mTORC1：抗病毒先天免疫調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點與機制探秘

一、引言1.1研究背景與意義病毒感染一直是威脅人類健康的重要因素，從歷史上的西班牙流感到近年來的新冠疫情，都給全球公共衛(wèi)生帶來了巨大挑戰(zhàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，每年因病毒感染導(dǎo)致的疾病死亡人數(shù)眾多，如流感病毒每年可導(dǎo)致全球數(shù)百萬人感染，數(shù)萬人死亡。這些病毒感染不僅直接危害患者的生命健康，還對社會經(jīng)濟造成了嚴重影響，如新冠疫情期間，全球經(jīng)濟遭受重創(chuàng)，許多企業(yè)停工停產(chǎn)，商業(yè)活動受限，旅游業(yè)、航空業(yè)等遭受巨大沖擊。在機體抵御病毒感染的過程中，抗病毒先天免疫起著至關(guān)重要的作用，是機體對抗病毒入侵的第一道防線。當病毒入侵機體時，先天免疫系統(tǒng)能夠迅速識別病毒相關(guān)分子模式（Virus-associatedmolecularpatterns，VAMPs），并啟動一系列免疫反應(yīng)，包括激活免疫細胞、分泌細胞因子和趨化因子等，以限制病毒的復(fù)制和傳播。例如，模式識別受體（Patternrecognitionreceptors，PRRs）能夠識別病毒的核酸、蛋白等成分，其中Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）可識別病毒的雙鏈RNA、單鏈RNA等；維甲酸誘導(dǎo)基因I（Retinoicacid-induciblegeneI，RIG-I）樣受體能識別病毒的5'-三磷酸RNA等。這些識別過程會激活下游的信號通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素（Interferons，IFNs）等抗病毒細胞因子，IFNs可以抑制病毒的復(fù)制，調(diào)節(jié)免疫細胞的活性，增強機體的抗病毒能力。自然殺傷細胞（Naturalkillercells，NKcells）作為先天免疫細胞的重要成員，能夠直接殺傷病毒感染的細胞，在病毒感染早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細胞也可吞噬和清除病毒，參與抗原呈遞，激活特異性免疫反應(yīng)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（Mammaliantargetofrapamycincomplex1，mTORC1）是一種重要的蛋白激酶復(fù)合物，在細胞生長、代謝、自噬等過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。近年來的研究表明，mTORC1在抗病毒先天免疫中也占據(jù)著關(guān)鍵地位。mTORC1可以通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和抗病毒免疫反應(yīng)。一方面，mTORC1能夠影響免疫細胞的分化和發(fā)育，如調(diào)節(jié)T細胞、B細胞等的分化，從而影響機體的特異性免疫應(yīng)答。另一方面，mTORC1還參與調(diào)控先天免疫細胞的活化和功能，如調(diào)節(jié)巨噬細胞、樹突狀細胞等的吞噬、抗原呈遞和細胞因子分泌功能。在病毒感染時，mTORC1的活性會發(fā)生變化，進而影響抗病毒先天免疫反應(yīng)的強度和進程。研究發(fā)現(xiàn)，某些病毒感染會激活mTORC1信號通路，這可能是病毒為了自身的復(fù)制和生存而對宿主細胞進行的一種調(diào)控；而適當抑制mTORC1活性，則可能增強機體的抗病毒能力。深入研究mTORC1調(diào)控抗病毒先天免疫的功能和機制，具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。在理論方面，有助于我們更全面、深入地理解抗病毒先天免疫的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示病毒與宿主相互作用的分子機制，為免疫學領(lǐng)域的發(fā)展提供新的理論依據(jù)。在實際應(yīng)用方面，為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的靶點和思路。通過靶向mTORC1及其相關(guān)信號通路，可以開發(fā)出新型的抗病毒藥物，提高抗病毒治療的效果。對于一些病毒感染性疾病，如流感、乙肝、丙肝等，目前的治療方法存在一定的局限性，開發(fā)基于mTORC1靶點的藥物有望為這些疾病的治療帶來新的突破。對mTORC1的研究還可能為免疫調(diào)節(jié)治療提供新的策略，用于增強機體的免疫力，預(yù)防和治療病毒感染性疾病。1.2mTORC1概述mTORC1是一種由多個蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，其核心成分為mTOR蛋白。mTOR屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，在mTORC1中發(fā)揮催化作用，對下游底物進行磷酸化修飾，進而調(diào)控一系列細胞生理過程。除mTOR外，mTORC1還包含調(diào)節(jié)性相關(guān)蛋白（Raptor）、哺乳動物致死性SEC13蛋白8（mLST8）、富含脯氨酸的40kDa底物蛋白（PRAS40）和DEP結(jié)構(gòu)域包含的mTOR相互作用蛋白（DEPTOR）等重要組分。Raptor作為mTORC1的關(guān)鍵調(diào)節(jié)亞基，能夠與mTOR結(jié)合，幫助mTOR識別下游底物，如真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）等，在mTORC1信號傳導(dǎo)中起著橋梁作用。mLST8則與mTOR緊密結(jié)合，參與維持mTOR的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激酶活性，對mTORC1的功能正常發(fā)揮至關(guān)重要。PRAS40是mTORC1的負調(diào)節(jié)因子，在細胞營養(yǎng)缺乏或能量不足時，PRAS40可與mTORC1結(jié)合，抑制其活性，從而減少細胞的合成代謝活動，以適應(yīng)不良環(huán)境。DEPTOR同樣具有抑制mTORC1活性的作用，它可以通過與mTOR直接相互作用，阻礙mTORC1對底物的磷酸化，進而調(diào)控細胞的生長和代謝。這些組成成分相互協(xié)作，共同構(gòu)成了mTORC1的功能體系。在細胞生長方面，mTORC1起著關(guān)鍵的促進作用。當細胞接收到充足的營養(yǎng)信號（如氨基酸、葡萄糖等）、生長因子信號（如胰島素、胰島素樣生長因子等）以及適宜的能量狀態(tài)（如ATP水平較高）時，mTORC1被激活。激活后的mTORC1通過磷酸化4E-BP1和S6K1來促進蛋白質(zhì)合成。4E-BP1在非磷酸化狀態(tài)下，能夠與真核起始因子4E（eIF4E）緊密結(jié)合，阻止eIF4E與mRNA的5'-帽結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)翻譯的起始。而mTORC1對4E-BP1的磷酸化修飾，使其與eIF4E解離，釋放出eIF4E，促進eIF4E與mRNA的結(jié)合，啟動蛋白質(zhì)合成過程。S6K1被mTORC1磷酸化后，可進一步磷酸化核糖體蛋白S6，增強核糖體的活性，促進蛋白質(zhì)的合成。此外，mTORC1還能通過調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)錄和加工，以及核糖體的生物合成等過程，全面促進細胞的生長和增殖。在代謝調(diào)節(jié)方面，mTORC1參與了多個重要的代謝途徑。在脂質(zhì)代謝中，mTORC1可以通過激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs），促進脂肪酸和膽固醇的合成。SREBPs是一類轉(zhuǎn)錄因子，在細胞內(nèi)以無活性的前體形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。當mTORC1被激活后，它可以磷酸化相關(guān)的蛋白激酶，促使SREBPs從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至細胞核，與靶基因啟動子區(qū)域的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，激活脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶的基因表達，從而增加脂肪酸和膽固醇的合成。在糖代謝中，mTORC1能夠調(diào)節(jié)胰島素信號通路和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達。在胰島素信號通路中，mTORC1可以通過磷酸化下游的蛋白激酶，影響胰島素受體底物（IRS）的活性，進而調(diào)節(jié)胰島素信號的傳導(dǎo)。同時，mTORC1還能調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（如GLUT1、GLUT4等）的表達和轉(zhuǎn)運，影響細胞對葡萄糖的攝取和利用。在氨基酸代謝中，mTORC1可以感知細胞內(nèi)氨基酸的水平，當氨基酸充足時，mTORC1被激活，促進蛋白質(zhì)的合成；而當氨基酸缺乏時，mTORC1活性受到抑制，減少蛋白質(zhì)合成，同時激活自噬過程，降解細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和細胞器，釋放出氨基酸，以滿足細胞的代謝需求。在自噬調(diào)控方面，mTORC1是自噬的關(guān)鍵負調(diào)控因子。自噬是一種細胞內(nèi)的自我降解過程，通過形成自噬體，包裹并降解細胞內(nèi)受損的蛋白質(zhì)、細胞器和病原體等，以維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和細胞的正常功能。在正常情況下，mTORC1處于激活狀態(tài)，它可以磷酸化自噬相關(guān)蛋白（如ULK1、Atg13等），抑制自噬的起始。當細胞面臨營養(yǎng)缺乏、能量應(yīng)激、氧化損傷等不利條件時，mTORC1活性受到抑制，解除對ULK1復(fù)合物的抑制作用，從而激活自噬過程。ULK1復(fù)合物的激活會引發(fā)一系列自噬相關(guān)蛋白的募集和組裝，形成自噬體，啟動自噬過程。研究表明，在饑餓條件下，細胞內(nèi)的mTORC1活性迅速下降，ULK1復(fù)合物被激活，自噬體大量形成，細胞通過自噬降解自身的物質(zhì)，獲取能量和營養(yǎng)物質(zhì)，維持細胞的生存。1.3抗病毒先天免疫概述抗病毒先天免疫是機體在長期進化過程中形成的一種固有免疫防御機制，是抵御病毒入侵的首道防線。當病毒突破機體的物理屏障（如皮膚、黏膜等）侵入體內(nèi)后，先天免疫系統(tǒng)能夠迅速識別病毒，并啟動一系列免疫反應(yīng)，以阻止病毒的進一步感染和擴散。這種免疫反應(yīng)具有快速性、非特異性的特點，在病毒感染的早期階段發(fā)揮著關(guān)鍵作用。模式識別受體（PRRs）是抗病毒先天免疫的重要組成部分，能夠識別病毒相關(guān)分子模式（VAMPs）。目前已知的PRRs主要包括Toll樣受體（TLRs）、維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體、NOD樣受體（NLRs）和環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）等。TLRs是一類跨膜蛋白受體，分布于細胞膜或內(nèi)體膜上，可識別多種病毒成分。例如，TLR3主要識別病毒的雙鏈RNA（dsRNA），這種dsRNA在病毒復(fù)制過程中大量產(chǎn)生，是病毒感染的重要標志。當TLR3與dsRNA結(jié)合后，會招募下游接頭蛋白髓樣分化因子88（MyD88）或TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白誘導(dǎo)干擾素β（TRIF），激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致核因子κB（NF-κB）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）的活化，促進促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等）和I型干擾素（IFN-α/β）的產(chǎn)生。IFN-α/β具有廣泛的抗病毒活性，它可以與細胞表面的干擾素受體結(jié)合，激活下游的JAK-STAT信號通路，誘導(dǎo)一系列干擾素刺激基因（ISGs）的表達，這些ISGs編碼的蛋白能夠抑制病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而發(fā)揮抗病毒作用。RIG-I樣受體主要包括RIG-I和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5），它們位于細胞質(zhì)中，可識別病毒的RNA。RIG-I能夠識別含有5'-三磷酸基團的單鏈RNA（ssRNA）以及短的dsRNA，這些RNA通常是病毒感染早期產(chǎn)生的。當RIG-I識別到病毒RNA后，會發(fā)生構(gòu)象變化，與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）結(jié)合，形成RIG-I-MAVS復(fù)合物。MAVS通過招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAFs）等接頭蛋白，激活NF-κB和IRFs，誘導(dǎo)細胞因子和I型干擾素的產(chǎn)生。MDA5則主要識別長的dsRNA，在識別病毒RNA后，也通過MAVS介導(dǎo)的信號通路激活免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎病毒感染時，RIG-I能夠快速識別病毒的RNA，啟動抗病毒免疫反應(yīng)，限制病毒的復(fù)制。NLRs主要存在于細胞質(zhì)中，可識別病毒感染引起的細胞內(nèi)變化，如細胞代謝產(chǎn)物的改變、離子濃度的變化等。某些NLRs可以形成炎癥小體，如NLRP3炎癥小體。在病毒感染時，NLRP3可以被激活，與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和半胱天冬酶-1（Caspase-1）組裝形成炎癥小體復(fù)合物。激活的Caspase-1可以將無活性的白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-18（IL-18）前體切割成有活性的成熟形式，釋放到細胞外，引發(fā)炎癥反應(yīng)，招募免疫細胞到感染部位，參與抗病毒免疫。cGAS能夠識別病毒的DNA，當cGAS與病毒DNA結(jié)合后，會催化ATP和GTP生成環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP作為一種第二信使，可結(jié)合并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的干擾素基因刺激蛋白（STING），STING通過招募TBK1等激酶，激活I(lǐng)RFs，誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生。在皰疹病毒感染時，cGAS-STING信號通路被激活，產(chǎn)生大量的I型干擾素，抵御病毒的感染。自然殺傷細胞（NKcells）是先天免疫細胞的重要成員，具有非特異性殺傷病毒感染細胞的能力。NK細胞不需要預(yù)先接觸抗原，就能識別并殺傷被病毒感染的細胞。NK細胞表面表達多種活化性受體和抑制性受體，當抑制性受體與靶細胞表面的主要組織相容性復(fù)合體I類分子（MHC-I）結(jié)合時，可抑制NK細胞的活性；而當病毒感染導(dǎo)致靶細胞表面MHC-I分子表達下調(diào)或缺失時，NK細胞的抑制信號減弱，活化性受體發(fā)揮作用，使NK細胞被激活，釋放穿孔素和顆粒酶，導(dǎo)致靶細胞凋亡，從而清除病毒感染細胞。在乙肝病毒感染時，NK細胞能夠有效殺傷被感染的肝細胞，限制病毒的傳播。巨噬細胞也是抗病毒先天免疫的重要參與者。巨噬細胞具有強大的吞噬能力，能夠吞噬和清除病毒顆粒。在吞噬病毒后，巨噬細胞會將病毒抗原加工處理，并呈遞給T細胞，啟動特異性免疫反應(yīng)。巨噬細胞還能分泌多種細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6等，這些細胞因子和趨化因子可以調(diào)節(jié)免疫細胞的活性，招募其他免疫細胞到感染部位，增強機體的抗病毒能力。在流感病毒感染時，巨噬細胞迅速吞噬病毒，分泌細胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，吸引中性粒細胞等免疫細胞參與抗病毒免疫。二、mTORC1調(diào)控抗病毒先天免疫的功能2.1促進免疫細胞活化與增殖在抗病毒先天免疫過程中，mTORC1對免疫細胞的活化與增殖起著關(guān)鍵的促進作用，它能夠調(diào)節(jié)多種免疫細胞的功能，增強機體的抗病毒能力。2.1.1T細胞T細胞在抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用，包括輔助性T細胞（Th細胞）、細胞毒性T細胞（CTLs）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）等。研究表明，mTORC1信號通路對T細胞的活化和增殖具有重要的促進作用。在T細胞活化過程中，T細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-抗原肽復(fù)合物結(jié)合，同時共刺激分子如CD28與APC表面的相應(yīng)配體結(jié)合，為T細胞活化提供雙重信號。這些信號通過一系列的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活mTORC1。激活的mTORC1通過磷酸化下游底物，如真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白S6激酶1（S6K1），促進蛋白質(zhì)合成，為T細胞的活化和增殖提供物質(zhì)基礎(chǔ)。多項實驗數(shù)據(jù)有力地證實了mTORC1對T細胞活化和增殖的促進作用。在一項針對小鼠的實驗中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，T細胞在受到抗原刺激時，其增殖能力明顯下降，細胞周期進程受阻。通過對T細胞中mTORC1信號通路關(guān)鍵基因進行敲除實驗，發(fā)現(xiàn)敲除Raptor基因（mTORC1的關(guān)鍵組成部分）的T細胞，在抗原刺激下，其增殖水平顯著低于正常T細胞。在人體研究中也發(fā)現(xiàn)，某些免疫缺陷患者由于mTORC1信號通路異常，T細胞的活化和增殖能力受到嚴重影響，導(dǎo)致機體抗病毒免疫功能低下。mTORC1在不同類型T細胞中的具體表現(xiàn)有所差異，對免疫反應(yīng)產(chǎn)生不同的影響。在Th細胞中，mTORC1參與調(diào)節(jié)Th細胞的分化和細胞因子的分泌。Th1細胞主要分泌干擾素γ（IFN-γ）等細胞因子，參與細胞免疫，抵抗病毒等細胞內(nèi)病原體的感染。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1信號通路的激活有助于Th1細胞的分化，增強其分泌IFN-γ的能力。當mTORC1活性被抑制時，Th1細胞的分化受到抑制，IFN-γ的分泌減少，從而影響機體對病毒的細胞免疫應(yīng)答。Th2細胞主要分泌白細胞介素4（IL-4）、IL-5等細胞因子，參與體液免疫。mTORC1在Th2細胞的分化和功能調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。適宜的mTORC1活性能夠促進Th2細胞的分化，增強其分泌IL-4等細胞因子的能力，有助于激活B細胞，產(chǎn)生抗體，抵御病毒感染。Th17細胞分泌IL-17等細胞因子，在炎癥反應(yīng)和抗細胞外病原體感染中發(fā)揮作用。mTORC1對Th17細胞的分化和功能也有重要影響，它可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，促進Th17細胞的分化和IL-17的分泌。在CTLs中，mTORC1對于維持其細胞毒性和增殖能力至關(guān)重要。CTLs能夠識別并殺傷被病毒感染的細胞，是抗病毒免疫的重要防線。研究表明，mTORC1信號通路的激活可以增強CTLs的細胞毒性，使其能夠更有效地殺傷病毒感染細胞。mTORC1還促進CTLs的增殖，增加其數(shù)量，從而增強機體對病毒感染細胞的清除能力。當mTORC1活性受到抑制時，CTLs的細胞毒性和增殖能力下降，導(dǎo)致機體對病毒感染細胞的清除效率降低。在病毒感染的小鼠模型中，抑制mTORC1活性后，CTLs對病毒感染細胞的殺傷能力明顯減弱，病毒在體內(nèi)的復(fù)制水平升高。Tregs在維持免疫系統(tǒng)的自我耐受和免疫平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。mTORC1對Tregs的功能也有重要調(diào)節(jié)作用。適度的mTORC1活性有助于維持Tregs的免疫抑制功能，防止過度的免疫反應(yīng)對機體造成損傷。然而，過度激活mTORC1可能會導(dǎo)致Tregs功能異常，使其免疫抑制能力下降，引發(fā)自身免疫性疾病或過度的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在某些自身免疫性疾病患者中，Tregs中的mTORC1信號通路過度激活，導(dǎo)致Tregs的免疫抑制功能受損，從而促進了疾病的發(fā)生和發(fā)展。2.1.2B細胞B細胞在體液免疫中扮演著關(guān)鍵角色，負責產(chǎn)生抗體，中和病毒，清除病毒感染。mTORC1對B細胞的分化和抗體產(chǎn)生具有重要影響。在B細胞的發(fā)育和活化過程中，mTORC1信號通路參與多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)控。當B細胞受到抗原刺激時，B細胞受體（BCR）與抗原結(jié)合，激活下游信號通路，進而激活mTORC1。激活的mTORC1通過調(diào)節(jié)細胞代謝和基因表達，促進B細胞的活化和增殖。mTORC1可以促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）的表達，增強B細胞對葡萄糖的攝取，為細胞的增殖和抗體產(chǎn)生提供充足的能量。mTORC1還能調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進B細胞向漿細胞的分化。眾多實例表明mTORC1在體液免疫中起著關(guān)鍵作用。在小鼠實驗中，特異性敲除B細胞中的Raptor基因，導(dǎo)致mTORC1活性缺失。結(jié)果顯示，這些小鼠在受到病毒感染后，B細胞的活化和增殖受到顯著抑制，漿細胞的數(shù)量明顯減少，抗體產(chǎn)生水平大幅下降。在病毒感染初期，野生型小鼠能夠迅速產(chǎn)生特異性抗體，有效地中和病毒，限制病毒的傳播；而mTORC1缺陷的小鼠則無法及時產(chǎn)生足夠的抗體，病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，導(dǎo)致病情加重。在人類疾病研究中也發(fā)現(xiàn)，某些免疫缺陷患者由于mTORC1信號通路異常，B細胞的功能受損，抗體產(chǎn)生不足，容易受到病毒感染，且感染后病情較為嚴重。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，B細胞的mTORC1信號通路過度激活，導(dǎo)致B細胞過度活化和增殖，產(chǎn)生大量自身抗體，引發(fā)自身免疫反應(yīng)。通過抑制mTORC1的活性，可以有效抑制B細胞的過度活化，減少自身抗體的產(chǎn)生，緩解病情。mTORC1還參與調(diào)節(jié)B細胞的記憶形成。記憶B細胞在再次遇到相同病毒感染時，能夠迅速活化并分化為漿細胞，產(chǎn)生大量抗體，提供快速而有效的免疫保護。研究表明，mTORC1信號通路對于記憶B細胞的形成和維持至關(guān)重要。在病毒感染過程中，mTORC1的激活有助于B細胞經(jīng)歷體細胞高頻突變和親和力成熟，產(chǎn)生高親和力的記憶B細胞。當再次感染相同病毒時，這些記憶B細胞能夠迅速響應(yīng)，通過mTORC1信號通路的激活，快速增殖并分化為漿細胞，產(chǎn)生大量高親和力的抗體，迅速中和病毒，防止病毒的再次感染。2.1.3天然淋巴細胞（ILCs）天然淋巴細胞（ILCs）是固有免疫的重要組成部分，在抗病毒免疫中發(fā)揮著重要作用。ILCs包括多種亞群，如1型天然淋巴細胞（ILC1s）、2型天然淋巴細胞（ILC2s）和3型天然淋巴細胞（ILC3s）等，它們在不同的組織和生理病理過程中發(fā)揮著各自獨特的功能。研究表明，mTORC1對ILCs的發(fā)育和功能具有重要的調(diào)控作用。在ILCs的發(fā)育過程中，mTORC1信號通路參與調(diào)節(jié)其分化和成熟。ILC1s主要產(chǎn)生IFN-γ，在抗病毒和抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1信號通路的激活有助于ILC1s的分化和功能維持。在病毒感染時，mTORC1可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，促進ILC1s的分化和IFN-γ的產(chǎn)生。在小鼠感染病毒模型中，抑制mTORC1活性后，ILC1s的數(shù)量減少，IFN-γ的分泌降低，導(dǎo)致機體對病毒的清除能力下降。ILC2s主要產(chǎn)生IL-5、IL-13等細胞因子，在抗寄生蟲感染和過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。mTORC1對ILC2s的發(fā)育和功能也有重要影響。mTORC1信號通路可以調(diào)節(jié)ILC2s的代謝和基因表達，促進其活化和細胞因子的分泌。在呼吸道病毒感染中，ILC2s被激活，通過mTORC1信號通路的調(diào)節(jié)，分泌大量的IL-5和IL-13，招募和激活嗜酸性粒細胞等免疫細胞，參與抗病毒免疫反應(yīng)。ILC3s主要產(chǎn)生IL-17和IL-22，在維持腸道黏膜免疫和抵抗細菌、病毒感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，mTORC1在ILC3s的發(fā)育和功能調(diào)控中起著核心作用。在腸道病毒感染時，mTORC1信號通路的激活可以促進ILC3s的增殖和活化，增強其分泌IL-17和IL-22的能力。IL-17和IL-22可以促進腸道上皮細胞的增殖和修復(fù)，增強腸道黏膜的屏障功能，抑制病毒的感染和傳播。在mTORC1缺陷的小鼠中，ILC3s的數(shù)量減少，功能受損，腸道對病毒感染的抵抗力明顯下降。mTORC1對ILCs的調(diào)控在固有免疫中具有重要意義。ILCs作為固有免疫細胞，能夠在病毒感染早期迅速響應(yīng)，分泌細胞因子，激活其他免疫細胞，啟動免疫反應(yīng)。mTORC1通過調(diào)節(jié)ILCs的發(fā)育和功能，確保ILCs在病毒感染時能夠及時、有效地發(fā)揮作用，為機體提供早期的免疫保護。ILCs與其他免疫細胞之間存在密切的相互作用。mTORC1對ILCs的調(diào)控也會影響到整個免疫系統(tǒng)的平衡和功能。ILCs可以與T細胞、B細胞等相互作用，協(xié)同發(fā)揮抗病毒免疫作用。mTORC1通過調(diào)節(jié)ILCs的功能，間接影響T細胞和B細胞的活化和增殖，從而影響整個免疫反應(yīng)的進程。2.2調(diào)節(jié)免疫相關(guān)信號通路mTORC1在抗病毒先天免疫過程中，對免疫相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，它通過與多種信號通路的相互作用，影響免疫細胞的活化、增殖以及細胞因子的產(chǎn)生，從而調(diào)控機體的抗病毒免疫反應(yīng)。2.2.1NF-κB信號通路NF-κB是一種廣泛存在于細胞中的核轉(zhuǎn)錄因子，在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。其信號通路的激活過程較為復(fù)雜，涉及多個關(guān)鍵分子和步驟。在靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體（通常為p50/p65）與抑制蛋白IκB結(jié)合，以無活性的形式存在于細胞質(zhì)中。當細胞受到病毒感染等刺激時，細胞表面的模式識別受體（PRRs）如Toll樣受體（TLRs）、維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體等被激活，進而招募下游的接頭蛋白和激酶，形成信號復(fù)合物。例如，TLR4識別病毒的脂多糖（LPS）后，通過髓樣分化因子88（MyD88）招募白細胞介素-1受體相關(guān)激酶（IRAKs）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6），形成MyD88-IRAKs-TRAF6復(fù)合物。該復(fù)合物進一步激活轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1（TAK1），TAK1磷酸化并激活I(lǐng)κB激酶（IKK）復(fù)合物。IKK復(fù)合物由IKKα、IKKβ和調(diào)節(jié)亞基NEMO（IKKγ）組成，其中IKKβ在經(jīng)典NF-κB信號通路激活中起主要作用。激活的IKKβ磷酸化IκB，使其發(fā)生泛素化修飾，隨后被蛋白酶體降解。IκB的降解導(dǎo)致NF-κB二聚體釋放，進入細胞核，與靶基因啟動子區(qū)域的κB位點結(jié)合，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6等）、趨化因子和黏附分子等，這些基因產(chǎn)物參與免疫細胞的活化、募集和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。mTORC1與NF-κB信號通路存在密切的相互作用。在病毒感染過程中，mTORC1可以通過多種方式影響NF-κB信號通路的激活。mTORC1可以調(diào)節(jié)NF-κB信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和活性。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1可以通過磷酸化激活核糖體蛋白S6激酶1（S6K1），S6K1進一步磷酸化并激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）。Nrf2是一種抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子，它可以上調(diào)抗氧化酶的表達，同時也能調(diào)節(jié)NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的表達。在病毒感染引起的氧化應(yīng)激條件下，mTORC1-S6K1-Nrf2軸的激活可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的表達，影響NF-κB的活性。mTORC1還可以通過調(diào)節(jié)細胞代謝，影響NF-κB信號通路的激活。在病毒感染時，mTORC1的激活會促進細胞的糖酵解和脂質(zhì)合成等代謝過程。糖酵解產(chǎn)生的中間產(chǎn)物可以為NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的合成提供原料，同時也可能影響信號通路中關(guān)鍵激酶的活性。研究表明，葡萄糖代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)IKK復(fù)合物的活性，進而影響NF-κB的激活。在流感病毒感染的細胞中，抑制mTORC1活性會導(dǎo)致細胞糖酵解水平下降，IKK復(fù)合物的活性受到抑制，NF-κB的激活受阻，促炎細胞因子的產(chǎn)生減少。以流感病毒感染為例，流感病毒感染宿主細胞后，會激活宿主細胞的先天免疫反應(yīng)，其中NF-κB信號通路被激活，促進炎癥細胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等，這些細胞因子可以招募免疫細胞到感染部位，增強抗病毒免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在流感病毒感染過程中，mTORC1的活性也會發(fā)生變化。當mTORC1被激活時，它可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，增強炎癥細胞因子的產(chǎn)生。在小鼠流感病毒感染模型中，給予雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，發(fā)現(xiàn)NF-κB的激活受到抑制，炎癥細胞因子的表達水平顯著降低，小鼠對流感病毒的抵抗力下降，病毒在體內(nèi)的復(fù)制水平升高。這表明mTORC1通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，在流感病毒感染的免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。2.2.2IFN信號通路IFN信號通路在抗病毒先天免疫中起著核心作用，是機體抵御病毒感染的重要防線。其激活過程主要涉及模式識別受體（PRRs）對病毒的識別以及下游信號的傳導(dǎo)。當病毒入侵細胞時，細胞內(nèi)的PRRs如維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體、Toll樣受體（TLRs）等能夠識別病毒相關(guān)分子模式（VAMPs）。以RIG-I樣受體為例，RIG-I和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）可以識別病毒的RNA。當RIG-I識別到含有5'-三磷酸基團的單鏈RNA（ssRNA）或短的雙鏈RNA（dsRNA）時，會發(fā)生構(gòu)象變化，與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）結(jié)合，形成RIG-I-MAVS復(fù)合物。MAVS通過招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAFs）等接頭蛋白，激活下游的干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）和核因子κB（NF-κB）。激活的IRFs（如IRF3、IRF7）發(fā)生磷酸化，形成二聚體并轉(zhuǎn)移至細胞核，與IFN基因啟動子區(qū)域的特定序列結(jié)合，啟動IFN-α/β等干擾素的轉(zhuǎn)錄。IFN-α/β合成后被分泌到細胞外，與相鄰細胞表面的干擾素受體（IFNAR）結(jié)合。IFNAR由IFNAR1和IFNAR2兩個亞基組成，與IFN-α/β結(jié)合后，會激活受體相關(guān)的酪氨酸激酶（JAK1和TYK2）。JAK1和TYK2磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs），主要是STAT1和STAT2。磷酸化的STAT1和STAT2形成異二聚體，并與IRF9結(jié)合，形成干擾素刺激基因因子3（ISGF3）復(fù)合物。ISGF3復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細胞核，與干擾素刺激基因（ISGs）啟動子區(qū)域的干擾素刺激反應(yīng)元件（ISRE）結(jié)合，啟動ISGs的轉(zhuǎn)錄。ISGs編碼的蛋白具有廣泛的抗病毒活性，如蛋白激酶R（PKR）可以磷酸化真核起始因子2α（eIF2α），抑制病毒蛋白質(zhì)的合成；2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS）可以激活核糖核酸酶L（RNaseL），降解病毒RNA等，從而抑制病毒的復(fù)制和傳播。mTORC1在IFN信號通路中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。研究表明，mTORC1可以通過多種途徑影響IFN信號通路的激活和干擾素的產(chǎn)生。mTORC1可以調(diào)節(jié)IFN信號通路中關(guān)鍵蛋白的表達和活性。在病毒感染時，mTORC1可以通過磷酸化激活真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）和S6K1，促進蛋白質(zhì)合成。這有助于合成IFN信號通路中的關(guān)鍵蛋白，如RIG-I、MAVS、IRFs等，從而增強IFN信號通路的激活。研究發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎病毒感染的細胞中，抑制mTORC1活性會導(dǎo)致RIG-I和MAVS的表達下降，IFN信號通路的激活受到抑制，干擾素的產(chǎn)生減少。mTORC1還可以通過調(diào)節(jié)細胞代謝，為IFN信號通路的激活提供能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。在病毒感染時，mTORC1的激活會促進細胞的糖酵解和脂肪酸氧化等代謝過程，產(chǎn)生更多的ATP和代謝中間產(chǎn)物，為IFN信號通路相關(guān)蛋白的合成和信號傳導(dǎo)提供能量和原料。在小鼠病毒感染模型中，給予雷帕霉素抑制mTORC1活性后，發(fā)現(xiàn)細胞的糖酵解和脂肪酸氧化水平下降，IFN信號通路的激活受到抑制，干擾素的產(chǎn)生減少，小鼠對病毒的抵抗力下降。多項實驗結(jié)果有力地證明了mTORC1對IFN信號通路的調(diào)控作用及其對干擾素產(chǎn)生和抗病毒效應(yīng)的影響。在一項針對水皰性口炎病毒（VSV）感染的細胞實驗中，通過基因敲除或藥物抑制的方法降低mTORC1的活性，發(fā)現(xiàn)IFN-β的產(chǎn)生顯著減少，病毒在細胞內(nèi)的復(fù)制水平明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1活性降低導(dǎo)致RIG-I信號通路中關(guān)鍵蛋白的磷酸化水平下降，IRF3的激活受到抑制，從而影響了IFN-β的轉(zhuǎn)錄和表達。在另一項對小鼠的實驗中，感染仙臺病毒后，給予mTORC1激活劑處理的小鼠，其體內(nèi)IFN-α/β的產(chǎn)生明顯增加，病毒的復(fù)制受到有效抑制，小鼠的生存率提高；而給予mTORC1抑制劑處理的小鼠，IFN-α/β的產(chǎn)生減少，病毒大量復(fù)制，小鼠的病情加重。這些實驗結(jié)果表明，mTORC1通過調(diào)控IFN信號通路，對干擾素的產(chǎn)生和抗病毒效應(yīng)具有重要影響，適當激活mTORC1可以增強機體的抗病毒能力。2.3影響免疫細胞代謝重編程在抗病毒先天免疫過程中，免疫細胞的代謝重編程是一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它為免疫細胞的活化、增殖和功能發(fā)揮提供了必要的能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。mTORC1在免疫細胞代謝重編程中起著核心調(diào)控作用，通過調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝等多個代謝途徑，影響免疫細胞的功能和抗病毒能力。2.3.1糖代謝在免疫細胞中，糖代謝是維持細胞正常功能和發(fā)揮免疫作用的重要能量來源和物質(zhì)基礎(chǔ)。在抗病毒先天免疫中，免疫細胞的糖代謝發(fā)生顯著變化。以巨噬細胞為例，當巨噬細胞受到病毒感染刺激時，其糖酵解速率會迅速增加。研究表明，在水皰性口炎病毒（VSV）感染巨噬細胞后，細胞內(nèi)的葡萄糖攝取量明顯增加，糖酵解關(guān)鍵酶如己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）等的活性顯著升高，使得葡萄糖迅速轉(zhuǎn)化為丙酮酸，產(chǎn)生大量的ATP，以滿足細胞快速活化和發(fā)揮抗病毒功能所需的能量需求。糖酵解的中間產(chǎn)物還可用于合成核苷酸、氨基酸等生物大分子，為免疫細胞的增殖和功能發(fā)揮提供物質(zhì)基礎(chǔ)。在T細胞中，當T細胞被激活參與抗病毒免疫時，同樣會發(fā)生糖代謝的改變。T細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞表面的抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合，以及共刺激分子的信號刺激，會激活T細胞內(nèi)的糖代謝途徑。研究發(fā)現(xiàn)，激活后的T細胞中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）的表達上調(diào)，促進葡萄糖的攝取，同時糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶活性增強，使得T細胞能夠快速利用葡萄糖進行代謝，為其活化、增殖和發(fā)揮細胞毒性作用提供能量。mTORC1在免疫細胞糖代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。mTORC1可以通過多種途徑調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)基因和蛋白的表達。研究表明，mTORC1可以磷酸化真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1），使其與真核起始因子4E（eIF4E）解離，從而促進eIF4E與mRNA的結(jié)合，啟動糖代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。在巨噬細胞中，mTORC1的激活可以促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1和GLUT3的表達，增強細胞對葡萄糖的攝取。在T細胞中，mTORC1也能調(diào)節(jié)GLUT1的表達，促進T細胞對葡萄糖的攝取和利用。mTORC1還可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，影響糖代謝相關(guān)基因的表達。mTORC1可以激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs），SREBPs可以結(jié)合到糖代謝相關(guān)基因的啟動子區(qū)域，促進這些基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，在mTORC1激活的T細胞中，SREBPs的活性增強，導(dǎo)致糖酵解關(guān)鍵酶基因的表達增加，從而促進糖酵解過程。實驗數(shù)據(jù)有力地證實了mTORC1對免疫細胞糖代謝的調(diào)節(jié)作用及其對細胞功能和抗病毒能力的影響。在一項針對巨噬細胞的實驗中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，巨噬細胞在受到病毒感染時，其葡萄糖攝取量顯著下降，糖酵解關(guān)鍵酶的活性降低，細胞內(nèi)ATP水平下降。這些巨噬細胞的抗病毒能力明顯減弱，對病毒的吞噬和清除能力下降，病毒在細胞內(nèi)的復(fù)制水平升高。在T細胞實驗中，通過基因敲除或藥物抑制的方法降低mTORC1的活性，發(fā)現(xiàn)T細胞在激活后，其葡萄糖攝取和糖酵解水平受到抑制，T細胞的增殖能力和細胞毒性降低，對病毒感染細胞的殺傷能力減弱。在小鼠病毒感染模型中，給予mTORC1抑制劑處理的小鼠，其T細胞和巨噬細胞的糖代謝受到抑制，免疫細胞的功能受損，小鼠對病毒的抵抗力下降，病毒在體內(nèi)的復(fù)制水平升高，病情加重。2.3.2脂代謝免疫細胞的脂代謝在抗病毒先天免疫中也起著重要作用。巨噬細胞作為重要的免疫細胞，在抗病毒過程中，其脂代謝發(fā)生顯著變化。在病毒感染時，巨噬細胞會增加脂肪酸的攝取和合成。研究表明，在流感病毒感染巨噬細胞后，細胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達上調(diào)，促進脂肪酸的攝取。巨噬細胞內(nèi)的脂肪酸合成酶（FAS）等關(guān)鍵酶的活性增強，使得脂肪酸的合成增加。這些脂肪酸可以用于合成細胞膜磷脂，滿足巨噬細胞在活化和增殖過程中對細胞膜的需求。脂肪酸還可以通過β-氧化途徑產(chǎn)生能量，為巨噬細胞的抗病毒功能提供能量支持。巨噬細胞還可以合成和分泌脂質(zhì)介質(zhì)，如前列腺素、白三烯等，這些脂質(zhì)介質(zhì)在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。在病毒感染時，巨噬細胞合成的前列腺素E2（PGE2）可以調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，影響免疫細胞的募集和活化。mTORC1在免疫細胞脂代謝中扮演著重要角色。在巨噬細胞中，mTORC1可以通過激活SREBPs來調(diào)節(jié)脂肪酸的合成。當mTORC1被激活時，它可以磷酸化相關(guān)的蛋白激酶，促使SREBPs從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至細胞核，與靶基因啟動子區(qū)域的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，激活FAS、ACC等脂肪酸合成關(guān)鍵酶的基因表達，從而增加脂肪酸的合成。研究發(fā)現(xiàn)，在mTORC1激活的巨噬細胞中，F(xiàn)AS和ACC的表達明顯增加，脂肪酸的合成量顯著上升。mTORC1還可以調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取和氧化。在病毒感染時，mTORC1的激活可以促進脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，增強巨噬細胞對脂肪酸的攝取。mTORC1還能調(diào)節(jié)脂肪酸β-氧化相關(guān)酶的表達，影響脂肪酸的氧化代謝。在mTORC1激活的巨噬細胞中，脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達上調(diào)，脂肪酸β-氧化相關(guān)酶的活性增強，使得脂肪酸的攝取和氧化增加。以巨噬細胞為例，多項研究充分表明了mTORC1對免疫細胞脂代謝的調(diào)節(jié)作用及其對免疫細胞功能的影響。在一項研究中，通過基因敲除技術(shù)敲除巨噬細胞中的Raptor基因，導(dǎo)致mTORC1活性缺失。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些巨噬細胞在受到病毒感染時，脂肪酸的合成和攝取顯著減少，細胞膜磷脂的合成受到影響，巨噬細胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變。這些巨噬細胞對病毒的吞噬能力下降，細胞因子的分泌也受到抑制，抗病毒免疫功能明顯減弱。在另一項研究中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性，同樣觀察到巨噬細胞脂代謝的異常。巨噬細胞中脂肪酸的合成和氧化減少，脂質(zhì)介質(zhì)的分泌也受到影響，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，巨噬細胞對病毒的清除能力下降。2.3.3氨基酸代謝免疫細胞的氨基酸代謝在抗病毒先天免疫中同樣不可或缺。在免疫細胞中，氨基酸不僅是合成蛋白質(zhì)的基本原料，還參與能量代謝和信號傳導(dǎo)等過程。在抗病毒先天免疫中，免疫細胞對氨基酸的需求增加。以T細胞為例，當T細胞被激活參與抗病毒免疫時，其蛋白質(zhì)合成速率大幅增加，對氨基酸的需求也相應(yīng)增加。研究表明，激活后的T細胞會上調(diào)氨基酸轉(zhuǎn)運體的表達，促進氨基酸的攝取。T細胞中系統(tǒng)L氨基酸轉(zhuǎn)運體SLC7A5-CD98的表達增加，促進大型中性氨基酸的攝取，以滿足蛋白質(zhì)合成的需求。谷氨酰胺作為一種重要的氨基酸，在免疫細胞中具有多種功能。谷氨酰胺可以為細胞提供氮源，參與核苷酸和氨基酸的合成。谷氨酰胺還可以通過谷氨酰胺分解途徑產(chǎn)生能量，為免疫細胞的功能發(fā)揮提供能量支持。在巨噬細胞中，谷氨酰胺的代謝與細胞的活化和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在病毒感染時，巨噬細胞對谷氨酰胺的攝取和代謝增加，谷氨酰胺分解產(chǎn)生的α-酮戊二酸可以進入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生更多的能量，同時還可以調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生。mTORC1對氨基酸代謝的調(diào)控起著關(guān)鍵作用。mTORC1可以通過多種途徑調(diào)節(jié)氨基酸代謝相關(guān)基因和蛋白的表達。研究表明，mTORC1可以磷酸化核糖體蛋白S6激酶1（S6K1），激活的S6K1可以磷酸化下游的氨基酸轉(zhuǎn)運體，促進氨基酸的攝取。在T細胞中，mTORC1的激活可以上調(diào)SLC7A5-CD98等氨基酸轉(zhuǎn)運體的表達，增強T細胞對氨基酸的攝取能力。mTORC1還可以調(diào)節(jié)氨基酸代謝相關(guān)酶的活性。在巨噬細胞中，mTORC1可以調(diào)節(jié)谷氨酰胺酶的活性，影響谷氨酰胺的分解代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在mTORC1激活的巨噬細胞中，谷氨酰胺酶的活性增強，谷氨酰胺的分解增加，為細胞提供更多的能量和代謝中間產(chǎn)物。mTORC1對氨基酸代謝的調(diào)控在蛋白質(zhì)合成和細胞生長中具有重要作用。充足的氨基酸供應(yīng)和正常的氨基酸代謝是蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)，而蛋白質(zhì)合成對于免疫細胞的活化、增殖和功能發(fā)揮至關(guān)重要。mTORC1通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝，確保免疫細胞在抗病毒先天免疫中能夠獲得足夠的氨基酸，維持正常的蛋白質(zhì)合成和細胞生長。在T細胞激活過程中，mTORC1對氨基酸代謝的調(diào)控使得T細胞能夠迅速合成大量的蛋白質(zhì)，包括細胞因子、細胞毒性蛋白等，從而增強T細胞的抗病毒能力。在巨噬細胞中，mTORC1對氨基酸代謝的調(diào)節(jié)有助于維持巨噬細胞的正常功能，促進其對病毒的吞噬和清除。三、mTORC1調(diào)控抗病毒先天免疫的機制3.1直接作用機制3.1.1磷酸化修飾免疫相關(guān)蛋白mTORC1作為一種重要的蛋白激酶復(fù)合物，能夠?qū)﹃P(guān)鍵免疫蛋白進行磷酸化修飾，從而直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在免疫細胞中，mTORC1對真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）的磷酸化作用具有重要意義。4E-BP1在非磷酸化狀態(tài)下，與真核起始因子4E（eIF4E）緊密結(jié)合，阻礙eIF4E與mRNA的5'-帽結(jié)構(gòu)結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)翻譯的起始。而mTORC1能夠磷酸化4E-BP1，使其與eIF4E解離，釋放出eIF4E，從而促進eIF4E與mRNA的結(jié)合，啟動蛋白質(zhì)合成。在T細胞活化過程中，mTORC1被激活，磷酸化4E-BP1，促進T細胞中與免疫反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)合成，如細胞因子、細胞表面受體等，增強T細胞的免疫功能。S6K1也是mTORC1的重要底物，被mTORC1磷酸化后，S6K1可進一步磷酸化核糖體蛋白S6，增強核糖體的活性，促進蛋白質(zhì)的合成。在巨噬細胞受到病毒感染時，mTORC1激活并磷酸化S6K1，S6K1磷酸化核糖體蛋白S6，使得巨噬細胞能夠合成更多的抗病毒蛋白，如干擾素刺激基因（ISGs）編碼的蛋白等，增強巨噬細胞的抗病毒能力。大量實驗數(shù)據(jù)有力地證實了mTORC1對這些蛋白的磷酸化作用及其對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。在一項針對小鼠T細胞的實驗中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，T細胞中4E-BP1的磷酸化水平顯著降低，與eIF4E的結(jié)合增強，蛋白質(zhì)合成受到抑制，T細胞的增殖和活化能力明顯下降。通過基因敲除技術(shù)敲除T細胞中的Raptor基因（mTORC1的關(guān)鍵組成部分），導(dǎo)致mTORC1無法正常激活，4E-BP1和S6K1的磷酸化水平大幅降低，T細胞對病毒感染的免疫應(yīng)答能力顯著減弱。在巨噬細胞實驗中，利用基因編輯技術(shù)過表達mTORC1，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中4E-BP1和S6K1的磷酸化水平升高，蛋白質(zhì)合成增加，巨噬細胞對病毒的吞噬和清除能力增強。3.1.2與免疫相關(guān)蛋白相互作用mTORC1與免疫蛋白之間存在著廣泛的相互作用，這種相互作用在免疫信號傳導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。以線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）為例，MAVS是維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體信號通路中的關(guān)鍵接頭蛋白，在抗病毒先天免疫中起著核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1可以與MAVS相互作用。在病毒感染時，mTORC1能夠招募到MAVS所在的信號復(fù)合物中。這種相互作用會影響MAVS的功能和信號傳導(dǎo)。mTORC1與MAVS的相互作用可能會改變MAVS的構(gòu)象，使其更易于招募下游的接頭蛋白和激酶，如腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAFs）等，從而增強RIG-I樣受體信號通路的激活。研究表明，在水皰性口炎病毒（VSV）感染細胞時，mTORC1與MAVS相互作用增強，促進了TRAF3和TRAF6的募集，激活了下游的干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）和核因子κB（NF-κB），導(dǎo)致干擾素（IFNs）和促炎細胞因子的產(chǎn)生增加，增強了機體的抗病毒免疫反應(yīng)。當mTORC1的活性受到抑制時，mTORC1與MAVS的相互作用減弱，RIG-I樣受體信號通路的激活受到抑制，IFNs和促炎細胞因子的產(chǎn)生減少，機體對病毒的抵抗力下降。mTORC1與免疫蛋白的相互作用還可能通過調(diào)節(jié)免疫蛋白的穩(wěn)定性來影響免疫信號傳導(dǎo)。某些免疫蛋白在細胞內(nèi)的穩(wěn)定性受到嚴格調(diào)控，而mTORC1與這些蛋白的相互作用可以改變其穩(wěn)定性。在病毒感染時，mTORC1與免疫蛋白的相互作用可能會促進其泛素化修飾，進而影響其降解速度。如果mTORC1與免疫蛋白的相互作用促進了其泛素化和降解，那么該免疫蛋白的水平會降低，從而影響免疫信號傳導(dǎo)。相反，如果mTORC1與免疫蛋白的相互作用抑制了其泛素化和降解，那么該免疫蛋白的水平會升高，增強免疫信號傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，在流感病毒感染時，mTORC1與免疫蛋白X的相互作用可以抑制免疫蛋白X的泛素化和降解，使其在細胞內(nèi)的水平升高，從而增強了免疫信號傳導(dǎo)，促進了抗病毒免疫反應(yīng)。3.2間接作用機制3.2.1調(diào)控自噬過程自噬是細胞內(nèi)一種高度保守的自我降解過程，在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、應(yīng)對應(yīng)激以及抵御病原體感染等方面發(fā)揮著重要作用。其過程較為復(fù)雜，涉及多個關(guān)鍵步驟和相關(guān)蛋白。當細胞受到饑餓、氧化應(yīng)激、病毒感染等刺激時，自噬被啟動。首先，自噬相關(guān)蛋白（Atg）被招募并組裝，形成起始復(fù)合物。其中，ULK1復(fù)合物（由ULK1、Atg13、FIP200和Atg101組成）在自噬起始階段起著關(guān)鍵作用。在正常營養(yǎng)充足的條件下，mTORC1處于激活狀態(tài)，它可以磷酸化ULK1的Ser637和Ser757位點以及Atg13的Ser258位點，抑制ULK1復(fù)合物的激酶活性，從而抑制自噬的起始。當細胞處于饑餓或受到病毒感染等應(yīng)激狀態(tài)時，mTORC1活性受到抑制，解除對ULK1復(fù)合物的磷酸化抑制，ULK1復(fù)合物被激活。激活的ULK1復(fù)合物通過Thr180位點的自磷酸化，進一步磷酸化Atg13、FIP200和Atg101等蛋白，然后轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的隔離膜上，啟動自噬體的形成。自噬體的形成是一個動態(tài)的過程，需要一系列Atg蛋白的參與。在自噬體形成過程中，III類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KC3）復(fù)合物（包含BECN1、Atg14、PIK3R4/VPS15和PIK3C3/VPS34）發(fā)揮著重要作用。激活的ULK1復(fù)合物可以磷酸化并激活PI3KC3復(fù)合物，PI3KC3復(fù)合物中的VPS34激酶活性被激活后，在不同的目標膜上生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）。PI3P可以招募下游的自噬效應(yīng)蛋白，如WIPI2和DFCP1等，這些蛋白參與自噬體膜的延伸和擴展。膜結(jié)合的WIPI2通過直接與Atg16L1亞基相互作用，將Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合物招募到吞噬體組裝位點（新生自噬體）。Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合物對于自噬體的延伸至關(guān)重要，其形成需要Atg7（E1）和Atg10（E2）介導(dǎo)的一系列類泛素反應(yīng)。該復(fù)合物介導(dǎo)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B（MAP1LC3B/LC3）的脂質(zhì)化，將其納入自噬體膜。LC3最初以pro-LC3的形式合成，隨后被Atg4切割為LC3-I，LC3-I通過類泛素反應(yīng)與磷脂酰乙醇胺結(jié)合形成LC3-II，LC3-II修飾自噬體膜，并在自噬體延伸和貨物招募中起關(guān)鍵作用。自噬體形成后，會與溶酶體融合，形成自噬溶酶體。這一融合過程需要多個與囊泡運輸相關(guān)的因素參與，如位于自噬體、晚期內(nèi)涵體和溶酶體上的磷脂酰肌醇（PI(3)P和PI(4)P），以及Rab7等小GTP酶家族成員。Rab7能夠招募多種效應(yīng)蛋白，包括馬達蛋白和系留因子，促成自噬體與溶酶體的融合。此外，STX17、SNAP29、VAMP7和VAMP8等SNARE復(fù)合體，以及Atg14、HOPS復(fù)合體和溶酶體相關(guān)膜蛋白2（LAMP2）等蛋白也在這一過程中發(fā)揮重要作用。自噬溶酶體形成后，溶酶體內(nèi)的酸性水解酶會降解自噬體包裹的貨物，如受損的蛋白質(zhì)、細胞器和入侵的病毒等，降解產(chǎn)物可以被細胞重新利用，為細胞提供營養(yǎng)和能量。在病毒感染細胞的過程中，自噬發(fā)揮著重要的抗病毒免疫作用。自噬可以直接清除病毒顆粒，通過自噬體將病毒包裹并運輸?shù)饺苊阁w進行降解。在流感病毒感染細胞時，自噬體能夠識別并包裹流感病毒顆粒，將其運輸?shù)饺苊阁w中，利用溶酶體中的酸性水解酶將病毒降解，從而抑制病毒的復(fù)制和傳播。自噬還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能來增強抗病毒免疫反應(yīng)。自噬可以促進抗原呈遞細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）對抗原的加工和呈遞，激活T細胞等免疫細胞，增強細胞免疫和體液免疫反應(yīng)。在乙肝病毒感染時，巨噬細胞通過自噬作用攝取和降解乙肝病毒，將病毒抗原加工處理后呈遞給T細胞，激活T細胞的免疫應(yīng)答，增強機體對乙肝病毒的清除能力。自噬還可以調(diào)節(jié)免疫細胞中細胞因子的產(chǎn)生和分泌，如促進干擾素（IFNs）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細胞因子的產(chǎn)生，增強免疫細胞的活性和抗病毒能力。3.2.2影響轉(zhuǎn)錄和翻譯過程mTORC1在免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用，對免疫分子的表達產(chǎn)生重要影響。在轉(zhuǎn)錄水平上，mTORC1可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性來影響免疫相關(guān)基因的表達。以核因子κB（NF-κB）為例，NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在免疫和炎癥反應(yīng)中起著核心調(diào)控作用。mTORC1可以通過多種途徑調(diào)節(jié)NF-κB的活性。mTORC1可以激活核糖體蛋白S6激酶1（S6K1），S6K1可以磷酸化并激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）。Nrf2是一種抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子，它可以上調(diào)抗氧化酶的表達，同時也能調(diào)節(jié)NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的表達。在病毒感染引起的氧化應(yīng)激條件下，mTORC1-S6K1-Nrf2軸的激活可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的表達，影響NF-κB的活性。mTORC1還可以通過調(diào)節(jié)細胞代謝，影響NF-κB信號通路的激活。在病毒感染時，mTORC1的激活會促進細胞的糖酵解和脂質(zhì)合成等代謝過程。糖酵解產(chǎn)生的中間產(chǎn)物可以為NF-κB信號通路相關(guān)蛋白的合成提供原料，同時也可能影響信號通路中關(guān)鍵激酶的活性。研究表明，葡萄糖代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)IκB激酶（IKK）復(fù)合物的活性，進而影響NF-κB的激活。在流感病毒感染的細胞中，抑制mTORC1活性會導(dǎo)致細胞糖酵解水平下降，IKK復(fù)合物的活性受到抑制，NF-κB的激活受阻，促炎細胞因子的產(chǎn)生減少。在翻譯水平上，mTORC1對免疫相關(guān)蛋白的合成起著重要的調(diào)節(jié)作用。mTORC1可以磷酸化真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1），使其與真核起始因子4E（eIF4E）解離，釋放出eIF4E，促進eIF4E與mRNA的結(jié)合，啟動蛋白質(zhì)合成。在T細胞活化過程中，mTORC1被激活，磷酸化4E-BP1，促進T細胞中與免疫反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)合成，如細胞因子、細胞表面受體等，增強T細胞的免疫功能。mTORC1還可以磷酸化S6K1，激活的S6K1可進一步磷酸化核糖體蛋白S6，增強核糖體的活性，促進蛋白質(zhì)的合成。在巨噬細胞受到病毒感染時，mTORC1激活并磷酸化S6K1，S6K1磷酸化核糖體蛋白S6，使得巨噬細胞能夠合成更多的抗病毒蛋白，如干擾素刺激基因（ISGs）編碼的蛋白等，增強巨噬細胞的抗病毒能力。多項實驗數(shù)據(jù)充分證實了mTORC1對免疫相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控作用及其對免疫分子表達的影響。在一項針對小鼠巨噬細胞的實驗中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中NF-κB的活性受到抑制，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等的mRNA表達水平顯著降低。通過蛋白質(zhì)印跡實驗檢測發(fā)現(xiàn)，這些促炎細胞因子的蛋白表達水平也明顯下降。在另一項針對T細胞的實驗中，利用基因敲除技術(shù)敲除T細胞中的Raptor基因（mTORC1的關(guān)鍵組成部分），導(dǎo)致mTORC1無法正常激活。結(jié)果顯示，T細胞在受到抗原刺激時，4E-BP1的磷酸化水平顯著降低，與eIF4E的結(jié)合增強，蛋白質(zhì)合成受到抑制，T細胞中細胞因子如干擾素γ、白細胞介素2等的表達水平明顯下降，T細胞的免疫功能受到顯著影響。四、mTORC1調(diào)控抗病毒先天免疫的相關(guān)研究案例4.1新冠病毒感染與mTORC1新冠病毒（SARS-CoV-2）的爆發(fā)給全球公共衛(wèi)生帶來了巨大挑戰(zhàn)，深入研究其感染機制和免疫應(yīng)答對于防控疫情至關(guān)重要。在新冠病毒感染過程中，mTORC1的活性發(fā)生了顯著變化，這一變化對免疫反應(yīng)產(chǎn)生了深遠影響。研究表明，新冠病毒感染宿主細胞后，會激活mTORC1信號通路。在體外細胞實驗中，用新冠病毒感染人肺上皮細胞，通過蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測發(fā)現(xiàn)，感染后細胞內(nèi)mTORC1的關(guān)鍵組成蛋白mTOR和Raptor的磷酸化水平顯著升高，表明mTORC1被激活。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的某些蛋白可能參與了mTORC1的激活過程。新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）與宿主細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合后，可能通過激活下游的PI3K/AKT信號通路，進而激活mTORC1。在小鼠實驗中，將表達新冠病毒S蛋白的腺病毒載體感染小鼠肺部，發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織中mTORC1的活性明顯增強，同時伴有細胞代謝的改變，如糖酵解和脂肪酸合成增加。mTORC1的激活對新冠病毒感染的免疫反應(yīng)產(chǎn)生了多方面的影響。在免疫細胞活化方面，mTORC1的激活促進了T細胞的活化和增殖。在新冠病毒感染患者的外周血中，檢測到T細胞內(nèi)mTORC1的活性升高，同時T細胞的增殖能力增強，分泌細胞因子的水平也有所增加。在細胞因子風暴方面，mTORC1的激活可能起到了促進作用。細胞因子風暴是新冠病毒感染患者病情加重的重要原因之一，大量的細胞因子釋放會導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，損傷機體組織和器官。研究發(fā)現(xiàn)，在新冠病毒感染的巨噬細胞中，mTORC1的激活會促進促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等的產(chǎn)生。在體外實驗中，用雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，巨噬細胞中促炎細胞因子的分泌明顯減少。在新冠病毒感染患者中，病情嚴重程度與mTORC1活性及免疫反應(yīng)之間存在密切關(guān)系。臨床數(shù)據(jù)顯示，重癥新冠患者體內(nèi)mTORC1的活性顯著高于輕癥患者。對重癥和輕癥新冠患者的外周血單個核細胞進行分析，發(fā)現(xiàn)重癥患者細胞內(nèi)mTORC1的關(guān)鍵蛋白磷酸化水平更高，同時T細胞的活化程度更高，細胞因子風暴更為嚴重。進一步的研究表明，mTORC1活性的升高可能導(dǎo)致免疫細胞的過度活化，引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)，從而加重病情。在對一些新冠患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，mTORC1活性持續(xù)較高的患者，其病情恢復(fù)較慢，預(yù)后較差。4.2流感病毒感染與mTORC1流感病毒是一種常見且危害較大的呼吸道病毒，每年的流感季節(jié)都會導(dǎo)致大量人群感染。在流感病毒感染過程中，mTORC1的活性同樣會發(fā)生顯著變化。研究表明，流感病毒感染宿主細胞后，會激活mTORC1信號通路。在體外細胞實驗中，用流感病毒感染人肺上皮細胞，通過免疫熒光和蛋白質(zhì)免疫印跡等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，感染后細胞內(nèi)mTORC1的關(guān)鍵組成蛋白mTOR和Raptor的磷酸化水平明顯升高，表明mTORC1被激活。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白1（NS1）可能在mTORC1的激活中發(fā)揮作用。NS1蛋白可以與宿主細胞內(nèi)的多種蛋白相互作用，干擾宿主細胞的正常生理功能。在流感病毒感染的細胞中，NS1蛋白可以與PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85相互作用，激活PI3K/AKT信號通路，進而激活mTORC1。在小鼠實驗中，將表達流感病毒NS1蛋白的腺病毒載體感染小鼠肺部，發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織中mTORC1的活性增強，同時伴有細胞代謝的改變，如糖酵解和脂肪酸合成增加。mTORC1的激活對流感病毒感染的免疫反應(yīng)產(chǎn)生了多方面的影響。在免疫細胞活化方面，mTORC1的激活促進了T細胞的活化和增殖。在流感病毒感染患者的外周血中，檢測到T細胞內(nèi)mTORC1的活性升高，同時T細胞的增殖能力增強，分泌細胞因子的水平也有所增加。在免疫細胞代謝方面，mTORC1的激活調(diào)節(jié)了免疫細胞的代謝重編程。在流感病毒感染的巨噬細胞中，mTORC1的激活促進了糖代謝和脂代謝的改變。巨噬細胞對葡萄糖的攝取和利用增加，糖酵解關(guān)鍵酶的活性增強，同時脂肪酸的合成和攝取也增加。這些代謝變化為巨噬細胞的活化和功能發(fā)揮提供了能量和物質(zhì)基礎(chǔ)。在抗病毒免疫反應(yīng)中，mTORC1的激活增強了免疫細胞的抗病毒能力。在流感病毒感染的小鼠模型中，給予雷帕霉素抑制mTORC1的活性后，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)T細胞和巨噬細胞的抗病毒能力下降，病毒在體內(nèi)的復(fù)制水平升高，小鼠的病情加重。通過動物實驗可以進一步驗證mTORC1對流感病毒感染的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。在一項研究中，將小鼠分為對照組和實驗組，實驗組小鼠在感染流感病毒前給予雷帕霉素處理，抑制mTORC1的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠在感染流感病毒后，其肺部病毒載量明顯高于對照組小鼠，表明mTORC1的抑制降低了小鼠對流感病毒的清除能力。實驗組小鼠肺部的炎癥細胞浸潤減少，炎癥細胞因子的表達水平降低，表明mTORC1的抑制影響了免疫細胞的活化和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在另一項研究中，通過基因敲除技術(shù)敲除小鼠T細胞中的Raptor基因，導(dǎo)致mTORC1無法正常激活。這些小鼠在感染流感病毒后，T細胞的活化和增殖受到抑制，病毒特異性T細胞的數(shù)量減少，小鼠對流感病毒的抵抗力下降。這些動物實驗結(jié)果充分表明，mTORC1在流感病毒感染的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，其激活有助于增強機體對流感病毒的免疫應(yīng)答，促進病毒的清除和免疫平衡的維持。4.3乙肝病毒感染與mTORC1乙肝病毒（HBV）感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有2.57億慢性乙肝感染者，其中大約三分之一在中國。乙肝病毒感染后，會導(dǎo)致肝臟慢性炎癥，長期感染可發(fā)展為肝硬化和肝癌，嚴重威脅人類健康。在乙肝病毒感染過程中，mTORC1的活性變化對免疫反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。研究表明，乙肝病毒感染宿主細胞后，會影響mTORC1信號通路的活性。在體外細胞實驗中，用乙肝病毒感染人肝癌細胞系HepG2，通過蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測發(fā)現(xiàn)，感染后細胞內(nèi)mTORC1的關(guān)鍵組成蛋白mTOR和Raptor的磷酸化水平發(fā)生改變。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒的X蛋白（HBx）可能參與了mTORC1活性的調(diào)節(jié)。HBx蛋白可以與宿主細胞內(nèi)的多種蛋白相互作用，干擾宿主細胞的正常生理功能。在乙肝病毒感染的細胞中，HBx蛋白可以通過激活PI3K/AKT信號通路，進而激活mTORC1。在小鼠實驗中，將表達HBx蛋白的腺病毒載體感染小鼠肝臟，發(fā)現(xiàn)小鼠肝組織中mTORC1的活性增強，同時伴有細胞代謝的改變，如糖酵解和脂肪酸合成增加。mTORC1的激活對乙肝病毒感染的免疫反應(yīng)產(chǎn)生了多方面的影響。在免疫細胞活化方面，mTORC1的激活促進了T細胞的活化和增殖。在乙肝病毒感染患者的外周血中，檢測到T細胞內(nèi)mTORC1的活性升高，同時T細胞的增殖能力增強，分泌細胞因子的水平也有所增加。在免疫細胞代謝方面，mTORC1的激活調(diào)節(jié)了免疫細胞的代謝重編程。在乙肝病毒感染的巨噬細胞中，mTORC1的激活促進了糖代謝和脂代謝的改變。巨噬細胞對葡萄糖的攝取和利用增加，糖酵解關(guān)鍵酶的活性增強，同時脂肪酸的合成和攝取也增加。這些代謝變化為巨噬細胞的活化和功能發(fā)揮提供了能量和