果符合預定的標準

穩(wěn)定性實驗：40℃和75%RH

穩(wěn)定性實驗結果：

對照品一個月后降蟀產(chǎn)物顯著增加。

含0.01%和0.03%抗氧化劑的配方，含量和降解產(chǎn)物無變化。

在BHA+BHT的濃度為0.02%時，藥物和油脂的降解受到抑制。

結論：

根據(jù)穩(wěn)定性實驗結果，配方中含可可油和0.02%（BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方，

并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。

?防腐劑：

在配方中除加抗氧化劑外，還應加入防腐劑，以抑制細菌的生長。

常用防腐劑：1.羥苯甲酸甲酯常用量:0.015?0.2%

2.羥基苯甲酸丙酯常用量:0.01?0.02%

3.苯甲酸鈉常用量:0.02?0.5%

油溶液(用量30?70%)的選擇

1.長鏈脂肪酸(C16~C18)及其甘油酯在腸道淋巴管吸收。除脂溶性很高的藥物(logP>5)

外，大多數(shù)中等脂溶性藥物(k)gP<4)首先從長鏈脂肪酸甘油酯中釋放出來,然后經(jīng)胃腸道

吸收，而不是由淋巴管吸收.

2.中長鏈脂肪酸(C8~C12)及其甘油酯在肝門吸收入血，因此藥物以中長鏈脂肪酸及其甘油

酯為溶液，其生物利用度高于用長鏈脂肪酸系統(tǒng)為溶液.這可能與中長鏈脂肪酸的極性和

通透性高于長鏈脂肪酸有關.因為脂類的高極性會導致共油水分配系數(shù)降低.油/水分配系

數(shù)降低則加速藥物釋放至胃腸液中而被吸收入血.

3.油類在胃腸道內(nèi)的可消化性與藥物的生物利用度有關.任何可消化的油類系統(tǒng)最終都能

生成乳滴而加速藥物的吸收.若用脂肪酸作為配方中的藥物溶劑，瑯鏈越長，則對藥物生物

利用度增加的程度就越大，即:C18>C4>C0.

4.將長鏈脂肪酸油和中鏈脂肪酸油混合使用有時會對藥物溶解度和生物利用度產(chǎn)生明顯

的增加效果.

5.酯類在門腸道脂解太快有時會引起藥物的沉淀，這是因為在藥物溶解前脂解的產(chǎn)物已被

吸收.因此在配方中應選擇適當?shù)谋砘顒┖陀椭瑏砜刂浦獾乃俾?例如:中鏈脂肪酸甘油

三酯本身以及混合少量的長鏈脂肪酸甘油三酯將會加速脂解.當混合中長鏈脂肪酸甘油

酯的濃度增加時,脂解速率下降，可見長鏈脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性質.

6.濁度點應小于0度，無色無味，對氧化高度穩(wěn)定.

植物油中所含脂肪酸百分比的比較

油類C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0

豆油0.10.210425.052.07.40.3

玉米油00.6142.330.050.01.60.3

橄欖油00122.372.011.()0.70.4

棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2

花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2

葵花油00.15.86.333.052.00.30.6

可可油47.015.8902.46.61.801.0

棕桐油0.21.141.54.343.38.4030.3

菜籽油004.51.254.023.010.00.8

?配方中的其他溶劑

為了使藥物分散均勻，通常在油類基質配方中加入一個親水性溶劑，從而使藥物在胃腸

液中均勻分散和防止油相和水相的分離。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量為配方

的5%?15%。很少使用乙醇.因為在軟膠囊干燥時，乙醇極易從藥液擴散到明膠殼上，然

后揮發(fā)。

PH穩(wěn)定劑：

包括檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀。輔料選

擇的標準：

1.安全適用于人用

2.盡量選用藥典輔料

3.每批之間質量要恒定

4.嚴格按標準檢查

5.嚴格控制雜質

6.易于生產(chǎn)，易于放大

7.與明膠有相容性

溶解度試驗

?常規(guī)法

將過量的藥物粉木加到含閆23。毫升溶液的3UU亳升的燒瓶中，于3/C下連續(xù)攪拌或

振搖，每隔?定時間吸取2亳升溶液，過渡后必要時要適當稀糅，然后進行含量測定。水溶

液用紫外法，而油或有機溶足則用HPLC。

?簡化常規(guī)法

將過量藥物粉末加到含有5亳升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖24?48小時,

然后離心，并將上清液過濾進行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機溶劑則用HPLCo

?加速法

符過量藥物粉末加到含有10亳升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部

分溶解時，停止加熱。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時，小心吸取上清液過濾

后必要時適當稀釋，然后進行含量測定。水溶液用紫外法，而油溶液或有機溶劑則使用

HPLC。

預測藥物在混合溶液中的溶解度

在處方設計時，如果藥物溶解度很小，達不到處方要求，往往要在溶液中加入共溶劑。

對于含有體積百分比為f的共溶劑體系：

logCs=flogCc+(1—f)logCw=f[log(Cc/Cw)]4-logCw

Cs=藥物在混合溶液中的溶解度

F=共溶劑的容量百分比

Cc=藥物在共溶劑中的溶解度

Cw=藥物在水中的溶解度

根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選

進程，但理論處方還要由實驗來證明。

如果共溶劑含量很高或藥物的P值較小時，以上方程的計算結果有較大偏差，因此還

可利用文獻中的P值來預測藥物在混合液中的溶解度：

logCs=logCw+f(0.891ogP+0.03)

配方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化

若溶劑體系中含有兩個以上的溶劑，則用下式：

經(jīng)驗公式：logCs=logCw+2{fn*[log(Ccn/Cw)/100]}

Cs=藥物的預想劑量(mg/ml)

Cw=藥物在水中的溶解度

F=不同共溶劑在配方中的百分比

N=共溶劑的數(shù)目

Cc=藥物在共溶劑中的溶解度

舉例略

軟膠囊配方設計時的關鍵參數(shù)

1.最大載藥量

2.藥液的分散性

3.藥液中的油脂的性質和用量

4.表活劑的性質

5.藥物的釋放速率

分析方法的建立

uv

只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測定。

?HPLC

觀察藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙懵、異丙醇、氯

仿及其它有機溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流動相的依

據(jù)。

口服藥物劑型設計

1.藥物和輔料的理化性質

2.藥物的藥動學和藥效學

3.生產(chǎn)的可能性

4.價格的可接受性

5.易于注冊

?藥物的物理特性

1.藥物的溶解度

★在植物油中的溶解度

★在礦物油中的溶解度

★在中鏈甘油三酯中的溶解度

★在聚乙二醇(PEG400"600)中的溶解度

★在非日.油三酯的有機溶媒中的溶解度

★在0.INHC1(pHl?2)和緩沖液(pH4.5,5.5,6.5和7.5)中的溶解度

★在助溶劑中的溶解度

測定藥物溶解度的溫度：

★4c一一所得到的飽和濃度是藥物物理穩(wěn)定性的依據(jù)

★37℃一—所得到的數(shù)據(jù)是藥物在體內(nèi)溶解吸收的依據(jù)

★室溫(20?25C)一—分析測定的依據(jù)

2.藥物的多晶型

3.粒度分布

4.疏松密度和壓緊密度

5.熔點

6.晶型

7.分配系數(shù)

8.解離常數(shù)（pKa）

9.潮解性

10.揮發(fā)性

?化學特性

1.藥物的鑒別

★紅外

★紫外

★TLC

★熱分析（DSC）

★折光系數(shù)

2.含量測定（UV和HPLC）

3.異構體測定

4.雜質分析

?破壞性試驗（固態(tài)和液態(tài)）

1.溫度

2.酸（鹽酸）

3.堿（氫氧化鈉）

4.光（UV）

5.濕度

6.氧（H2O2）

油質藥液

?軟膠囊油質藥液的成分組成：

脂溶性藥物、油類（植物油或脂肪酸）、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。

?油質填充藥液的物理性質

1.粘度不能太高，要保證藥液在35℃時易于流動（生產(chǎn)時易泵出）

2.含水量不能過高（最佳為3?4%）

3.密度（用于脫氣控制的指標）

4.PH（范圍在3.0?7.5）

5.藥物的均勻性

?軟膠囊中藥物溶媒的選擇

1.常用與水不溶性的油類

★精練的植物油:包括分儲的可可油（Migylol812和813）和純化的花生油

常用的植物油如下:

a）分謠的可可油（Migylol812和813）

b）純化的花生油

花生油在10C左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成者狀。因此在選擇花生油作為溶劑時，

應考慮這一因素。

c）大豆油

大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol812則是中鏈脂肪

酸三甘油酯的油。若將長鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用，有時能達到很好的效

果。

d）玉米油

e）向日葵子油

0橄欖油

g）棕楣油

h）菜籽油

i）芝麻油

j）棉籽油

k）麓麻油

1）薄荷油

★中級脂肪酸甘油能

常用的合成油：

中長鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。

★脂肪酸

常用的脂肪酸：

a）油酸

b）亞麻酸

c）亞油酸

d)硬脂酸(180

e)月桂酸(120

f)棕柳酸(16C)

g)葵酸

h)辛酸

常用的脂肪酸首選油酸。

★礦物油

油的選擇主要取決于藥物在油中的溶解度

2.與水互溶的溶媒

聚乙二醇(PEG200?600)

丙二醇(PG)

乙醇(99.5%)

甘油

非離子表面活性劑

?油類和表活劑在配方中的常用濃度

成分一般適用比較適用最適用

能消化的油10?90%20?60%25?45%

親水性表活劑10?60%25?60%30?45%

親油性表活劑5-60%10?45%20?40%

這一配方組成對logP大于2的水難溶性藥物效果很好。因為親油性表活劑能降低或消

除親水性表活劑在體內(nèi)對植物油脂解的抑制作用：或者選用對脂解沒有抑制作用的親水性表

活劑，也能增加藥物的生物利用度。

因此，在配方設計時，應考慮油和表活劑本身以及混合液的性質、組成，對生物利用

度的影響和生產(chǎn)成本。

?二次方程模型

logS=BlX1+B2X2+B3X3+B4X4+B5X5+B6X6+a

S=藥物在混合液中的溶解度

乂1=溶劑1的容積百分比

X2=溶劑2的容積百分比

X3=溶劑3的容積百分比

乂4=溶劑1和溶劑2的相互作用

乂5=溶劑1和溶劑3的相互作用

乂6=溶劑2和溶劑3的相互作用

外回歸系數(shù)

?=隨機誤差

計算：用軟件包SAS進行逐級回歸法計算

?藥物的油/水分配系數(shù)

計算藥物的極性或親酯性的最常用的方法是測量藥物的油/水分配系數(shù)（Po/w）。

Po/w=藥物在油中的濃度/藥物在水中的濃度

測定方法：

A）搖瓶法

將溶有一定量藥物的水相和油相裝入錐形瓶中，宸搖30分鐘或至分配平衡。靜置

5分鐘后，兩相分層，分離出水相。將水相于2000rmp離心15分鐘，然后用適當方法

測定藥物在水相中的濃度（Cw）o設定水相中原來藥物濃度為C-Cw,分配系數(shù)為

Po/v=（C-Cw）/Cw

B）HPLC法

由于搖瓶法速度慢，重現(xiàn)性差。因此可選用HPLC法。HPLC法測定油/水分配系

數(shù)的原理為：藥物的油/水分配系數(shù)（P）與容量因子（K'）呈線性關系：

logP=alogk'+c

k'=（tR—to）/to

式中a和c均為常數(shù)，t。為死時間，IH為藥物的保留時間。

選一組已知P值的同系物，測定tn,計算k',就可以建立logP與logk*的線性

關系方程，從而求得a和c。

優(yōu)點：速度快，重現(xiàn)性好，樣品純度要求不高，樣品不需要定量分析。

0TLC法

與HPLC法相似，它是根據(jù)藥物的比移值Rf與藥物在該系統(tǒng)中的分配系數(shù)P的關系

來測定的。

LogP=Rm+logK

Rm=log[（1-Rf）/Rf]

式中k為常數(shù)，Rf為比移值。

由實驗數(shù)據(jù)建立線性方程后，如測得藥物的R「值，就可以求出P值。

為了減少較高脂溶性藥物P值的誤差，可以將油相與水相的比例從1:1降至1:4或

1:9,從而提高藥物在水相中的溶解度。若油相與水相的比例為1:9,分配系數(shù)用下式計

算：

P=(lOC-Cw)/Cw

在測定藥物油/水分配系數(shù)時，多選用正辛醇為油相。

軟膠囊藥液的測定

?溶解性測定

將配好的藥液放入0C、5℃、25c和40c環(huán)境中觀察7天時間，看有無沉淀和渾

濁生成，并測定藥物的含量變化。

?目測檢查

將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到37C,用磁棒緩慢攪

拌溶液。當觀察到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液，該配方則為好配方。若很

難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn)，則該配方中各組分比例不佳，需

要重新配比。所有觀察重復兩遍，以保證其重現(xiàn)性。

?乳滴粒度

將一定量的藥液加到含有900亳升人工胃液和人工腸液的溶出速率瓶中，在37℃

卜.，以200rmp攪拌60分鐘，取樣測定溶液中油滴的人小。粒度最佳范圍為：100?250nm。

或將10微升的油液加入10亳升的水中，然后測定水溶液中油滴的粒度。

?初步的加速穩(wěn)定性試臉

A將藥液和空白液密封后平行放置于60或80C烘箱中，于一周和兩周時取樣測定

藥物含量的變化及空白液的變化。

B將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時間，然后測定藥物含量及空白液的變

化。

C將藥液和空白液開口平行放置于40℃和75%相對濕度的恒溫恒濕箱中，于1周，

2周，3周和4周取樣測定藥物含量和空白液的變化。

?藥物與明膠的相容性測定

A將藥物和明膠的混合液密封后置于60或80C烘箱中，于一周和兩周時取樣測定

藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。

B將藥物和明膠的混合液密封后置于40C和75%相對濕度的烘箱中，于一月和三

月時取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。

初步的生物利用度或生物等效性測定

當穩(wěn)定的配方篩選出后，應對所定配方進行生物利用度或生物等效性測定，或

和現(xiàn)有的藥物劑型進行比較。最好應測試三個不同的配方。

1.動物的選擇：大鼠、家兔或狗

2.數(shù)量：隨機取樣，每組三至六只

3.生物等效性比較：

A與相同的劑型的對照品相比

a）相同的活性成分

b）相同的濃度

c）相同的劑型

d）相同的給藥途徑

B與不同的劑型對照品相比

1）相同的活性成分

2）不同的濃度

3）不同的劑型

4）相同的給藥途徑

4對照品的選擇

A若市場上只有一個專利藥，這個專利藥就是唯一的對照品

B若市場上有兩個以上的產(chǎn)品，則選專利藥為對照品

C若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥，則選占市場份額最大者為對照品

5生物利用度的測定

若市場上無合適的劑型進行比較，則給對照組動物靜脈給藥，而實驗

動物口服給藥，用兩個血藥濃度面積之比，計算藥物的生物利用度。

F=（口服AUC/靜注AUC）X（靜注劑量/口服劑量）X100

6取樣間隔和時限

A在血藥濃度上升期即藥物的吸收相要有足夠的時間點

B在預期的最大血藥濃度(Cmax)范圍有足夠的時間點

C在藥物的消除相有足夠的時間點

D取樣時間應至少為藥物或藥物代謝產(chǎn)物半衰期的三倍

7樣品的處理，儲存和分析

血樣采集后，應立即離心分離出血漿，并將血漿在干冰中速凍，并運送

到一80℃以下保存。

血樣分析前，應在室溫F解凍，然后用1IPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)

物。

8生物測定方法的認證

A精確性

B準確性

C線性范圍

D特異性

E敏感性

F回收率

G穩(wěn)定性

9實驗數(shù)據(jù)處理

A對數(shù)轉換

B方差分析

C所試藥液與對照品的平均值之差

D動物的組內(nèi)差異

E90%置信限的范圍(80?125%)

F藥動學參數(shù)比較

AUC0-LQC

AUCO-inf

Cmax

Tmax

Kei

Tl/2

注意事項

1.通常藥物可能吸水，往往會引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應使藥物

保持5%的水。

?藥液中含水分超過20%或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、

乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的

以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。

?藥液的pH應控制在2.5?7.5之間，否則軟膠囊在儲存期間可因明膠的酸水解而泄

漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解,

?軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015%,以免對鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質。

2.在使用PEG作為藥物溶媒時，由于PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在PEG

溶液中加入5?10%的甘油或丙二醇可使PEG對膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地

平軟膠囊時，若只用PEG400為溶媒，軟膠囊殼在儲存時會縮水而塑化，很難崩解。若加入

少量的甘油或丙二醉，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時間符合要求。

3.難溶于水的藥物用油溶解后，加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于

油中，在體內(nèi)油相因表活劑的作用，自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進入血液，不受首過效應的影響，

因而產(chǎn)生較高的生物利用度。吐溫一80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶解紅細胞膜產(chǎn)生溶血

作用的缺點，因此應控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。

4.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊，但藥物粉末至少過80目篩?；鞈乙旱姆稚⒔橘|常用

植物油或PEG400,還應加入的懸劑。

軟膠囊混懸藥液的配方設計

對有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質為植物油，脂肪，礦

物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三酯

酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1一6個碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。

?助懸劑

常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醉酯，辛酸甘油酯，

PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇,Carbomer934,氫化棕檎油，氫化薄麻油,

羥甲纖維素，75%麥芽糖漿，吐溫一80,拔甲基纖維素。

混懸藥液應具有良好的流動性，以及物理和化學穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小，

當混懸藥液制成軟膠囊時，所需膠囊的大小可用“基質吸附率”來表示，即1克固體藥物制

成填充軟膠囊的混懸液時所需的液體基質的克數(shù)。影響固體藥物基質吸附率的因素有藥物粒

度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。

基質吸附率=基質重/固體藥物重

基質吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸

液后，用真空脫氣，測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質吸

附率?；鞈乙旱幕|吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。

?潤濕劑

對于乙二醇和非離子型基質，很少需要加潤濕劑，但對植物油基質，不加潤濕劑就不

能使藥物固體完全潤濕。在油中含2?3%大豆磷脂是最理想的潤濕劑。

?混懸穩(wěn)定劑

配方設計時還應考慮加入混忌穩(wěn)定劑，以防止混忌固體沉淀并保持其均勻。

常用混慫穩(wěn)定劑及其常用濃度如卜.：

品名油基質濃度品名非油基順濃度

蜂蠟5%PEG40001-15%

固體石蠟5%PEG60001?15%

混合蝌10?30%固體非離子表活劑10%

單硬脂酸鋁3?5%固體乙二醇脂類10%

乙基纖維素,lOOcps5?10%乙酰單油酸酯5%

對難溶于水，非常親油的藥物采用油性基質的混懸劑型。

檢驗混懸液生產(chǎn)適用性

用10亳升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液，針頭的號相當于混懸液中藥物顆粒的

2?10倍。在推出溶液時，觀察針頭有無堵塞。

軟膠囊殼

?軟膠囊殼的配方組成：

明膠40?70%基質

甘油（85%）10?25%增塑劑（軟化劑）

山梨醇（70%）5?15%增塑劑

水20?40%溶劑

對羥基苯甲酸甲酯1.6%防腐劑

對羥基苯甲酸丙酯0.04%防腐劑

二氧化鈦0.2?1.2%遮蔽劑

奎林黃0.015?0.3%黃色素

專利蘭0.015?0.02%藍色素

CanthaxanthinQS紅色素

氧化鐵黃QS黃色素

氧化鐵紅QS紅色素

蔗糖5%甜味劑,硬度調(diào)節(jié)劑（口嚼軟膠囊）

乙基香蘭醛0.1%矯味劑

鄰苯二甲酸醋酸纖維4%腸溶材料

富馬酸0.1~1.0%增進膠囊崩解劑，防止明膠被醛類

糅化變軟

磷酸鹽QS控制膠囊殼pH,并防止?jié)穸葘λ?/p>

物的影響

軟膠囊的基本配方

明膠47%

甘油15%

水38%

將以上成分混合，并加熱到60七，攪拌至生成均勻的溶液。

以上組分和配比應根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。

★明膠：

明膠是軟膠囊殼的主要成分之一。明股有A型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而

制成，其等電點在pH7?9之間。B型明膠是由動物骨粉和牛皮的堿解而制成，其等電點

在pH4.7?5.2之間。A型或B型明膠可單獨使用，也可將A和B型明膠混合制成粘度和

凝膠強度適中的軟膠囊殼。明股在冷水中膨脹而不溶解，水溫在35c以上即溶解成膠液,

溫度降低即成凝膠。

其6.67%水溶液在60C的粘度應為4.3?4.7mPa,12.5%的水溶液在60C的粘度應

為18.5?20.5mPa。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“層化”。若粘度過高則制成

的軟膠囊殼會過于粗糙。

當明膠的粘度低時，可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼的

配比而達到標準的生產(chǎn)條件，當明膠粘度過高時，反之亦然。

明膠的凝膠強度一般在150?250B1OOU1之間。過低強度明膠所需要低于常規(guī)的封口

溫度，干燥時間要長，所制成的軟膠囊殼不堅硬，而且發(fā)粘及表而無光澤。若強度過高，

則需要高于常規(guī)的封口溫度，卜燥時間縮短，制成的膠囊異常堅硬和易碎。

當軟膠囊藥液吸濕性強時，應使用低粘度高凝膠強度的明膠，并修改標準

軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的

水分，改善藥物的化學和物理的穩(wěn)定性。

★增塑劑：

軟膠囊殼中常加入一個或兩個增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫

水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼

的軟硬度。

★水：

軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時迅速崩

解。

?軟膠囊殼的彈性和硬度：

軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之間的重量比。而明膠

與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟，膠囊就容易粘連在

一起，并在軟膠囊表面形成污斑。

當干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時，軟膠囊殼最硬，而當干增塑劑的量

和干明膠的量比為L8比1時，軟膠囊殼最軟。通常當干培塑劑的量和干明膠的量比為

0.4?0.6比1時，同時水于干明膠的重量比為1比1時，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠

囊殼的干燥過程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑

對明膠本身的比例未變。

通常增塑劑和明膠的比為0.3?0.5比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠

若增塑劑和明膠的比為0.4?0.6比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑

混合液為基質的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為0.6?1比1,制成的軟膠囊殼適用于藥

液為與水混溶的溶液為基質的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點很重要，因此，

它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。

?軟膠囊殼的脆碎化

當藥液具有吸濕性時，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導致軟膠囊殼變硬變脆。

同時當軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠

囊里硬度增加，導致脆碎度增加。當軟膠囊殼失去彈性后，其對機械碰撞的緩沖力降低，

因此，在運輸和攜帶時常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。

為了避免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外，再加一定比例（5?15%）的混合增

塑劑。同時藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或丙二醇。

混合增塑劑的配方比例：

D山梨醇25?46%

脫水山梨醇20?30%

甘露糖醇5?10%

麥芽糖10?15%

水13?20%

???舉例:

原始配方：

軟膠囊殼

明膠42.06%

甘油24.31%

水33.64%

藥液

Temazepam（安定劑）3.92%

PEG40096.08%

穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：在25、30、40℃儲存三個月后軟膠囊變硬并易脆碎化。

改進配方：

軟膠囊殼

明股40.67%

甘油18.02%

混合增塑劑7.53%

水33.58%

藥液

Temazepam（安定劑）3.92%

甘油5.0%

PEG40090.2%

水0.38%

軟膠囊分別在25、30、40c中儲存3個月后，軟膠囊殼硬度無明顯變化。

?對照品的檢查

若所研發(fā)的產(chǎn)品為仿制藥，則應對對照品進行以下檢查，以求所研發(fā)的產(chǎn)品與對照

品相一致。

檢查項目：

1.外觀

2.軟膠囊殼的粘度

3.軟膠囊殼的水分

4.軟膠囊殼的濕重

5.填充液的重量

6.填充液的水分

7.軟膠囊殼的厚度

8.軟膠囊的硬度

9.重量均勻度

10.含量均勻度

11.崩解時間

12.溶出速率

13.含量

14.填充物的粘度

15.抗氧化劑的含量

16.填充液的比重

17.填充液的pH

18.雜質或降解產(chǎn)物

生產(chǎn)

?生產(chǎn)設備的選擇和準備

1）藥液配方和軟膠囊殼的配方確定后，應確定軟膠囊的大小和形狀，如圓形、橢

圓形或拉長橢圓形，旋轉模具決定最后產(chǎn)品的大小和形狀，應根據(jù)此考慮所需的生產(chǎn)設備。

2)純化水：

水的純度和質量對于藥物成品質量的連續(xù)性非常重要。應用同樣質量的水貫穿于配

方的篩選，實驗室小試，生產(chǎn)過程優(yōu)化，中試，生產(chǎn)過程驗證和最終的生產(chǎn)。

3)防腐劑、抗氧化劑和螯合劑等要求水的pH的連續(xù)性，否則結果將出現(xiàn)偏差。

4)若在配方篩選階段用高總有機碳(TOC)的低質量水，則在中試時將會出現(xiàn)與小

試產(chǎn)品的偏差。反之，在R&D階段若使用比生產(chǎn)用水質量更高的水，則在生產(chǎn)時會出現(xiàn)

PH、微生物等穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或雜質等參數(shù)的不穩(wěn)定“因此從配方篩選到正式生產(chǎn)，所用水的

物理、化學、微生物的標準應保持一致。

?包裝材料的選擇

若產(chǎn)品為仿制藥，應選用與對照品相一致的包裝材料。若沒有相應的包材，軟膠囊

最好選用玻璃瓶，或HDPE或HDPP熱塑料的包裝瓶或雙鋁氣泡眼包裝。

對包材的要求：

1.防護性：遮光、防潮、防氧

2.相容性：包材與藥物無任何相互作用

3.安全性：應當安全并符合法定要求

4.適用性：適合于該產(chǎn)品的包裝，便于機械化操作，便于病人攜帶。

5.性能可靠性：符合所有的指標參數(shù)，符合藥典所規(guī)定的對光透射和水蒸氣穿透

的要求

6.可加工性：能罐裝、密封

7.產(chǎn)品的可見性

8.價格

★光透射實驗

★水蒸氣穿透實驗

不同氣泡眼包材阻斷水圣氣的比較:

材料水蒸氣穿透率(g/m2/24h)

60umPVC/45um鋁箔/25uir酰胺0.00

75umUltRx3000/200umPYC0.08

51umUltRx2000/200umPYC0.11

23umSupRx900/200umPVC0.23

15umRxl60/200umPVC0.36

15umRxl60/250umPVC0.42

120g/m2PVDC/PVC三層0.32

90g/m2PVDC/PVC三層0.35

60g/m2PVDC/PVC噴膜0.55

33umAlarCxl30E/200umPVC0.78

40g/m2PVDC/PVC噴膜0.97

300um聚丙烯1.00

200umPVC5.00

實驗條件：38℃和90%相對濕度

包材在使用前應具有的文件要求

1.生產(chǎn)廠家提供的所有分析報告，技術標準和檢測方法

2.本公司QC的檢杳報告

3.本公司QA對包材生產(chǎn)廠的檢查報告

4.其他與藥物接觸的材料

1）包材的樹脂類型，塑料來源

2）所用的色素

3）樹脂中的添加劑

4）瓶蓋中的襯墊

5）蓋用原料

6）藥棉

7）干燥劑

?軟膠囊的生產(chǎn)過程包括六個不同階段:

1.填充藥液的制備

2.明膠液的制備

3.軟膠囊的填充

4.干燥（一級干燥和二級干燥）

5.檢查和中試檢驗

6.包裝和QC檢驗放行

★軟膠囊的生產(chǎn)過程

1.產(chǎn)品的主配方

軟膠囊填充液有：油質溶液、混懸液、糊劑

仿制藥的配方應盡量和對照品相似，但不必要完全相同。軟膠囊的顏色和形狀應盡量與

對照品相似。

仿制藥的溶出速率參數(shù)與對照品相比，應在5%以內(nèi)，并與屈個規(guī)格的3?6個批號的對

照品進行比較，這樣可以減少批內(nèi)差異。

若是研發(fā)的新藥，上述規(guī)則不適用。

2.軟膠囊殼膠質的制備

1）溶膠罐：溶膠罐具有加料斗，高效快速反轉攪拌器，熱水加熱系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和

在位清潔循環(huán)系統(tǒng)。

。溶膠能力：

單位容量產(chǎn)量

250L175?200kg

500L350?400kg

750L500?600kg

1000L700?800kg

。制備時間：

250?500L30?45min

750-WOOL45?60min

。溶膠溫度：65?75℃

。原料要求：甘油85%、山梨醇70%、純凈水

。制備：

①.將甘油（或和山梨醉）和部分的水加入罐中攪拌20分鐘，緩慢的加入明膠和剩下

的水，不停攪拌25分鐘。然后對明膠溶液進行真空脫氣。

②在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑，人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最

慢的速度攪拌45min,避免攪進氣泡。

③將膠液在60C下真空脫氣三天，并測定膠液的粘度，流動性、水分和顏色。

④用制備藥液的油脂漂浣儲液池，然后將制好的膠液轉至儲液池中。

★藥液混合罐

混合罐有250L?500L?750L?1000L的容量，可用于油質液體，混懸液和糊劑的生產(chǎn)。

混合罐具有冷水和熱水系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔系統(tǒng)（CIP）.

。藥液制備：

使用前用制備藥液的油脂漂洗混合罐，然后按生產(chǎn)程序逐步加入油脂、助溶劑和藥物,

用油脂沖洗藥物容器，并將沖洗液加入混合罐，在充氮氣條件下不斷攪拌，直到藥物全部溶

解，在負壓下過濾充氮氣的藥液。

有時為了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30“PVP可弓藥物干混，也可溶于溶液中，

它常作為混懸液的助懸劑使用。

O填充液的混合時間：

藥液填充液的混合效率可通過控制混合時間和攪拌速度來達到。混合的標準、液槽的

大小、形狀和攪拌葉輪的位置均應恒定。

。改善抗氧化劑的溶解度：

可用1%的無水乙醇來溶解醇溶性的抗氧化劑。通常先將所有與醉相溶的物質與乙醇做

成預混液，然后將醇預混液與油脂相混。

。容器的沖洗：當藥物或輔料的量很小時，對容器的沖洗非常重要，至少要用油脂沖

洗容器三次，以避免藥物的損失。

。破碎團粒：

可用研磨器或勻漿機破碎溶液中大的顆粒，尤其是當制備混懸液和糊劑時，用機械方

法可使藥物的粒度減少。

。脫氣：混合藥液可用真空脫氣，也可將混合藥液放置3?4天緩慢自動脫氣。

將藥液送至QC進行含量測定，并計算產(chǎn)率。

QC放行后，密封的藥液在填充軟膠囊前放置時間不能小于48小時，也不能大于72小

時。

3.軟膠囊的填充系統(tǒng)（旋轉模壓法）：

工作原理：

新一代的填充生產(chǎn)線符合GMP的要求，能生產(chǎn)各種類型，大小和不同形狀的軟膠囊。

開啟機器后，膠液在滾筒上流過，形成一定厚度的膠帶，再經(jīng)過送料滾筒進入鍥形注入器之

間。與此同時，待裝藥液經(jīng)定量罐裝泵、鍥形注入器（底部有小孔），灌入沖模滾筒上呈半

封閉狀的膠丸，隨著沖模滾筒的相對旋轉，膠囊閉合成型，斷離的膠片落入筒內(nèi)。填充藥液

和軟膠囊模的形成是同時準確協(xié)調(diào)進行的，并自動剔除不合格的膠囊。封口處的厚度不應小

于膠片厚度的20%。此法計量準確，產(chǎn)量大，物料損耗小，裝量差異不超過理論量的±1?

3%,成品率可達98%。

4.膠囊的清洗

制成的軟膠囊要經(jīng)過清浣來除去膠囊外面殘留的潤滑劑。

洗液的配方：

96%乙醉97.88%

丙酮2%

Phosal53MCT0.12%

少量Phosal53MCT用來預防洗過的膠囊粘在一起。Phosal53VCT為53%的磷脂溶于

中鏈脂肪酸三甘油酯中制成的脂質體。

5.干燥

為了除去膠囊殼中的水分，通常先用一級滾動卜燥，要求熱空氣的濕度要低，卜燥時

間為1.5~3小時。

然后將軟膠囊鋪平放入平盤中，在21?24℃和20?30%RH干燥器下進行二級干燥。

6.檢查

干燥后，應對膠囊進行