藥理學(xué)第21章 抗心絞痛藥課件

第二十一章抗心絞痛藥Antiangiticdrugs第一節(jié)抗心絞痛藥心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的常見(jiàn)癥狀,由心肌急劇的短暫的缺血與缺氧所引起的。表現(xiàn)為胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左上肢。是冠心病常見(jiàn)癥狀。病理生理機(jī)制:心肌對(duì)氧的需求量急劇增高.藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥臨床心絞痛分型：

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥1.勞累性心絞痛—?jiǎng)诶?、激?dòng)誘發(fā)，心率↑,收縮力↑,心肌缺O(jiān)2最常見(jiàn)。休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失。

⑴穩(wěn)定型，多在體力勞動(dòng)時(shí)發(fā)病，如勞累或激動(dòng)時(shí)發(fā)?、撇环€(wěn)定型，有初發(fā)、惡化、自發(fā)性等，可惡化導(dǎo)致心肌梗死或猝死，亦可恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥2.自發(fā)性心絞痛—發(fā)生與心肌需氧量增加無(wú)明顯關(guān)系,疼痛時(shí)間長(zhǎng)而重。

包括變異型，冠脈痙攣所引起，常在夜間或休息時(shí)發(fā)作;臥位型(休息或熟睡時(shí)發(fā)生)

3.混合性心絞痛—

勞累性心絞痛、自發(fā)性心絞痛交替出現(xiàn)。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥疼痛感是由于心肌缺血缺氧,致無(wú)氧代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸、組胺、K+等在心肌內(nèi)聚集，刺激神經(jīng)末梢經(jīng)交感N傳入中樞后引發(fā)。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥一、心臟冠脈解剖特征：⑴冠脈灌注在心舒張期，冠狀竇口開(kāi)在主動(dòng)脈瓣的后部。⑵冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲?，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來(lái)較慢。⑶冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥二、心肌對(duì)氧的需求與消耗：⑴正常心肌攝取血液氧含量已達(dá)65~75%，增加氧供只能以增加冠脈血流量才能滿足心肌作功的氧需求。而冠脈循環(huán)有較大儲(chǔ)備能力，冠脈痙攣或冠脈狹窄降低了冠脈的儲(chǔ)備能力，導(dǎo)致心絞痛。⑵心肌的氧耗包括心肌的基本代謝，心室壁肌張力、射血時(shí)間、心率和心收縮力，心率快、心收縮力增加都使心氧耗量增加，室壁肌張力愈高氧耗愈多。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥

正常情況下，冠脈循環(huán)有很大的儲(chǔ)備力。冠脈的壁粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素，現(xiàn)臨床抗血栓形成的藥物都有助于緩和心絞痛癥狀，而且可降低心肌梗死的發(fā)生率，降低病死率。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥抗心絞痛藥一般可通過(guò)以下環(huán)節(jié)發(fā)揮療效：

⑴舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。

⑵舒張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷；或舒張外周小動(dòng)脈，降低心后負(fù)荷，以降低心射血阻抗，降低心室壁肌張力；或減慢心率；或抑制心肌收縮力，降低心作功氧耗量。

⑶抗血小板聚集，抑制血栓形成，加速血流速度。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥三、藥物分類：（一）硝酸酯類常用的藥物有：硝酸甘油、硝酸異山梨酯等。（二）

受體阻斷藥常用的藥物有：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。（三）鈣拮抗藥常用的藥物有：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥機(jī)制1增加冠脈供血2減弱心室壁張力,心肌收縮強(qiáng)度心率解除:一、硝酸酯類及亞硝酸酯類二、β-R(-)三、Ca2+拮抗劑藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥一、

硝酸酯類及亞硝酸酯類包括：硝酸甘油、硝酸異山梨酯（消心痛）、亞硝酸酯類的亞硝酸異戊酯等三酰甘油（硝酸甘油）nitroglycerin

藥理作用高效、速效、經(jīng)濟(jì)、方便[藥動(dòng)學(xué)]：

口服—有強(qiáng)首過(guò)效應(yīng)。小量無(wú)效。生物利用度8%舌下含服—生物利用度80%，2-5’起效，維持20-30’

皮膚吸收—免第一關(guān)卡效應(yīng)

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥[藥理作用和機(jī)制]：1.松弛血管平滑肌及機(jī)制

能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，但靜脈作用較強(qiáng)，尤其毛細(xì)血管后靜脈（容量血管）作用顯著。對(duì)冠脈的輸送血管也有明顯舒張作用?；匦难繙p少，降低心臟前負(fù)荷，降低心室舒張末壓力和心室壁肌張力。舒張動(dòng)脈血管的結(jié)果是降低外周阻力，減輕后負(fù)荷。降低心臟前后負(fù)荷，結(jié)果也導(dǎo)致心肌耗氧量明顯減少。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥

機(jī)制：

硝酸酯類藥物能在平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中被生物降解產(chǎn)生NO，產(chǎn)生NO→激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶→cGMP↑激活cGMP依賴蛋白激酶→肌球蛋白輕鏈去磷酸化→血管舒張。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥2.改變心肌血流分布1）增加缺血區(qū)血流量↑

2）

擴(kuò)張側(cè)枝血管—供血↑

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥作用機(jī)制：營(yíng)養(yǎng)心肌的冠狀動(dòng)脈從心外膜層垂直穿過(guò)心肌成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜層。心絞痛發(fā)作時(shí)，心室壁肌張力和心室內(nèi)壓增高，心內(nèi)膜層血管受壓明顯而致心內(nèi)膜下嚴(yán)重缺血。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥硝酸甘油能使1）心室壁肌張力和心室內(nèi)壓下降，利于血液自外流向內(nèi)2）選擇性舒張心外膜的輸送血管及側(cè)枝血管，改善冠脈的側(cè)枝循環(huán)，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)量。3）能使冠脈血流量重新分配。通過(guò)降低心臟前后負(fù)荷，降低心室舒張末期壓力，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，建立側(cè)枝循環(huán)。心絞痛發(fā)作時(shí)，缺血區(qū)阻力血管因?yàn)槿毖鹾痛x產(chǎn)物堆積處于舒張狀態(tài)，但較大輸送血管不受影響，迫使血液經(jīng)側(cè)枝更多的流向缺血區(qū)。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥心肌局部缺血時(shí)給硝酸甘油后主動(dòng)脈輸送血管阻力血管

B非缺血區(qū)

A缺血區(qū)

B

A藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥（三）臨床應(yīng)用：對(duì)各型心絞痛均有效，用藥后可中止發(fā)作，也可預(yù)防發(fā)作。亦可治療急性心梗和心衰。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥（四）不良反應(yīng)：可由血管舒張引起，如頭痛、面頰潮紅，劑量過(guò)大可出現(xiàn)低血壓、心悸等。連續(xù)用藥可出現(xiàn)耐受性，可能與巰基消耗有關(guān)。補(bǔ)充含巰基的藥物，如卡托普利，甲硫氨酸等可阻止耐受性。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥β受體阻斷劑

普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾----心絞痛發(fā)作次數(shù)↓，心電圖改善，BP↓藥理作用：

1.心肌耗氧↓β1(-)→心率↓,收縮力↓

2.改善缺血區(qū)供血

耗氧↓→非缺血區(qū)心肌的血管阻力↑

3.心率↓→舒張期延長(zhǎng)→血流從心外流入內(nèi)膜。

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥臨床應(yīng)用

1.抗心絞痛

冠脈痙攣的變異型不用←β受體(-)，α受體占優(yōu)勢(shì)致冠脈收縮。

阿替洛爾、美托洛爾，β1受體(-)，適用于勞累型、穩(wěn)定型心絞痛；

2.治療AMI—但有抑制心臟泵血功能的作用。

3.BP↓，抗心律失常，適合于有高血壓的患者。

但禁用于血脂異常，影響血脂代謝

藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥4.合用硝酸酯類：

心收縮力心室容積射血時(shí)間心率

硝酸酯類↑↓↓↑

普萘洛爾↓↑↑↓互為對(duì)抗彌補(bǔ)，使耗氧↓↓.藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥不良反應(yīng)

疲勞、抑郁；誘發(fā)心衰；

心率↓—心動(dòng)過(guò)緩；傳導(dǎo)阻滯；低血壓；

支氣管收縮→肺換氣量↓→哮喘忌用↓—忌用抑郁癥；

逐漸減量，

久用→β受體數(shù)量↑（向上調(diào)節(jié)）

內(nèi)源性兒茶酚胺反應(yīng)↑——突然仃藥誘發(fā)MI或心絞痛藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥鈣拮抗劑硝苯地平nifedipine、維拉帕米verapamil、

地爾硫卓Diltiazem、普尼拉明prenylamine

氨氯地平amlodipine依拉地平Isradipine藥理作用：

1.阻斷電壓依賴性鈣通道,細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓

心收縮力↓心率↓→耗氧↓

血管平滑肌擴(kuò)張，BP↓→負(fù)荷↓→耗氧↓

2.Ca2+進(jìn)入N末梢↓，交感N釋放NA↓

3.擴(kuò)張冠脈→冠脈流量↑

4.保護(hù)心肌細(xì)胞

細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷→線粒體含Ca2+過(guò)多→妨礙ATP的產(chǎn)生→使細(xì)胞死亡。藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥臨床應(yīng)用：

1.治心絞痛

2.AMI—促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，縮小梗塞區(qū)維拉帕米—變異型心絞痛，解除冠脈痙攣diltiazem—變異型心絞痛，不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，心率↓藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥其它抗心絞痛藥（不做要求）嗎多明：molsidomine與硝酸甘油作用相似

1.前負(fù)荷↓后負(fù)荷↓

2.室壁張力↓

3.擴(kuò)張冠脈，改善心內(nèi)膜供血

4.用于各型心絞痛不良反應(yīng)：頭痛、面紅、胃腸道不適等。

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥Na+/H+交換抑制藥特異性減慢心率藥其他血管擴(kuò)張藥藥理學(xué)第21章抗心絞痛藥抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用：硝酸甘油與普萘洛爾：⑴能減少各自的應(yīng)用劑量。⑵能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如硝酸甘