腫瘤的轉移機制綜述

腫瘤轉移的分子機制陳露12級七臨9班12170918指導老師：馬長艷【摘要】惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，為新世紀人類的第一殺手。轉移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，了解惡性腫瘤侵襲、轉移發(fā)生機制，尋找相應阻斷途徑對遏制惡性腫瘤發(fā)展有重要作用。本文就惡性腫瘤細胞侵襲與轉移機制的研究進展作一綜述?！娟P鍵詞】惡性腫瘤、侵襲、轉移機制眾所周知，轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉移[1]。腫瘤的轉移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進入周圍的基質，進入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，粘附在內皮細胞壁并向血管外遷移及在遠處侵潤，血管增生，形成新的轉移灶等。從上個世紀StephenPaget提出腫瘤轉移的種子-土壤學說到現(xiàn)在，人類對于腫瘤轉移機制的研究已有一百多年歷史。隨著各種理論的不斷完善，人們對于腫瘤轉移這一極為復雜的病理過程有了更進一步的認識。腫瘤的轉移主要與以下幾個因素有關。1.遺傳異質性實驗證實，腫瘤細胞的同一轉移性克隆中可以分離出不同惡性潛能的亞克隆，而高轉移性克隆出現(xiàn)遺傳學突變的頻率要遠遠高于非轉移性克隆，提示腫瘤轉移是一個主動的過程，與基因組的不穩(wěn)定性具有早期聯(lián)系[2]。臨床上與腫瘤轉移相關的基因分為腫瘤轉移促進基因及腫瘤轉移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它們通過參與信號傳導，誘導轉移表型，調節(jié)細胞因子表達來誘導、促進、抑制腫瘤轉移，如Varambally等[3]研究發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌轉移演進的過程中通過異位過表達和重建染色體等組成性抑制多種抑癌基因，并與腫瘤的轉移和不良預后密切相關。腫瘤的遺傳異質性是腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、產生化療抗性、形成轉移復發(fā)的根源，是抗轉移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。2.上皮間充質轉化EMT2.1EMT概念上皮間質轉化(EMT)是指具有極性的上皮細胞轉換成具有活動能力、能夠在細胞基質間自由移動的間質細胞的過程，它以上皮細胞極性的喪失及間質特性的獲得為重要特征[4]。這種表型的轉換允許腫瘤細胞擺脫細胞—細胞間連接而表現(xiàn)得更具侵襲性。2.2EMT的發(fā)生機制EMT的發(fā)生是一個動態(tài)、多步驟的過程，包括細胞間黏附的喪失、腫瘤基底膜和細胞外基質的破壞以及細胞骨架的重構而導致細胞運動性增強和遷移的產生。EMT的發(fā)生涉及到多個信號轉導通路和復雜的分子機制，目前其具體機制尚未完全闡明，可能與鈣連接素、生長因子等有關。2.2.1鈣連接素鈣連接素是一種跨膜糖蛋白，主要參與細胞間的連接，分為E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin3種，其中E-cadherin被視為EMT的主要調控者，其表達的下調是EMT發(fā)生的限速步驟，E-cadherin通過其細胞內外黏附功能，維持細胞間連接及上皮細胞的諸多功能。也有專家研究發(fā)現(xiàn)[5]，N-cadherin可促進腫瘤細胞的轉移，而且其作用可以和E-cadherin介導的細胞間黏附作用相當。2.2.2生長因子EMT的發(fā)生受多種生長因子的調控，如肝細胞生長因子(HGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內皮生長因子(VEGF)等。這些生長因子可與上皮細胞表面的相應受體結合，經(jīng)不同的信號轉導通路，影響細胞黏附分子與細胞骨架的功能。其中最重要的是TGF-β信號，TGF-β是在大多數(shù)癌細胞中過度表達的多功能細胞因子，其在腫瘤發(fā)展過程中具有雙重作用。在腫瘤發(fā)生的早期，TGF-β可抑制原發(fā)腫瘤的生長；而在腫瘤發(fā)展后期，通過促進EMT、細胞侵襲和遷移來促進腫瘤演進[6]。3.失巢凋亡抗性細胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細胞外基質，細胞外基質可以控制細胞遷移的速度與方向。真核細胞除成熟血細胞外，大多須黏附于特定的細胞外基質上才能抑制凋亡的發(fā)生而存活，稱為“錨著依賴性”；而上皮細胞及內皮細胞一旦脫離了細胞外基質則會發(fā)生程序性死亡，這種因細胞與胞外基質之間失去交互制淋巴器官中針對腫瘤的天然免疫；在腫瘤內分化成熟為對腫瘤高度耐受的腫瘤相關巨噬細胞；利用不同的JAK/STAT信號通路和機制，控制T細胞反應，包括上調TGF

、活性氧分子及促進L
arg代謝[18]。于是，一方面少數(shù)腫瘤細胞的突變體可通過抵抗免疫殺傷或偽裝而存活下來,經(jīng)過長期積累,最終引發(fā)轉移,此過程被稱為“免疫編輯”；另一方面這些長期積累的突變體作為慢性免疫刺激,導致特異免疫細胞耗竭或失活；同時T細胞由于缺少共刺激因子等輔助分子,也可導致對相應腫瘤抗原的耐受，此過程被稱為“
腫瘤編輯”
[19]。在基因水平上，國內外大量病理和臨床資料表明，DNA異倍體是惡性腫瘤的重要標記物，與腫瘤的免疫逃避相關，其檢出率往往與腫瘤惡性程度關系十分密切[20]?！窘Y語】腫瘤侵襲轉移過程是個動態(tài)的復雜過程，可包含多個同時發(fā)生的步驟，或其中一個步驟是由其他步驟演變而來。對腫瘤侵襲轉移發(fā)生機制的不斷深入了解，可對設計和尋找有效的抗腫瘤藥物起推動作用，為臨床干預對策、腫瘤的治療或消滅提供新的思路與啟發(fā)，有助于確定建立在治療強度、持續(xù)時間上不同的、個體化的治療方案，對降低腫瘤患者病死率有積極意義?！緟⒖嘉墨I】[1]CavallaroU,ChristoforiG.Multitaskingintumorprogression:signalingfunctionofcelladhensionmolecules.AnnNYAcadSci,2004,1014:58-66.[2]王杰軍,應明真.惡性腫瘤的轉移機制與治療策略[J].中國腫瘤生物治療雜志,2008,04:305-310.[3]VaramballyS,DhanasekaranSM,ZhouM,etal.ThepolycombgroupproteinEZH2isinvolvedinprogressionofprostatecancer.[J].Nature,2002,419(6907):624-629[4]惠起源,魏曉萍.上皮間質轉化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用［J].中國腫瘤,2013(3):219.[5]ZhangX,LiuG,KangY,etal.N-cadherinexpressionisassociatedwithacquisitionofEMTphenotypeandwithenhancedinvasioninerlotinib-resistantlungcancercelllines［J］.PLoSONE，2013,8(3):e57692.[6]劉忠濤，熊力，文宇等.TGF-β介導的上皮間質轉化[J].中國普通外科雜志，2013(2):211.[7]YuX,LiuL,CaiB,etal.Suppressionofanoikisbytheneurotro-phicreceptorTrkBinhumanovariancancer[J].CancerSci,2008,99(3):543-552.[8]TownsonJL,NaumovGN,ChambersAF.Theroleofapoptosisintumorprogressionandmetastasis[J].CurrMolMed,2003,3(7):631-642.[9]左衍海,施鑫.惡性腫瘤轉移機制研究新進展[J].醫(yī)學研究生學報,2008,03:293-297.[10]姜亞磊，閆曉英，孟天嬌等．血管內皮生長因子與幾種腫瘤發(fā)生.398.中華實用診斷與治療雜志2014年10月28卷第10期．吉林醫(yī)藥學院學報，2013,34（4）：286-288.[11]譙波,羅小輯,蔣電明等.Id1與腫瘤侵襲[J].重慶醫(yī)科大學學報2011,36（10）：1153-1156.[12]馬若飛,張成武.基質金屬蛋白酶-13及其與惡性腫瘤侵襲轉移的關系研究進展［Ｊ］.社區(qū)醫(yī)學雜志,2012,10(16):47-49.[13]楊娜,朱運奎.膜型基質金屬蛋白酶-1與腫瘤的侵襲和轉移的研究進展[J].國際呼吸雜志，2010,30（16）：1021-1024.[14]裴可靈，張厚莉，崔淑香，等.氨肽酶N及其抑制劑與腫瘤[J].國際腫瘤學雜志,2012,39(3):169-171,233.[15]梁靜.惡性腫瘤轉移機制及分子基礎[J].武警醫(yī)學院學報,2004,01:53-56.[16]okegawaT,LiYM,pongRC,etal.Cenadhesionproteinsastumorsuppressors[J]J-urol,2002,167(4):1536-1543.[17]李曉鳴,朱任之.乳腺髓樣癌與粘附因子[J],中國醫(yī)學文摘.腫瘤學,2002,16(l):79-81.[18]SergeiK,DmitryIG.Roleofimmaturemyeloidcellsinmecha
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