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文檔簡介

2024肝癌轉(zhuǎn)化治療策略

摘要

以外科為主導(dǎo)的綜合治療是肝癌診療的重要共識。肝切除術(shù)、肝移植術(shù)是

肝癌患者獲得長期生存的重要手段。隨著肝臟外科技術(shù)的發(fā)展,肝臟手術(shù)

已無禁區(qū)。轉(zhuǎn)化治療為初始不可切除肝癌患者帶來了手術(shù)根治的希望。本

文對剩余肝體積不足肝癌的轉(zhuǎn)化治療、腫瘤學(xué)不可切除中晚期肝癌的降期

轉(zhuǎn)化治療、轉(zhuǎn)化后手術(shù)時機選擇等問題進行探討,并就形成肝癌轉(zhuǎn)化治療

的規(guī)范進行展望。

肝癌轉(zhuǎn)化治療是將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌。肝癌不可切除的原因主

要包括兩方面:一是患者全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、

剩余肝體積(futureliverremnant,FLR)不足等外科學(xué)不可切除情況;二

是技術(shù)可切除,但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效,稱為腫瘤

學(xué)不可切除。筆者認為肝癌轉(zhuǎn)化治療就是運用積極的治療方法,消除肝癌

不可切除因素,將不可切除的手術(shù)轉(zhuǎn)化為可根治性切除的手術(shù),在圍手術(shù)

期安全的前提下達至存術(shù)安全性和徹底性。本文對FLR不足和腫瘤學(xué)不可

切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療方法和應(yīng)對策略作一探討。

一、FLR不足肝癌的轉(zhuǎn)化治療

FLR是否足夠是影響術(shù)后肝功能衰竭和圍手術(shù)期死亡的決定性因素。目前

臨床上評估肝臟儲備功能主要通過呻跺富綠滯留試驗定量肝臟儲備功能。

口引除氟綠15min滯留率(indocyaninegreenretentionrateat15

minute,ICGR15)<10%的患者可耐受大范圍的肝切除,同時必須保留足

夠的FLR才可以降低肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率:對于正常肝臟,

FLR/標準肝體積(standardlivervolume,SLV)需大于30%;對于慢性肝

病患者FLR/SLV需大于40%對于肝硬化患者FLR/SLV則要超過50%。

對于前期評估FLR不足的患者,或鄰近肝內(nèi)重要管道的肝臟腫瘤,若要達

到切緣>1cm的目標,需實施計劃性肝切除。

目前,對于有計劃使FLR再生、肥大的過程還沒有共識的專業(yè)名詞,較常

用的名詞包括“養(yǎng)肝技術(shù)”"增肝技術(shù)"”預(yù)留肝臟容積擴增技術(shù)(futureliver

remnantaugumentationtechnique,FLRAT)"等,筆者認為”FLRAT"

更為貼切。FLRAT是計劃性肝切除的重要環(huán)節(jié),即通過各種手段在較短的

時間內(nèi)有效增加FLR。近50年來,門靜脈結(jié)扎術(shù)/門靜脈栓塞術(shù)(portal

veinligation/portalveinembolization,PVL/PVE)、聯(lián)合肝臟離斷和門

靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associatingliverpartitionandportalvein

ligationforstagedhepatectomy,ALPPS)、肝靜脈剝奪術(shù)(livervenous

deprivation,LVD)三種主要FLRAT相繼被提出。

1.PVL/PVE:

PVL最早于20世紀70年代提出,通過結(jié)扎患側(cè)肝臟門靜脈,使患側(cè)肝臟

萎縮,從而促進對側(cè)肝葉增生,提高手術(shù)安全性口]。PVE是通過介入完成

患側(cè)門靜脈的栓塞,大大減少了手術(shù)創(chuàng)傷,20世紀80年代,Kinoshita

等0率先將該技術(shù)應(yīng)用于臨床,90年代初,先后報道了PVE應(yīng)用于合并

慢性肝病、慢性肝炎或肝硬化的肝癌患者。目前,PVE轉(zhuǎn)化成功率為

60%?80%,并發(fā)癥發(fā)生率為10%~20%。術(shù)后剩余肝臟增生通常需4?6

周,在此期間腫瘤有進展的可能,約20%的肝癌患者由于腫瘤進展或FLR

不足而失去手術(shù)機會。為了增加肝臟增生的速度,Nagino等[3]采用了

PVE+經(jīng)肝動脈栓塞術(shù),結(jié)果表明,出現(xiàn)肝臟壞死、肝膿腫、膽道逆行感

染等并發(fā)癥的風(fēng)險增加。2013年Shindoh等⑷又提出了高選擇性PVE,

即患側(cè)門靜脈栓塞聯(lián)合肝臟IV段門靜脈栓塞,分隔左右兩側(cè)肝臟,阻斷左

右兩側(cè)交通支,迫使門靜脈血液全部由患側(cè)流往健側(cè),促進剩余肝臟迅速

增生,手術(shù)切除間隔時間縮短至20.2dePVE后肝臟體積增長速度與肝硬

化程度、栓塞技術(shù)等因素相關(guān)。筆者團隊的研究結(jié)果證實,PVE聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)

管肝動脈栓塞化療(trashepaticarterialchemotherapyand

embolization,TACE)可控制腫瘤生長,顯著改善二步切除術(shù)后的預(yù)后[5]。

雖然PVE的安全性好、創(chuàng)傷小、患者的接受度高,但是對于肝硬化伴腹水、

門靜脈高壓伴食道胃底靜脈曲張中度以上的高齡患者,應(yīng)該謹慎選擇PVEO

筆者體會對于FLR不足的患者術(shù)前可應(yīng)用PVE的適應(yīng)證包括:(1)肝功能

Child-Pugh分級A級,或經(jīng)短期護肝等治療可以達到A級;(2)正常肝臟

者,FLR/SLVv40%;肝功能受損者(10%《ICGR15<20%),FLR/SLV

<50%;⑶保留側(cè)肝臟無腫瘤;(4)無重度食道胃底靜脈曲張;(5)保留側(cè)

肝葉內(nèi)膽管由于腫瘤壓迫導(dǎo)致阻塞性黃疸者可行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)或

內(nèi)支架退黃后再行PVE;(6)腫瘤無遠處轉(zhuǎn)移⑹。

2.ALPPS:

在PVE基礎(chǔ)上,ALPPS進行肝臟原位實質(zhì)分隔阻斷肝內(nèi)血流交通,從而

迅速誘導(dǎo)FLR增長,第一步術(shù)后1~2周內(nèi)可使FLR增生47%~192%,

大大減少兩期手術(shù)間隔,二期手術(shù)腫瘤切除率為95%~100%[7]。研究表

明,對于FLR不足的肝癌患者,采用ALPPS完成二期肝切除手術(shù)的比例

為97.8%,顯著高于采用PVE的67.7%[8]O2015年首次ALPPS國際會

議對于ALPPS提出了8項建議,強調(diào)在保證PVE操作質(zhì)量的前提下,對

PVE術(shù)后殘余肝增長不滿意的患者,仍可以進行補救性的ALPPS[9]C有

學(xué)者建議增生的方式應(yīng)根據(jù)FLR/SLV的不同來選擇若FLR/SLV<30%,

建議選擇ALPPS若FLR/SLV為30%~40%時應(yīng)選擇PVL或PVE[10]o

但目前來說,ALPPS能否使肝癌患者生存獲益仍有爭議,根本原因為術(shù)后

較高的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率。一項對320例行ALPPS患者的術(shù)后分析

發(fā)現(xiàn),術(shù)后90d總死亡率為8.8%,其中肝功能衰竭占死亡原因的

75.0%[8]o研究表明,相對于PVE,ALPPS誘導(dǎo)的增生肝細胞密度更大、

尺寸更小、肝組織出現(xiàn)竇狀隙狹窄的頻率更高,肝細胞內(nèi)細胞器和脂褐素

顆粒也較PVE少,提示ALPPS后有增生的不成熟肝細胞,而不成熟的肝

臟增生往往讓人錯估FLR,這是導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率高的原因之一

[11]。為了降低ALPPS的術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率,許多學(xué)者對ALPPS

進行了微創(chuàng)化的改良,包括:(1)全腹腔鏡下進行兩期ALPPS手術(shù),使用

肝臟索帶;(2)腹腔鏡門靜脈結(jié)扎聯(lián)合射頻肝臟分隔;(3)PVE聯(lián)合射頻肝

臟分隔;(4)保留肝中靜脈,減少肝臟4段缺血、壞死和膽漏;(5)同時結(jié)

扎右肝管以加快剩余肝增生等口2]e筆者所在中心曾在ALPPS基礎(chǔ)上,改

進使用經(jīng)皮射頻或微波消融聯(lián)合PVE對肝細胞癌患者施行計劃性肝切除

術(shù),取得了一定的效果[13]。雖然改良ALPPS能夠有效減少創(chuàng)傷、增加患

者的接受度,但由于手術(shù)操作復(fù)雜、創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高,仍需大量

高級別臨床證據(jù)證明其遠期療效。

3.LVD:

2016年,有學(xué)者介紹了一位因頑固性腹水而行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分

流術(shù)的病例,該患者由于右肝靜脈和門靜脈右支的早期血栓完全形成,右

肝呈進行性萎縮,左肝明顯肥大,但肝功能逐漸改善直至完全恢復(fù)口4]。

這個發(fā)現(xiàn)給計劃性肝切除誘發(fā)殘余肝體積增大帶來了新的思路,即聯(lián)合應(yīng)

用PVE和肝靜脈栓塞(hepaticveinembolization,HVE)促使FLR快速

增生,并命名為LVD。LVD通過雙介入操作聯(lián)合PVE、封堵肝靜脈流出道,

相應(yīng)也減少栓塞區(qū)、非栓塞區(qū)間血管交通支的形成,進一步刺激促進FLR

增生。同年Guiu等[15]首先完成了7例LVD手術(shù),包括肝細胞癌2例、

膽管癌4例、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移1例,其中6例患者平均等待時間23d成功

完成手術(shù)切除,1例患者因腹膜轉(zhuǎn)移失去了手術(shù)機會FLR平均增長45.0%,

主要不良反應(yīng)為穿刺部位疼痛和發(fā)熱,沒有出現(xiàn)ALPPS中肝臟細胞不成

熟增生的情況,提示LVD在技術(shù)上可行,其增生速度明顯快于PVE,稍

慢于ALPPSO多項研究報告了類似HVE+PVE的相關(guān)技術(shù),命名有所不同

[16,17]。一項LVD對比ALPPS的回顧性研究發(fā)現(xiàn),采用LVD患者術(shù)后

Clavien-Dindom級以上并發(fā)癥發(fā)生率(13.2%比20.5%)及90d內(nèi)死亡

率(1.7%比6.8%)遠低于行ALPPS的患者,巨LVD組的手術(shù)時間、失血量

及住院時間較ALPPS組明顯減少提示LVD安全性可能優(yōu)于ALPPS口8]o

今后需要有更多大樣本隨機對照研究比較LVD與PVE、ALPPS的優(yōu)劣,

給廣大患者提供選擇依據(jù)。

二、中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療方法既有局部治療,又有系統(tǒng)治療。局部治療包括TACE、經(jīng)導(dǎo)

管肝動脈栓塞放療(transarterialradioembolization,TARE)、肝動脈灌

注化療(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)和消融治療等,

系統(tǒng)治療包括傳統(tǒng)化療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑。此外,還包括靶

向、免疫和局部三者相互配合的聯(lián)合治療。

1.局部治療:

TACE是不可切除肝癌最常用的治療方法。一項多中心研究表明,超過米

蘭標準的肝癌患者經(jīng)過TACE降期后行肝移植,腫瘤復(fù)發(fā)率遠低于未降期

行肝移植患者[19]。研究顯示,9.9%(82/831)的初始不可切除肝癌患者經(jīng)

TACE治療后轉(zhuǎn)化成功,轉(zhuǎn)化切除率為8.2%[20]e筆者中心對難以根治原

發(fā)性肝癌經(jīng)過TACE治療,轉(zhuǎn)化成功率為11%,與相關(guān)文獻報道基本相仿

[21]。

HAIC是中晚期肝癌的重要治療手段,以HAIC為核心的轉(zhuǎn)化治療展現(xiàn)出

較好的腫瘤反應(yīng)率及患者生存率。相較于TACE,HAIC治療抵棄栓塞劑,

杜絕了栓塞綜合征、異位栓塞等不良事件的發(fā)生,同時降低了炎癥反應(yīng)及

手術(shù)風(fēng)險,具有微創(chuàng)、高效、安全、可重復(fù)性高等特點。目前HAIC被日

本肝癌指南推薦為伴門靜脈癌栓肝癌的標準治療方式,5-氟尿口密碇+順粕

為主要化療方案[22]。但因各項研究差異較大,歐美指南并未采納。近年

來,國內(nèi)學(xué)者逐步改進化療方案,逐漸形成具有“中國特色”的HAIC治療

方案,使用以奧沙利伯為基礎(chǔ)的FOLFOX方案+HAIC治療中晚期肝癌可

明顯提高手術(shù)轉(zhuǎn)化率和腫瘤反應(yīng)率,FOLFOX-HAIC相較于TACE可明顯

提高初始不可切除肝癌患者轉(zhuǎn)化后的手術(shù)切除率(26.3%比7.3%)[23]c研

究表明,FOLFOX-HAIC組患者的總生存期較TACE組患者明顯延長(23.10

個月比16.07個月),轉(zhuǎn)化切除率明顯提高(23.8%比11.5%)[24]O

TARE通過向肝動脈內(nèi)注射放射性核素藥物阻斷腫瘤動脈供血,藥物滯留

于肝臟腫瘤組織,不僅能控制腫瘤進展,也能使腫瘤側(cè)肝臟萎縮,從而促

進健側(cè)肝臟增生。有研究表明,與TACE相比,Y90微球TARE對中晚期

肝癌的降期治療有更顯著的優(yōu)勢[25]。

消融治療是肝癌的常見治療手段之一,采用化學(xué)或物理方法直接導(dǎo)致腫瘤

壞死,同時激活機體免疫反應(yīng),抑制腫瘤細胞生長,具有安全、較小經(jīng)濟

負擔(dān)、重復(fù)性高等優(yōu)點。筆者所在中心行腹腔鏡下肝切除術(shù)聯(lián)合射頻消融

治療了16例難治性肝癌患者,術(shù)后1年無瘤生存率為100%,可在保證

腫瘤根治的前提下最大限度保留殘肝體積[26]。隨著消融技術(shù)的發(fā)展,消

融治療常用于肝癌的術(shù)前新輔助治療及手術(shù)后復(fù)發(fā)治療,也被應(yīng)用于暫無

手術(shù)指征的肝癌患者轉(zhuǎn)化治療。

2.系統(tǒng)治療:

從傳統(tǒng)化療到靶向藥物治療再到免疫檢查點抑制劑,系統(tǒng)性治療在肝癌治

療中取得了重大進步。然而單一藥物治療的客觀緩解率(objective

responserate,ORR)獲益有限。傳統(tǒng)肝癌化療藥物毒性作用大,免疫抑

制明顯,可能激活乙型肝炎病毒復(fù)制、加重肝炎肝硬化等不良反應(yīng);中晚

期肝癌的靶向治療藥物通常包括以索拉非尼、侖伐替尼及多納非尼為代表

的一線用藥,以及以阿帕替尼、瑞戈非尼為代表的二線用藥。索拉非尼單

藥治療后的ORR僅為3.3%,卡博替尼的ORR為4.0%,瑞戈非尼的ORR

為6.5%,侖伐替尼的ORR約為18.8%[27]。免疫治療是通過增強免疫細

胞對腫瘤細胞的識別作用,削弱腫瘤免疫逃逸,增強免疫活性,其中程序

性死亡蛋白-1(programmedcelldeath1,PD-1)和程序性死亡受體配體

1的免疫檢查點抑制劑較為典型。研究顯示,納武利尤單抗的客觀緩解率

為15%?18%[20]。一項n期臨床試驗顯示,使用索拉非尼治療晚期肝癌

患者后再予帕博麗珠單抗治療,ORR為16.3%[28]。雖然靶向藥物治療或

免疫抑制劑延長了患者的生存時間,但單藥的長期治療效果仍不能令人滿

意,伴隨耐藥或不良反應(yīng)的情況出現(xiàn),總體ORR仍低于30%。

3.聯(lián)合治療:

聯(lián)合治療相比單一用藥可帶來更高的ORR獲益,靶向聯(lián)合免疫治療增強

宿主免疫活性和腫瘤的免疫原性,增強靶向抗腫瘤治療可協(xié)同發(fā)揮作用。

文獻報道采用的治療方案大多為酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase

inhibitors,TKIs)聯(lián)合PD-1和(或)局部治療方案[29,30,31]。Lu。等[32]

采用HAIC+PD-1+TKIS靶向治療145例初始不可切除肝癌患者,結(jié)果顯

示ORR為57.2%(83/145),轉(zhuǎn)化切除率為18.6%(27/145)。李有贊等[33]

采用HAIC+侖伐替尼+替雷利珠或信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療63例初始不可切

除肝癌患者,ORR為39.7%,疾病控制率為84.1%,轉(zhuǎn)化切除率為

19.0%(12/63)eWu等[34]采用TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑治療62

例初始不可切除肝癌的多中心回顧性研究結(jié)果顯示,ORR為80.6%,轉(zhuǎn)

化成功率為53.2%,轉(zhuǎn)化切除率為46.8%。目前,轉(zhuǎn)化治療的方法多種多

樣,組合層出不窮,總體趨勢是聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化成功率高于單一治療,局部

+系統(tǒng)治療的有效率優(yōu)于局部+局部或靶向+免疫。

三、轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除

1.手術(shù)時機選擇:

現(xiàn)階段對肝癌降期轉(zhuǎn)化后手術(shù)時機的選擇仍有較大爭議。有學(xué)者認為轉(zhuǎn)化

成功后應(yīng)盡早手術(shù),因為反復(fù)或長時間轉(zhuǎn)化治療會對肝功能造成永久損傷,

同時也會出現(xiàn)各種耐藥情況。研究表明,即使持續(xù)用藥,大多數(shù)靶向聯(lián)合

免疫用藥后緩解的患者在1.0~1.5年后會出現(xiàn)疾病進展[35]。對于手術(shù)時

機選擇的另一種觀點認為:應(yīng)在轉(zhuǎn)化治療至腫瘤大小不再變化時,再行手

術(shù)切除,以此可將轉(zhuǎn)化治療作用最大化,強效的系統(tǒng)治療甚至可能會導(dǎo)致

肝癌出現(xiàn)病理學(xué)的完全緩解。有研究結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)化切除肝癌的病理學(xué)緩

解程度與術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存密切相關(guān)[30]。另外,良好的肝臟功能是手

術(shù)的必備條件。不同轉(zhuǎn)化治療方式對肝臟造成的潛在影響也不盡相同,目

前有指南明確了系統(tǒng)治療后至手術(shù)前需停藥的時間間隔口2]。筆者認為,

針對FLR不足的肝癌轉(zhuǎn)化治療患者,達到安全性的根治性切除標準時應(yīng)盡

快行手術(shù)切除;而對于以腫瘤學(xué)獲益為目的的肝癌患者,經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后,

腫瘤達到客觀緩解,或腫瘤達到疾病穩(wěn)定持續(xù)3~4個月再手術(shù)為妥。

2.安全性與有效性的探討:

肝癌成功轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)方式相對復(fù)雜,包括大體積肝切除、保證可

靠的切緣、足夠的功能性殘肝體積、部分患者肝臟血管與膽道的重建等,

應(yīng)由大型醫(yī)療中心實施。有研究結(jié)果提示,免疫聯(lián)合靶向治療使腫瘤降期

獲得手術(shù)機會,不增加手術(shù)相關(guān)風(fēng)險,提示肝癌轉(zhuǎn)化后的手術(shù)治療是安全

可行的[36]。值得注意的是,手術(shù)評估還需重點評估前期轉(zhuǎn)化治療對肝臟

的潛在影響。若靶向或免疫藥物用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng),應(yīng)停藥至不良反

應(yīng)恢復(fù)至正?;騃級后再進行手術(shù)。術(shù)后需要針對二期切除后FLR功能處

于臨界狀態(tài)的特點,加強肝功能的支持治療,維持各臟器功能處于良好狀

態(tài),同時需要積極防治感染。術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一直是肝癌患者預(yù)后難以逾

越的鴻溝,鑒于肝癌的高度異質(zhì)性,接受根治性切除術(shù)后的輔助治療方案

仍缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),雖然肝癌術(shù)后輔助治療在很多共識中也已

包含了相關(guān)內(nèi)容,但尚無全球公認的標準。由于轉(zhuǎn)化治療成功證實了腫瘤

對轉(zhuǎn)化治療方案敏感,目前,建議根據(jù)患者的實際情況,酌情選擇原方案

或原方案中的部分藥物輔助治療6個月以上[32]。

四、總結(jié)與展望

轉(zhuǎn)化治療方興未艾,為不能一期手術(shù)患者帶來了手術(shù)根治的希望。轉(zhuǎn)化治

療存在自身的局限性,轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除僅能在少部分患者身上實現(xiàn)。合理

選擇轉(zhuǎn)化治療方案和FLRAT、把握轉(zhuǎn)化后手術(shù)時機以及轉(zhuǎn)化治療的術(shù)后管

理等仍然是現(xiàn)階段的研究重點。因此,關(guān)于轉(zhuǎn)化治療的研究,未來需要開

展大宗病例樣本的隨機對照試驗來提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),形成肝

癌轉(zhuǎn)化治療的規(guī)范。

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