藥物安全評估過程中的GLP和相關(guān)規(guī)章的遵從

PhilipTaupin,MSc,DIBT,DABTSeniorDirector,DrugSafetyResearchandDevelopmentPfizerGlobalResearchandDevelopmentSandwich,UK藥物平安評估過程中的

GLP和相關(guān)規(guī)章的遵從輝瑞制藥公司中國毒理學會-輝瑞制藥公司非臨床平安評估和風險管理研討班The5thNationalMeetingoftheChineseSocietyofToxicology

Guiyang,GuizhouProvince,China

2021年,8月10-13日演講提綱

GLP歷史和范疇GLP藥政監(jiān)管的展望GLP培訓和執(zhí)行質(zhì)量保證人員(QA)的角色與檢查2025/3/92PfizerConfidential

GLP歷史直到20世紀70年代初,美國食品藥物管理局(FDA)一直假定非臨床實驗數(shù)據(jù)是可靠的。1974-1975年間，Searle實驗室提交的實驗數(shù)據(jù)與現(xiàn)場檢查結(jié)果的相互矛盾導致FDA認為當時Searle實驗室的實驗數(shù)據(jù)不可靠.Searle實驗室和FDA一同提出了一個非官方指導文件“藥物非臨床研究質(zhì)量管理標準〞(GoodLaboratoryPractice)1975-1978年間，在進一步的實驗室檢查中,美國IndustrialBio-Test(IBT)暴露了一些嚴重的問題.2025/3/93PfizerConfidential

GLP歷史IBT被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常偽造數(shù)據(jù)，提供虛假結(jié)果。實驗動物容易逃離,野生鼠可以進入實驗設(shè)施。慢性實驗中死亡動物被替換卻沒有解釋.IBT完成了美國30-40%的毒性實驗。數(shù)千個實驗被宣布無效。因為其中包括殺蟲劑的試驗，美國環(huán)保局(EPA)最終介入,3個IBT高級官員因欺詐被捕入獄。隨后于1990年在Craven實驗室(農(nóng)藥殘留研究實驗室),和于1997年在IntertekTestingServicesEnvironmental實驗室又發(fā)現(xiàn)了一些重大欺詐行為,牽涉到5900個工程，價值三千五百萬美元.2025/3/94PfizerConfidential

GLP歷史1978年美國食品藥品管理局(FDA)公布了第一個GLP標準-FederalRegister21CFRpart58.1983年，美國環(huán)保局(EPA)在<有毒物質(zhì)控制法>和<聯(lián)邦殺蟲劑殺真菌劑滅鼠劑法案>–FederalRegister40CFRPart160and40CFRPart792中也做了相應(yīng)的規(guī)定.EPA和FDA的相關(guān)規(guī)定的形式和內(nèi)容根本相似1982年，經(jīng)濟合作與開展組織(OECD)公布GLP–ISBN92-64-12367-9中國：中國食品藥品監(jiān)督管理局〔SFDA〕在1999年發(fā)布了?藥物非臨產(chǎn)研究質(zhì)量管理標準?〔GLP〕，要求所有的新藥平安性評價研究自2007年1月1日起必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行，2007年4月GLP認證新方法正式施行。2025/3/95PfizerConfidentialGLP:什么是GLP？ 為標準實驗研究所必需的組織和程序：方案執(zhí)行監(jiān)控記錄報告存檔2025/3/96PfizerConfidentialGLP范疇人用藥

獸用藥殺蟲劑生物殺滅劑

食物添加劑

飼料添加劑

化工品毒性實驗，包括生殖毒性和遺傳毒性實驗平安藥理實驗DMPK(代謝及生物分析實驗)研究水生和陸生生物的環(huán)境毒性實驗水，土壤和空氣相關(guān)的環(huán)境研究殘留物的毒性研究2025/3/97PfizerConfidentialGLP范疇-關(guān)鍵要求實驗設(shè)施管理實驗負責人(SD)/首席研究員(PI)實驗研究人員質(zhì)量保證方案實驗設(shè)施儀器設(shè)備測試系統(tǒng)/受試物品標準操作程序〔SOPs〕實驗方案/方案實驗執(zhí)行存檔2025/3/98PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-GLP的作用國際角度：OECD成員國數(shù)據(jù)互認協(xié)議：OECD成員國按照OECD實驗準那么和GLP標準對化合物進行的試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，在用于平安評價和保護人類及環(huán)境相關(guān)事宜時其他成員國應(yīng)予接受。保護環(huán)境和公眾健康確保所有數(shù)據(jù)有源可溯2025/3/99PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-關(guān)注領(lǐng)域多試驗點實驗研究非GLP實驗設(shè)施的應(yīng)用實驗執(zhí)行質(zhì)量保證存檔2025/3/910PfizerConfidential多試驗點實驗-OECD實驗準那么的要點此概念首次應(yīng)用到一些實例試驗研究任何不同階段試驗如果在不止一個試驗點進行(地理位置上或組織機構(gòu)上)OECD2002一個實驗負責人SD,一個實驗方案,一個最終報告實驗負責人SD通常是在試驗工作最多的試驗點，但也可以負責在其它試驗點的工作通常在距離實驗負責人SD較遠的試驗點,會指定一位首席研究員PI代實驗負責人SD來監(jiān)控指定實驗階段的進行。這樣的實驗需要有指定質(zhì)量保證負責人參與需要額外的SOP〔例如，首席研究員PI的指定和更換，數(shù)據(jù)，樣品和標本的轉(zhuǎn)移〕2025/3/911PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-常見的缺陷多試驗點實驗日常的交流溝通正式的文件流通不暢-實驗中的錯誤缺乏對角色和責任的理解-實驗負責人SD的監(jiān)控不力和試驗操作的不恰當缺乏溝通的證據(jù)-很難證明交流討論的發(fā)生2025/3/912PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-常見的缺陷非GLP實驗設(shè)施的應(yīng)用評估不充分–是否是關(guān)鍵性試驗？使用非GLP實驗設(shè)施是否是合理的?監(jiān)控缺乏遵從性是否可以妥協(xié)？缺乏對GLP要求的理解實驗負責人SD實驗機構(gòu)2025/3/913PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-常見的缺陷實驗執(zhí)行測試物的適宜性和測試物的驗證-測試物的描述相沖突,等方法和器材–是否與用途相符?實驗方案和SOPs的遵從無法重建實驗活動–試驗數(shù)據(jù)或記錄的缺失SD/PI盡職盡責-影響評估和SD的認可。MHRA要求檢查記錄SD活動的存檔文件2025/3/914PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-常見的缺陷質(zhì)量保證QA工程–以試驗程序或?qū)嶒灮顒訛楦?，以及活動范圍的檢查設(shè)施檢查-檢查頻率QA工程的內(nèi)部審核–由誰來檢查，QA？第三方QA的使用-正式的合約？培訓？2025/3/915PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-常見的缺陷存檔環(huán)境控制預存檔或儲存平安?電子檔案–把數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)當成電子存檔是否適宜？保存的期限其他實驗點的首席研究員PI要將實驗數(shù)據(jù)存檔的情況通知實驗負責人SD2025/3/916PfizerConfidential藥政監(jiān)管的展望-GLP的局限性“為什么公眾健康機構(gòu)不能把GLP作為數(shù)據(jù)選擇的標準：雙酚A的例子〞Myersetal.EnvironmentalHealthPerspectives,Vol117,Number3,March2021,pp309-315.這篇文章討論了美國FDA和歐洲食品平安局(ESFA)因?qū)π【植縂LP實驗結(jié)果的信任超過了對許多非GLPNIH〔或同等機構(gòu)〕贊助的和同行審查的實驗結(jié)果的信任，所以沒有正確評估出雌激素類化合物對人體的內(nèi)分泌干擾的風險。對其它GLP實驗的指責包括對陽性對照受試物缺乏敏感性,試驗過期，和對前列腺的剖檢不當?shù)?2025/3/917PfizerConfidentialGLP培訓和執(zhí)行所有GLP工作人員需要備案其GLP培訓材料，以證明他們的GLP根本知識和對GLP的理解典型的1或2天的SD培訓課，或可購置商業(yè)性的網(wǎng)上課程定期的GLP進修培訓是需要的，典型的是一年一次〔或略低的頻率〕GLP工作人員需要知道及了解如何查尋適當?shù)腟OPs要培訓員工如何配合GLP檢查官的檢查工作,尤其是檢查之前進行培訓要完整貫徹統(tǒng)一的GLP的要求。當在同一試驗設(shè)施內(nèi)做non-GLP試驗時，也要按同一GLP標準來要求。2025/3/918PfizerConfidentialQA的角色質(zhì)量保證QA或質(zhì)量監(jiān)控QC?QC的操作行為是為了發(fā)現(xiàn)，消除或防止試驗錯誤。QA是一套獨立的質(zhì)量保證檢查工程，它可以驗證QC工程的效率。在GLP系統(tǒng)中，QA和QC二者的功能是不同的2025/3/919PfizerConfidentialQA:根本角色監(jiān)控實驗設(shè)施或?qū)嶒烖c的運作,評價其對GLP的遵從性向管理層和實驗負責人SD/首席研究員PI匯報檢查發(fā)現(xiàn)的情況所有的QA活動應(yīng)當事先合理方案，妥善存檔一個有效的QA，應(yīng)該能夠發(fā)現(xiàn)和解決問題，并保障錯誤得到徹底糾正。2025/3/920PfizerConfidentialQA角色的要點監(jiān)控實驗總體進度表監(jiān)控每個實驗按方案執(zhí)行，并保存方案副本監(jiān)控SOP的讀取以及關(guān)于SOP發(fā)布，替換和舊版SOP的廢除的控制級別檢查方案和執(zhí)行審核最終報告準備在最終報告中附上QA的陳述向?qū)嶒炟撠熑薙D，首席研究員PI和管理層匯報檢查發(fā)現(xiàn)保存檢查記錄和所采取的措施的記錄所有這些要點要陳述在相關(guān)的SOP中2025/3/921PfizerConfidential檢查三種類型檢查基于試驗活動的檢查-特定試驗的關(guān)鍵階段基于試驗流程的檢查-常規(guī)和重復性的程序的抽樣檢查基于試驗設(shè)施的檢查-更常規(guī)地檢查質(zhì)量系統(tǒng)，資源以及根底設(shè)施2025/3/922PfizerConfidential檢查目標QA應(yīng)該檢查：工作人員經(jīng)過充分的培訓，并有相關(guān)的經(jīng)驗實驗方案和SOPs方便讀取并被執(zhí)行遵從GLP的要求記錄數(shù)據(jù)實驗設(shè)施足夠儀器設(shè)備得以校準和維護為保持完整,測試系統(tǒng)，測試物，標本，試劑得以適當標記，存放或保存.計算機化系統(tǒng)適合于數(shù)據(jù)的獲取，處理和存儲〔驗證，應(yīng)急方案，變更控制，軟/硬件維護和平安，網(wǎng)絡(luò)機場設(shè)施和網(wǎng)絡(luò)認證〕2025/3