肺結(jié)核化療新進(jìn)展課件

肺結(jié)核化療新進(jìn)展

宜春市第六人民醫(yī)院

王梅蘭,3560056

一．化療史（一）80年代以前的化療方案：(1)對(duì)輕型患者可單用異煙肼,但多數(shù)病人是聯(lián)合用藥.有三套方案:1.單用INH．2.二聯(lián)方案INH+SM或INH+PAS．3.三聯(lián)方案INH+PAS+RFP或INH+SM+RFP．(2)療程１—２年．三聯(lián)方案的強(qiáng)化期３個(gè)月．（二）80年代以后的化療方案（１）標(biāo)準(zhǔn)化療和短程化療：80年代以前的三聯(lián)，1年以上療程的方案稱為標(biāo)準(zhǔn)化療．80年代初開始逐漸縮短療程，增加藥物，把原來的標(biāo)準(zhǔn)化療，縮短為９個(gè)月療程，稱為短程化療．（２）80年代中期在短程化療的基礎(chǔ)上加PZA，療程縮短為６個(gè)月，稱為短程強(qiáng)化化療.短程強(qiáng)化化療的強(qiáng)化期２個(gè)月，鞏固期４個(gè)月．（３）間歇療法：與短程化療的方案相同，只是采用隔日或隔２日給藥，即每周３次或每周２次，也有每周１次的給藥方法．另外有全程間歇和只在鞏固期間歇給藥的方法．

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二．目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：概括的說是對(duì)新發(fā)病例，化療分兩個(gè)階段即強(qiáng)化期（初始期）和鞏固期．強(qiáng)化期２個(gè)月，聯(lián)用３－４種殺菌藥，鞏固期４－６個(gè)，聯(lián)用HR２種藥．（一）ＷＨＯ推薦的方案（１）初治標(biāo)準(zhǔn)化療：2HRZ/4HR,（２）衍生方案共６個(gè)：兩個(gè)三聯(lián)方案,強(qiáng)化期每日用藥,鞏固期間歇用藥，2HRZ／4H3R3和2HRZ／4H2R2．兩個(gè)四聯(lián)方案為全程間歇給藥．2H3R3Z3E3／4H3R3和2H3R3E3S3／4H3R3兩個(gè)用于高初始耐藥地區(qū)的方案，均為四聯(lián)每日用藥，2HRZE／4HR和2HRES／4HR.（二）我國(guó)衛(wèi)生部推薦的方案有７個(gè)（１）初治菌陽(yáng)（包括初治菌陰的重癥或有空洞者）有４個(gè)方案，均為四聯(lián)方案，其中兩個(gè)與ＷＨＯ用于高初始耐藥地區(qū)的方案相同，另兩個(gè)是ＷＨＯ的２個(gè)四聯(lián)全程間歇方案．（２）初治菌陰（除外重癥或有空洞者）共三個(gè)方案，都是三聯(lián)方案，２HRZ／４HR，２HRZ／４H3R3，２H3R3Z3／４H3R3．

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（三）我國(guó)實(shí)施的新的結(jié)核病控制項(xiàng)目中對(duì)初治患者不用含ＳＭ的方案，都是全程間歇給藥，共２個(gè)方案．一個(gè)三聯(lián)方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3/4Ｈ3Ｒ3用于初治菌陰者．另一個(gè)四聯(lián)方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3Ｅ3／４Ｈ3Ｒ3用于初治菌陽(yáng)的患者（含初治菌陰重癥或有空洞者）．（四）耐藥和慢性傳染性肺結(jié)核的治療：（１）對(duì)耐藥患者的復(fù)治主張采用強(qiáng)化期五聯(lián)，鞏固期三聯(lián)的方案.（２）對(duì)慢性傳染性肺結(jié)核最好是根據(jù)藥敏制定個(gè)體化方案．常常是選用二線藥．臨床常用的二線藥有；氧氟沙星，左氧氟沙星，力克肺疾，阿米卡星，卷曲霉素．（五）ＭＤＲ－ＴＢ（耐多藥結(jié)核病）：（１）ＭＤＲ（耐多藥）是指至少對(duì)異煙肼和利福平兩個(gè)或兩個(gè)以上抗癆藥同時(shí)耐藥．ＭＤＲ－ＴＢ的治療最好是通過藥敏選藥，無藥敏條件可分析用藥史進(jìn)行估計(jì)，１．由于既往療程不足而復(fù)發(fā)者，對(duì)異煙肼，利福平的耐藥率為肺結(jié)核化療新進(jìn)展

6%．（２）一線方案治療失敗者對(duì)此二藥的耐藥率上升至33%．（３）二線方案治療失敗者對(duì)此二藥的耐藥率高達(dá)65%．ＭＤＲ－ＴＢ主要是一線和二線方案治療失敗者．尤其是用二線方案治療失敗者可認(rèn)定為ＭＤＲ－ＴＢ患者，需用三線方案．（２）三線化療方案：制定三線化療方案的原則，１．根據(jù)用藥史，準(zhǔn)確估計(jì)所耐藥物，２．五藥聯(lián)合，強(qiáng)化期３個(gè)月，鞏固期15－18個(gè)月，鞏固期至少仍保留３種藥，３．強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌未轉(zhuǎn)者，需延長(zhǎng)強(qiáng)化期直至痰菌陰轉(zhuǎn)后才可進(jìn)入鞏固期，鞏固期療程不得少于18個(gè)月，４．如果在三線方案中，有氨基糖苷類藥物或卷曲霉素（CMP），這類藥物用藥時(shí)間不得超過三個(gè)月．三．化療基本原則：結(jié)核病抗菌治療稱為“化療”．化療的目標(biāo)是預(yù)防耐藥，早期殺菌，最終滅菌，杜絕復(fù)發(fā)．為達(dá)到這一目標(biāo)必須嚴(yán)格遵守結(jié)核病化療的基本原則．即抗癆十字原則：早期，聯(lián)合，規(guī)律，適量，全程．其中以聯(lián)合和規(guī)律最重要．．肺結(jié)核化療新進(jìn)展

當(dāng)前，短程化療是我國(guó)及發(fā)達(dá)國(guó)家普及推行治療結(jié)核病的主要療法，是實(shí)現(xiàn)國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的重要措施之一．十字抗癆原則和DOTS戰(zhàn)略仍然是結(jié)核病控制的宗旨．四，化療的理論基礎(chǔ)：（一）早期治療有利于組織修復(fù)（早期）：肺結(jié)核的基本病理變化是:滲出，增生和干酪樣壞死．從結(jié)核病的組織學(xué)特點(diǎn)來看，以滲出為主的早期病變血運(yùn)豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)，而且早期病灶中的結(jié)核菌大多是代謝活躍菌，，藥物易發(fā)揮作用．同時(shí)，由于肺結(jié)核早期主要是肺泡內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維素滲出，肺泡結(jié)構(gòu)尚屬完整，病變組織的可逆性大．抗結(jié)核治療的效果，以及病變組織的可逆性滲出，早期干酪灶，包裹性干酪灶和纖維空洞的順序而遞減．??（二）化療的生物學(xué)基礎(chǔ)（聯(lián)合規(guī)律全程）（１）結(jié)核菌數(shù)量和代謝狀態(tài)對(duì)療效的影響：１．?dāng)?shù)量：體積相同而性質(zhì)不同的結(jié)核病灶中所含結(jié)核菌的數(shù)量差異巨大．一般結(jié)節(jié)性病灶中含菌量為10２，干酪樣病灶中含菌量約10５，而一個(gè)新發(fā)空洞的含菌量約10８－10９．

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２．代謝狀態(tài)，在化療時(shí)代早期就發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病灶中存在著不同菌，也存在少量先天耐藥菌，所幸的是先天耐藥菌一般是單一耐藥，聯(lián)合用藥即可殺先天耐藥菌．

Mitchison跟據(jù)實(shí)驗(yàn)提出了結(jié)核病灶中存在４種不同狀態(tài)菌群的理論假設(shè):

A組菌群:是代謝旺盛,持續(xù)生長(zhǎng)的菌群.A菌群常造成病灶進(jìn)展,但A菌群也對(duì)多數(shù)抗癆藥敏感.以INH作用最強(qiáng),其次是RFP

.

B組菌群-是酸性環(huán)境中生長(zhǎng)緩慢的,處于半休眠狀態(tài)的菌群.B菌群存在巨噬細(xì)胞內(nèi),是唯一對(duì)這類菌群效果好的藥物.利異煙肼和利福平次之.

C細(xì)菌群-也是半休眠菌體,大部分時(shí)間處于休眼狀態(tài)但偶有突發(fā)性或短期的旺盛生長(zhǎng).利福平對(duì)C菌群最有效.

D細(xì)菌群-是完全休眠菌,抗結(jié)核藥不起作用,須依賴抗體清除之.

（２）環(huán)境對(duì)結(jié)核菌和抗結(jié)核藥物的影響:

結(jié)核菌所在部位的局部理化因素對(duì)抗結(jié)核治療的效果有一定影響.影響抗結(jié)核治療的局部環(huán)境主要是氧分壓和酸堿度.結(jié)核菌是需氧菌,在氧充

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足的環(huán)境中生長(zhǎng)旺盛.最適宜生長(zhǎng)繁殖的酸堿度為6.8－7.2.聚集在急劇進(jìn)展病灶內(nèi)和空洞內(nèi)的結(jié)核菌由于氧氣充足,,酸堿度適宜而繁殖旺盛.存在巨噬細(xì)胞內(nèi)和干酪壞死灶中的結(jié)核菌由于受休眠和酸性環(huán)境的限制,生長(zhǎng)緩慢.多數(shù)抗結(jié)核藥在酸性環(huán)境中作用較差,獨(dú)有吡嗪酰胺能發(fā)揮最強(qiáng)殺菌作用.

（３）新的抗結(jié)核藥物作用機(jī)制模式:

以往認(rèn)為能使PZA發(fā)揮作用的環(huán)境必須是PH<5.5,這只能發(fā)生在巨噬細(xì)胞內(nèi)的溶酶體和吞噬溶酶體中,對(duì)細(xì)胞外結(jié)核菌無效.但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單用PZA治療菌陽(yáng)肺結(jié)核,在兩周內(nèi)痰菌量以恒定而緩慢的速度下降,這說明細(xì)胞也存在PZA敏感菌,PZA的作用并不限于細(xì)胞內(nèi).其實(shí)結(jié)核病灶的局部環(huán)境是會(huì)發(fā)生變化的,在炎癥早期局部充血,氧充足,隨著結(jié)核菌旺盛的繁殖代謝和炎癥的進(jìn)展,逐漸地局部缺氧,二氧化碳和乳酸蓄積,PH逐漸下降.局部環(huán)境的變化,菌群狀態(tài)也隨之變化,當(dāng)局部PH降至5時(shí),沒有被殺滅的A菌群生長(zhǎng)繁殖受到抑制,變成B,C組菌群.此時(shí)PZA能發(fā)揮最大殺菌作用.因此Mitchison在1985年修正了原來的假設(shè)，提

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出了一個(gè)新的作用機(jī)制模式：治療早期結(jié)核菌大多在細(xì)胞外，PH中性偏酸，結(jié)核菌生長(zhǎng)繁殖快，INH作用最強(qiáng)，SM有效但較弱，這時(shí)PZA還不能成為殺菌藥．當(dāng)炎癥進(jìn)展，ＰＨ下降，部分Ａ菌群生長(zhǎng)受到抑制，變成Ｂ，Ｃ菌群，這時(shí)PZA和RFP較INH更有效，而SM完全無效．由于炎癥的消長(zhǎng)引起局部氧量和PH值升降的變化，導(dǎo)至Ａ組與Ｂ，Ｃ組菌群互換．這一系列理論為聯(lián)合用藥提供了依據(jù)．由于結(jié)核菌可以長(zhǎng)期處于代謝低下的靜止或半休眠狀態(tài)，在一定條件下又重新生長(zhǎng)繁殖，因此，除聯(lián)合用藥，還必須長(zhǎng)時(shí)間維持相對(duì)恒定的血藥濃度，使未被殺滅的靜止菌重新變?yōu)榇x活躍菌時(shí)暴露在有效藥物的控制下，這就必須規(guī)律并且全程給藥．（三）抗結(jié)核藥對(duì)結(jié)核菌的影響（１）抗結(jié)核藥通過不同的作用方式干擾結(jié)核菌的代謝過程，從而達(dá)到抑菌、殺菌作用．藥物直接作用于結(jié)核菌的方式有四種：１、阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。２、阻礙結(jié)構(gòu)菌質(zhì)的合成。３、阻礙核糖核酸的合成。４、干擾菌體代謝。

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（２）抗結(jié)核藥濃度對(duì)結(jié)核菌作用的影響（適量）：抗結(jié)核藥能否發(fā)揮作用，關(guān)鍵取決于藥物在組織器官能否達(dá)到有效濃度。任何抗結(jié)核藥在高濃度下多能發(fā)揮殺菌作用，但無限提高會(huì)導(dǎo)致人體中毒。因此必須適量給藥。判斷藥物有效與否是以治療劑量的藥物的實(shí)際濃度與藥物最低抑菌濃度（MIC）的比值為標(biāo)準(zhǔn)。高于MIC才有抑菌、殺菌作用。（３）抗結(jié)核藥對(duì)結(jié)核菌延緩生長(zhǎng)的作用（間歇給藥）：有些抗結(jié)核藥在與結(jié)核菌接觸6—24h后，能使結(jié)核菌在無藥環(huán)境下也停止生長(zhǎng)繁殖，這一期間稱“延緩生長(zhǎng)期”。抗癆藥對(duì)結(jié)核菌有無延緩生長(zhǎng)的作用，決定著該藥能否間歇給藥。延緩生長(zhǎng)期的長(zhǎng)短與結(jié)核菌接觸藥物的濃度和接觸時(shí)間的長(zhǎng)短成正比。所以間歇給藥較每日用藥的1次劑量更大。五、抗結(jié)核藥及其分類：按療效和副作用大小分為兩類（一）一線藥（首選藥），療效好、副作用小，共5種：S（SM鏈霉素），H（INH，異煙肼），R肺結(jié)核化療新進(jìn)展

（RFP利福平），Z（PZA吡嗪酰胺），E（EB，乙胺丁醇）。（二）二線藥（后備藥）：K（KM卡那霉素），C（CPM卷曲霉素），V（VM紫霉素），EVM（結(jié)核放線菌素N），P（PAS對(duì)氨水楊酸），TB1（氨硫尿），1314TH（乙硫異煙胺），1321TH（丙硫異煙胺），C（CS，環(huán)絲氨酸）。六、90年代以來應(yīng)用于臨床的化療新藥：共十大類第一類——利福霉素類衍生物（1）利福定（RFD）、（2）利福噴?。ōh(huán)戊哌嗪利福霉素、RPE、RFT）、（3）利福布?。≧BU）、（4）利福霉素鈉、（5）偶氮甲基利福霉素（F22）、（6）甲氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）。第二類——氟喹諾酮類（1）環(huán)丙沙星（CPLX）、（2）氧氟沙星（OFLX）、（3）帕氟沙星（SPFX）、（4）左氧氟沙星（LVFX）第三類——氨基糖苷類（1）阿米卡星（丁卡，AKC）、（2）巴龍霉素（PM）第四類——新大環(huán)內(nèi)酯類（1）阿奇霉素（AZM）、（2）羅紅霉素（RXM）、（3）克拉霉素（甲紅霉素，CAM）第五類——B內(nèi)酰胺類與B內(nèi)酰胺霉抑制劑復(fù)合劑（1）阿莫西林一克拉維酸、（2）氨芐西林一克拉維酸、（3）替卡西林一克拉維酸第六類——吩嗪類：氯法齊明（CFM）

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第七類——磺胺類：磺胺甲基異戊唑（SMZ，新諾明）、（2）復(fù)方新諾明（SMZA）、磺胺二甲異戊唑（SIZ）、（4）磺胺嘧啶（SD）、（5）磺胺噻唑（ST）第八類——吩噻嗪類：（1）氯丙嗪（冬眠靈）、（2）三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪）第九類——氨硫尿衍生物：2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫尿、（2）苯已烯基甲酮縮氨硫尿第十類——復(fù)合藥（復(fù)方藥）：（1）力克肺疾：INH+PAS、（2）復(fù)方利福平（衛(wèi)非寧）：INH+RFP、（3）利福煙胺（肼利嗪）：INH+RFP+PZA。七、五種一線抗結(jié)核藥的不良反應(yīng)（一）不良反應(yīng)的分類：五種一線藥物的不良反應(yīng)有不少是多藥共有的，有一些是少見但可能致命的。我們可以把不良反應(yīng)分為三個(gè)部分。（１）某藥特有的或較突出的不良反應(yīng)：１．INH的神經(jīng)系統(tǒng)副作用和內(nèi)分泌失調(diào)。２．RFP的肝損害和流感癥候群。3.PZA的肝損害、關(guān)節(jié)痛和血尿酸增高，以及光敏反應(yīng)、皮膚變黑。４．EMB的視神經(jīng)炎。5.SM的耳毒、腎損害和口唇發(fā)麻。肺結(jié)核化療新進(jìn)展

（２）多藥共有的不良反應(yīng)：１．皮疹和藥熱、五種一線藥都能引起皮疹藥熱。２。胃腸道反應(yīng)和肝損害：除SM外其它四種一線藥都可應(yīng)起胃腸道反應(yīng)和肝損害。３。血液系統(tǒng)：RFP、INH、EMB都能可引起白細(xì)胞、血小板減少。４。神經(jīng)系統(tǒng)：INH和ENB都有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。５。關(guān)節(jié)痛和血尿增高：多由PZA引起，少數(shù)可由EMB引起。（３）少見但可能致命的不良反應(yīng)：１。SM引起的急性喉水腫、過敏性休克以及箭毒樣作用導(dǎo)致急劇出現(xiàn)的呼吸停頓。２。RFP引起的急性溶血性貧血、急性腎衰過敏性休克。（二）五種一線藥物的不良反應(yīng)：

INH（１）神經(jīng)系統(tǒng)A、周圍神經(jīng)炎B、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（２）肝損害（３）內(nèi)分泌失調(diào)（４）血液系統(tǒng)（５）胃腸道反應(yīng)（６）過敏反應(yīng)。

RFP（１）肝損害（２）胃腸道反應(yīng)（３）過敏反應(yīng)（４）血液系統(tǒng)（５）其它：可有頭痛、頭昏、疲倦、視力障礙、血壓升高、關(guān)

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節(jié)腫脹、心律失常。（６）偶有以下嚴(yán)重反應(yīng):急性溶血性貧血、急性腎衰、過敏性休克等，一旦發(fā)生往往是致死的。

PZA（1