早發(fā)性卵巢功能不全( POI)的中醫(yī)藥防治方法的臨床研究進(jìn)展

早發(fā)性卵巢功能不全(POI)的中醫(yī)藥防治方法的臨床研究進(jìn)展摘要：早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是指女性在40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能下降，隨著社會經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，發(fā)病率逐年上升，對女性生育能力及老年生活質(zhì)量帶來極大影響，本文就國內(nèi)外POI相關(guān)臨床研究進(jìn)展加以綜述，為臨床上應(yīng)用中醫(yī)藥特色治療方法防治POI提供參考。關(guān)鍵字：早發(fā)性卵巢功能不全，HRT，中藥周期療法早發(fā)性卵巢功能不全(POI)是指在婦女40歲之前卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征，POI可引起多系統(tǒng)或器官如生殖、運(yùn)動、心血管、泌尿、神經(jīng)精神、消化系統(tǒng)等功能異常，嚴(yán)重影響女性生育健康及身心健康。POI病因仍不明確，其具體發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。目前臨床發(fā)現(xiàn)POI患者的生育能力明顯下降，尤其是對于生育問題缺乏有效治療方法，其導(dǎo)致不孕患病率約為1%～3%［1-3］。目前治療方法僅依靠西醫(yī)運(yùn)用激素治療是不行的，而中醫(yī)通過辨證論治運(yùn)用中藥對下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行干預(yù)調(diào)節(jié)，改善卵巢功能，取得了一定的療效，如何運(yùn)用中醫(yī)藥特色治療方法有效預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)和治療POI極為急迫。1、POI的中西醫(yī)病因研究1.1西醫(yī)病因分析POI的病因主要包括:遺傳性因素、免疫性因素、醫(yī)源性因素等［4］。（1）遺傳學(xué)病因?qū)τ赑O患者的病因?qū)W檢查，染色體檢查應(yīng)作為常規(guī)，并且應(yīng)重視45，XO/46,XX嵌合型的診斷［05］。FMＲ1基因前突變是目前明確的POI的病因之一。（2）免疫因素大約5%～20%POI患者發(fā)病與免疫因素相關(guān)，目前認(rèn)為免疫性POI主要與抗甲狀腺自身抗體、抗腎上腺皮質(zhì)自身抗體、自身免疫性疾病等相關(guān)［06.07］。（3）醫(yī)源性因素手術(shù)、放療、化療以及卵巢疾病等是導(dǎo)致醫(yī)源性POI的重要原因之一。手術(shù)及操作影響卵巢血供從而導(dǎo)致POI［08-09］。（4）環(huán)境因素環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是環(huán)境中天然存在的或污染的、干擾內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫、生殖系統(tǒng)功能的物質(zhì)［10］，與激素受體結(jié)合產(chǎn)生模擬或拮抗作用導(dǎo)致其功能失調(diào)，其中鄰苯二甲酸鹽、雙酚A、殺蟲劑、煙草等被廣泛證實(shí)對卵巢功能具有負(fù)面影響，可加速卵泡耗竭從而導(dǎo)致POI的發(fā)生［11］。1.2中醫(yī)病因病機(jī)分析中醫(yī)學(xué)并沒有“早發(fā)性卵巢功能不全”的病名，但《內(nèi)經(jīng)素問》中首次提到了“能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年四十而陰氣自半也，起居衰矣［12］?？梢?，年四十則身體逐漸衰退，這本是人體正常生理過程，然而因各種因素導(dǎo)致的過早出現(xiàn)衰退，則可稱之為早衰，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“卵巢早衰”的疾病定義年齡相一致。與之相似的病名可以為“經(jīng)水先后無定期”、“月經(jīng)失調(diào)”如《傅青主女科》云：“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經(jīng)水先斷者，以為血枯經(jīng)閉也”，可以從這些疾病的病因病機(jī)及治療方法的認(rèn)識上，了解中醫(yī)學(xué)對POI的認(rèn)識，夏桂成教授認(rèn)為POI是心-腎-子宮軸功能發(fā)生紊亂、心腎不交所致。本病雖病在腎陰虧虛，癸水早竭，但與心關(guān)系密切。因患者長期精神緊張導(dǎo)致心神不寧，心火上炎，心血營陰暗耗，久之使腎陰愈虧，不能生精化髓充養(yǎng)心神，惡性循環(huán)而發(fā)本病。中醫(yī)病因病機(jī)：中醫(yī)學(xué)對于POI的病因病機(jī)的認(rèn)識有很多種，總體上有氣血津液失調(diào)，臟腑失調(diào)和經(jīng)脈失調(diào)三類，臟腑失調(diào)多與腎、肝、脾胃、心有關(guān)，經(jīng)脈失調(diào)多涉及少陰、厥陰及奇經(jīng)八脈［10］，但總體上都?xì)w結(jié)于各種原因?qū)е碌臍馀c血的“虛”與“瘀”“郁”。2、POI的臨床診斷及分期2.1POI的診斷既往國內(nèi)外將婦女40歲之前卵巢功能明顯衰退稱之為POF，近年來，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會及美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會發(fā)表指南，提出應(yīng)用“早發(fā)性卵巢功能不全”或“原發(fā)性卵巢功能不全”代替既往“卵巢早衰”的診斷，兩者均強(qiáng)調(diào)“卵巢功能衰退”是一個逐漸進(jìn)展和波動發(fā)展的過程［13-15］。國內(nèi)學(xué)者亦提出采用“早發(fā)性卵巢功能不全”這一診斷名詞［16］。（1）既往POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為卵泡刺激素FSH界值過高(2次FSH水平≥40IU/L)，致患者錯過了疾病早期階段發(fā)現(xiàn)，未得不到及時診斷和治療。（2）2015年P(guān)OI指南首次提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn):月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)＞4個月，同時2次FSH水平≥25IU/L(間隔4周以上)［17］?？傮w來說，近年來POI診斷標(biāo)準(zhǔn)的降低有助于臨床醫(yī)生更早地發(fā)現(xiàn)和診治患者。2.2POI分期有學(xué)者提出，根據(jù)患者生育能力、月經(jīng)情況、FSH水平可將POI疾病進(jìn)程分為隱匿期、生化異常期、臨床異常期。隱匿期FSH水平正常，月經(jīng)規(guī)律;生化異常期患者月經(jīng)仍規(guī)律，但FSH水平已升高;臨床異常期出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)［18］。POI的目前分期仍未得到廣泛證實(shí)，目前存在爭議，需要進(jìn)一步前瞻性隊列研究證實(shí)。3、POI的臨床表現(xiàn)及生育問題的研究3.1POI臨床表現(xiàn)（1）生殖泌尿系統(tǒng)：POI按照是否有月經(jīng)來潮分為原發(fā)性POI與繼發(fā)性POI［19］。原發(fā)性POI患者由于青春期缺乏雌激素誘導(dǎo)青春期啟動，往往表現(xiàn)為青春期發(fā)育遲緩、無第二性征發(fā)育；繼發(fā)性POI患者雌激素缺乏癥狀較明顯，如潮熱盜汗、失眠多夢、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、指端刺痛、焦慮抑郁、女性生殖系統(tǒng)萎縮，陰道干燥、性交痛、性欲下降、子宮萎縮、陰道炎反復(fù)發(fā)作或泌尿系統(tǒng)感染等［20］。（2）骨骼系統(tǒng)；POI雌激素缺乏導(dǎo)致骨密度下降，進(jìn)一步發(fā)展為骨質(zhì)疏松已得到大量研究證實(shí)［21］。3.2POI生育力的研究POI患者生育能力明顯降低或喪失，卵巢功能衰退導(dǎo)致嚴(yán)重排卵障礙，包括原始卵泡缺乏或不足、卵泡提前耗竭、卵泡生長發(fā)育異常等。研究表明，POI的自然妊娠概率大約為5%～10%［22］。生育力保存對于具有POI高危因素的女性可以在早期進(jìn)行生育力保存，包括卵子凍存、胚胎凍存和卵巢組織凍存，對于已達(dá)到POI標(biāo)準(zhǔn)診斷(2次FSH＞25IU/L)、超聲顯示1～3個AFC的患者，仍可以嘗試進(jìn)行IVF。4、POI的目前西醫(yī)治療手段綜上所述，POI嚴(yán)重影響女性生育和健康，若未得到及時的診斷、治療，將對患者身心健康造成嚴(yán)重影響；因此，早期診斷、早期治療尤為重要。4.1一般干預(yù)方法年輕POI患者的心血管疾病和骨折的發(fā)病風(fēng)險增加是不良的生活習(xí)慣導(dǎo)致，因此生活調(diào)整、平衡膳食，攝入維D、負(fù)重鍛煉、戒煙等都將成為POI患者的重要干預(yù)措施。4.2HRT激素補(bǔ)充療法目前西醫(yī)激素補(bǔ)充治療(HＲT)可能通過雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低FSH水平，從而提高FSH受體敏感性，提高POI的妊娠率。它的治療方法還有如輔助生殖技術(shù)、免疫療法、干細(xì)胞療法等，在臨床上的應(yīng)用也開始日益增多。（1）方案選擇：HRT用藥方案（包括序貫方案和連續(xù)聯(lián)合方案），兩者的主要區(qū)別在于有無周期性撤退性出血。對于POI患者，由于其年齡較輕，更推薦序貫方案，序貫方案更有利于移植前的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備。（2）藥物選擇：選用天然或接近天然的雌激素：17β-雌二醇；孕激素包括天然黃體酮、地屈孕酮以保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜增生或癌變［23.24］，宮內(nèi)放置曼月樂也是一種添加孕激素的方式。（3）用藥途徑：口服、經(jīng)皮或經(jīng)陰道途徑。5、POI的中醫(yī)藥特色治療方法中醫(yī)古代論著中沒有早發(fā)性卵巢功能不全的并命名，以往臨床醫(yī)師對常以“卵巢早衰”來命名此病，而中國歷史上的第一首婦科方劑，出自《素問·腹中論》曾記載：“四烏賊骨一藘?nèi)阃琛?，作為我國史上的第一首婦科方劑，它主要用于治療婦女血枯經(jīng)閉，也就是用于治療我們常言的POI的癥狀--閉經(jīng)。根據(jù)POI的臨床癥狀，可將POI歸為“經(jīng)閉”“血枯”“月水先閉”“經(jīng)水早斷”范疇。目前認(rèn)為此病的病機(jī)主要以“腎虛”為主，兼以“臟腑功能失調(diào)”。治則多為“補(bǔ)肝腎，調(diào)氣血，平衡陽陽?！敝嗅t(yī)辨證論治是基于中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，是中醫(yī)特色療法之一。5.1中藥辯證論治法（內(nèi)治法）5.1.1中醫(yī)中藥周期療法-周期序貫療法目前各婦科臨床醫(yī)家善于應(yīng)用中藥周期療法(周期序貫療法)，是以腎一天癸一沖任一胞宮軸的周期性變化特點(diǎn)及月經(jīng)周期各個階段陰陽消長轉(zhuǎn)化規(guī)律，調(diào)理陰陽。經(jīng)后期--陰血丟失、血海空虛，治宜滋陰養(yǎng)血；經(jīng)前期--重陽轉(zhuǎn)陰，治宜補(bǔ)腎助陽；經(jīng)間期--促發(fā)排卵；月經(jīng)期--因勢利導(dǎo),活血調(diào)經(jīng)。=1\*GB3①岑蘇、夏桂成[25.26.27]等多位臨床醫(yī)家應(yīng)用中藥周期療法-周期序貫療法方法治療如下：“經(jīng)期”以溫經(jīng)湯合桃紅四物湯來促進(jìn)精血排出；“經(jīng)后期”則以左歸丸滋腎益陰，來促進(jìn)卵泡發(fā)育；“經(jīng)間期”當(dāng)以溫腎助陽為主，并酌加行氣活血之品，以促使陰陽轉(zhuǎn)化和卵子排出；“經(jīng)前期”當(dāng)以右歸丸溫補(bǔ)腎陽為主。=2\*GB3②毛卉[28]采用中藥序貫周期療法，治療組從月經(jīng)周期的第5天到第14天，運(yùn)用滋補(bǔ)肝腎的方劑；月經(jīng)周期的第15到24天運(yùn)用疏肝理氣方劑。陳衎[29]提出壽胎丸的多種活性成分可作用于CAT、EGF等相關(guān)靶點(diǎn)，通過HIF-1、PI3K/AKT等主要信號通路，多靶點(diǎn)、多通路的發(fā)揮治療早發(fā)性卵巢功能不全的作用。5.1.2從腎論治POI腎虛者多月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕等病，伴隨腰膝酸軟、骨蒸潮熱、心煩易怒、陰道干澀，脈沉細(xì)或沉遲無力，治療常補(bǔ)腎填精為主。鐘偉萍、黃書慧［30.31］用補(bǔ)腎活血方較雌孕激素序貫療法能更有效緩解腎虛血瘀型早發(fā)性卵巢功能不全患者臨床癥狀。張慧、王鹍鵬用益腎養(yǎng)卵方、四物湯［32.33］可以有效緩解POI患者臨床癥狀，提高患者卵巢儲備功能。陳衎[34]應(yīng)用壽胎丸的多種活性成分可能作用于CAT、EGF等相關(guān)靶點(diǎn)，通過HIF-1、PI3K/AKT等主要信號通路，多靶點(diǎn)、多通路的發(fā)揮治療早發(fā)性卵巢功能不全的作用。5.1.3從肝論治POI肝郁者多表現(xiàn)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕，伴經(jīng)前乳房脹痛、小腹脹痛，心煩易怒，脈弦細(xì)或弦滑，治療多疏肝理氣或養(yǎng)血柔肝為主。叢慧芳教授[35]等將當(dāng)歸芍藥散加減運(yùn)用到肝郁腎虛型卵巢儲備功能下降的治療過程中，研宄結(jié)果顯示當(dāng)歸芍藥散能夠降低FSH/LH數(shù)值、提高AMH，調(diào)整POI患者月經(jīng)周期，明顯改善POI患者肝郁腎虛的中醫(yī)證候及雌激素缺乏癥狀，治療總有效率可達(dá)90%，關(guān)煜[36]等兼護(hù)肝腎脾胃臟腑，緊扣腎虛肝郁血虛病機(jī)，自擬補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血治療卵巢儲備功能下降，5.1.4從脾胃論治POI脾虛者多呈月經(jīng)后期或閉經(jīng)，伴少氣嗜倦、面色無華、食欲不振、皮膚不潤，脈細(xì)無力，治療以健脾補(bǔ)腎，調(diào)理沖任為大法。5.1.5中西醫(yī)結(jié)合治療徐碧紅[37]等運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方配合激素替代療法治療POI、金志春[38]等用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素治療POI，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，取得較好的臨床療效。5.2中醫(yī)中成藥有研究發(fā)現(xiàn)[39.40.41.42]，坤泰膠囊和克齡蒙聯(lián)合應(yīng)用，可以有效的改善患者更年期癥狀。5.3中醫(yī)外治法5.3.1中醫(yī)針刺、電針目前已有大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)針刺可以通過升高E2，降低FSH、LH含量，調(diào)整下丘腦垂體-卵巢（HPO）軸的功能，使生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)恢復(fù)正常生理的動態(tài)平衡[43.44.45]。張金文[46]“調(diào)任通督針刺法”對于腎虛型早發(fā)性卵巢功能不全具有很好的療效。彭艷麗、謝瓊、趙婷婷[47.48.49.50]采用中藥聯(lián)合針刺(三陰交、足三里、大赫、太溪、雙側(cè)歸來、關(guān)元、氣海)治療早發(fā)性卵巢功能不全有助于調(diào)節(jié)性激素水平。吳佳霓、王偉明[51.52]等采用電針針刺關(guān)元、中髎（雙側(cè)）、天樞（雙側(cè)）、歸來，治療3月可提高E2水平，降低FSH,LH水平。5.3.2穴位埋線穴位埋線是在針灸理論的基礎(chǔ)上，利用羊腸線對穴位產(chǎn)生的長久刺激來達(dá)到治病目的。儲志燕[53]等通過臨床觀察60例POI患者３個月的治療周期，并對治療后的卵巢功能進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎調(diào)沖經(jīng)驗(yàn)方聯(lián)合穴埋線法治療POI較單純服用中藥治療POI效果顯著。李衛(wèi)東、侯華偉[54]采用穴位埋線穴取內(nèi)關(guān)、足三里、關(guān)元、三陰交，治療后臨床癥狀評分均顯著改善。5.3.3灸法灸法古稱“灸鴌”，又稱艾灸，通過直接點(diǎn)燃艾絨或間接熏灼體表穴位經(jīng)絡(luò)，以溫通經(jīng)脈、調(diào)和氣血。黎志遠(yuǎn)、李得平等[55.56]將120例卵巢早衰患者隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組58例給予單純西藥周期治療，治療組62例以自擬疏肝化瘀益氣補(bǔ)腎方湯劑配合熱敏灸治療，熱敏灸局部取關(guān)元穴、子宮穴及周圍熱敏點(diǎn)，遠(yuǎn)取血海及三陰交穴，臨床療效顯著。5.3.4中藥直腸滴入由于直腸與盆腔位置靠近，通過直腸滴入中藥，可以使藥物直達(dá)盆腔局部，藥物吸收更充分，療效更顯著。由于直腸與盆腔位置靠近，通過直腸滴入中藥，可以使藥物直達(dá)盆腔局部，藥物吸收更充分，療效更顯著。有研究將60例卵巢早衰患者隨機(jī)均分為觀察組（二仙湯加減保留灌腸）、對照組（二仙湯加減口服），治療后二仙湯加減保留灌腸組總有效率為86.67%，優(yōu)于對照組的76.67%。且能改善血清生殖內(nèi)分泌激素水平及中醫(yī)證候積分[57.58]。5.3.5耳穴壓豆耳穴壓豆人體臟腑經(jīng)絡(luò)在耳郭上有相應(yīng)的反應(yīng)點(diǎn)，通過對耳郭上腧穴的按壓有防治疾病的目的。王慧杰[59]通過觀察益經(jīng)滋癸飲聯(lián)合耳穴貼壓治療48例腎虛肝郁型卵巢功能下降患者，發(fā)現(xiàn)耳穴貼壓能明顯改善月經(jīng)量、緩解焦慮抑郁的情緒，同時調(diào)節(jié)HPO軸的功能，延緩卵巢老化。6、POI的預(yù)防和調(diào)護(hù)6.1重視POI的青春期誘導(dǎo)應(yīng)該適時啟動HＲT，促進(jìn)生長發(fā)育、第二性征和性器官的發(fā)育。6.2爭取POI的早期診斷針對POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)研究仍不足，缺乏早期診斷POI的臨床預(yù)警指標(biāo)及生化標(biāo)志。6.3積極生育力保存POI高風(fēng)險的女性提供正確的生育力咨詢與生育力保存。建議在常規(guī)體檢項目中加入AMH、性激素等檢查項目，以早期發(fā)現(xiàn)隱匿期。7.討論與展望POI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療不易。西醫(yī)多以激素替代療法為主，雖見效較快，但停藥易反復(fù)，卵巢移植、贈卵移植及干細(xì)胞治療過程復(fù)雜，費(fèi)用昂貴且應(yīng)用有限。相比之下，中醫(yī)治療POI的優(yōu)勢日漸凸顯。中醫(yī)以整體觀念為中心，通過辨證論治，運(yùn)用中成藥、單方、驗(yàn)方、針灸、埋線、中藥保留灌腸治等方法，對下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善卵巢功能，取得了一定的療效。但是，目前對于中醫(yī)藥治療POI的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步闡明。若能結(jié)合實(shí)驗(yàn)室相關(guān)研究，從其發(fā)病機(jī)理以及中藥的藥理作用入手，則將更有利于充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療POI優(yōu)勢和特色。文獻(xiàn)［01］CommitteeonGynecologicPractice．CommitteeopinionNo．698:hormonetherapyinprimaryovarianinsufficiency［J］．ObstetGynecol，2017，129(5):e134-e141．［02］CommitteeopinionNo．605:primaryovarianinsufficiencyinadolescentsandyoungwomen［J］．ObstetGynecol，2014，124(1):193-197．［03］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［04］TuckerEJ，GroverSＲ，BachelotA，etal．Prematureovarianinsufficiency:newperspectivesongeneticcauseandphenotypicspectrum［J］．EndocrＲev，2016，37(6):609-635．［05］BaronchelliS，ConconiD，PanzeriE，etal．Cytogeneticsofprematureovarianfailure:aninvestigationon269affectedwomen［J］．JBiomedBiotechnol，2011，2011:370195．doi:10．1155/2011/370195．［06］KomorowskaB．Autoimmuneprematureovarianfailure［J］．PrzMenopauzalny，2016，15(4):210-214．［07］GaoJ，JiaoX，DangY，etal．Identificationofpatientswithprimaryovarianinsufficiencycausedbyautoimmunity［J］．ＲeprodBiomedOnline，2017，35(4):475-479．［08］MohamedAA，Al-HussainiTK，F(xiàn)athallaMM，etal．Theimpactofexcisionofbenignnonendometrioticovariancystsonovarianreserve:asystematicreview［J］．AmJObstetGynecol，2016，215(2):169-176．［09］YeX，YangY，SunX．Aretrospectiveanalysisoftheeffectofsalpingectomyonserumanti-Müllerianhormonelevelandovarianreserve［J］．AmJObstetGynecol，2015，212(1):51-53．［10］俞健梅，馬艷萍，李永剛，等．環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對生殖健康影響的研究進(jìn)展［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14(31):6197-6200．YUJianmei，MAYanping，LIYonggang，etal．Theresearchprogressontheeffectofthereproductivehealthbytheenvironmentalendocrinedisruptors［J］．ProgressinModernBiomedicine，2014，14(31):6197-6200．［11］VabreP，GatimelN，MoreauJ，etal．Environmentalpollutants，apossibleetiologyforprematureovarianinsufficiency:anarrativereviewofanimalandhumandata［J］．EnvironHealth，2017，16(1):37．doi:10．1186/s12940-017-0242-4．［12］李曉形針刺干預(yù)對早發(fā)性卵巢功能不全POI患者健康相關(guān)生存質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