子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療2025

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療2025子宮內(nèi)膜癌(endometrialcarcinoma,EC)是女性生殖系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，并呈現(xiàn)年輕化的趨勢，2022年全球新發(fā)病例420242例，死亡97704例[1]。有數(shù)據(jù)顯示，我國EC的發(fā)病率亦呈上升趨勢，中國女性EC發(fā)病率總體水平年均增長3.5%[2]。不僅如此，年輕育齡女性的發(fā)病率也在增加，45歲以下女性占7.1%,且人群中有70%~88%的女性在確診時尚未完成生育。因此，年輕EC患者循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，以及腫瘤研究的快速發(fā)展，EC的治療已經(jīng)超越了傳統(tǒng)組織病理學(xué)的范疇。特別是分子分型在臨床實分子分型指導(dǎo)下的EC治療、藥物治療的創(chuàng)新、宮腔鏡手術(shù)與藥物治療的患者的妊娠率。本文就EC保留生育功能治療的最新進(jìn)展作一闡述，以期1子宮內(nèi)膜癌保留生育功能適應(yīng)證的拓展依據(jù)專家共識和臨床指南，對于那些希望保持生育功能的EC患者，必須滿足以下條件：(1)年齡不超過40歲；對于年齡40~45歲且有強知情同意后，也可以考慮采取保留生育功能的治療方案。(2)病理診斷為子宮內(nèi)膜樣腺癌。(3)腫瘤為高分化，并且這一診斷已經(jīng)過病理專家的會診確認(rèn)無誤。(4)雌孕激素受體呈陽性。(5)MRI(首選)或超聲檢查未發(fā)現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移。(6)未合并其他生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。(7)不存在保留生育功能治療使用藥物的禁忌證或者妊娠歐洲婦科腫瘤學(xué)會建議對中分化(G2)EC患者采取個體化治療方案[3]。國外婦科惡性腫瘤協(xié)作組針對G2EC患者進(jìn)行了一項多中心研究，共納入23例患者，其完全緩解(completeremission,CR)率為74%,復(fù)發(fā)率為41%,活產(chǎn)率為17%[4]。北京大學(xué)人民醫(yī)院的研究顯示，相較G1EC患者，G2EC患者的治療CR率無明顯差異(82%vs.91%),但后者治療達(dá)CR的時間較長(8個月vs.6個月)[5]。這些結(jié)果均提示中分化EC保留生育治療具有一定的安全性和可行性，但治療所需的時英國婦科癌癥協(xié)會將EC保留生育功能的適應(yīng)證擴展到淺肌但國外一項研究對5例G1EC伴肌層浸潤深度2~3mm的患者予以口服孕激素治療，其CR率、活產(chǎn)率、復(fù)發(fā)率分別為100%、60%、40%[7]。2分子分型對子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的指導(dǎo)在2013年，癌癥基因組圖譜(theCancerGenomeAtlas,TCGA)項目運用多組學(xué)和生物信息學(xué)分析，首次提出了EC的分子分型。這一分型方法將EC細(xì)分為DNA聚合酶ε(polymeraseepsilon,POLE)超突變型(POLEmut)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatelliteinstability-high,MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷型(mismatchrepair-deficient,MM體細(xì)胞低拷貝數(shù)(copynumberlow,CNL)或非特異性分子譜型(nospecificmolecularprofile,NSMP)、體細(xì)high,CNH)或p53異常型(p53abn)。這些分型有助于更準(zhǔn)確地評估預(yù)后，并為其精準(zhǔn)治療提供了科學(xué)依據(jù)。緊接著2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了一種簡單的、臨床可行的分型方式，即POLEmut型、降低有關(guān)，因此認(rèn)為是保留生育功能的良好指標(biāo)[8]。但Chung等[9]的一項薈萃分析納入54例接受保留生育功能治療的G1~G2級EC患者，其中2例為POLEmut型，1例在完全緩解66個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，另1例在藥物治療過程中出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，2例均接受了子宮切除術(shù)。因此，POLEmut型在保留生育功能治療中的安全性仍需進(jìn)一步的驗證。而且對于那些因POLE基因突變而從Ⅱ期降級為IA1期的患者能否繼續(xù)進(jìn)行保突變引起的，其中攜帶胚系基因突變的個體被稱為林奇(Lynch)綜患者。由于其雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)表達(dá)陽性率較低，故推測MMRd型保留生育功能治療的效果不佳。2021年，韓國Chung等[9]學(xué)者首次報道了關(guān)于MMRd型保留生育功能治療的預(yù)后評估，揭示了MMRd型患者的緩解率以及6個月的完全緩解率明顯低于p53野生p53野生型患者的復(fù)發(fā)率也未顯示出顯著差異(25.0%vs.43.2%,P=0.629)。因此，對于分類為MMRd型的患者，盡管其病理學(xué)及影像功能治療方案。而Lynch綜合征雖未被納入絕對禁忌證，但由于具有遺2.3NSMP型NSMP型是EC分子分型的“垃圾筐”。所有未發(fā)現(xiàn)因此被認(rèn)為是最有可能從治療中受益的分子亞型。Chung等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在45例NSMP亞型患者中，37例獲得完全/部分緩解，緩解率高達(dá)82.2%。我國王家祎等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，NSMP亞型9個月的完全緩解率為82.9%,妊娠率為71.4%。但Falcone等[11]發(fā)現(xiàn)，NSMP型的8例患者中有3例分別在保守治療的第8、11和41個月復(fù)發(fā)，表明NSMP型尚缺乏有效的分子標(biāo)志物指導(dǎo)臨床。因此，盡管建議對NSMP2.4p53abn型p53abn型的EC表現(xiàn)出較強的侵襲性，容易導(dǎo)致宮旁組織侵犯(淋巴脈管間隙浸潤)、肌層浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于其預(yù)王益勤等[12]的研究中，2例p53突變型患者在接受保守治療后，均獲得了CR。所以對于依從性高且有隨訪條件的p53abn亞型患者是否可以進(jìn)行個體化保留生育功能治療尚有爭論，需要大量臨床試驗進(jìn)行驗證。不足；目前大多數(shù)研究為小樣本回顧性研究，這限制了其結(jié)論的普適性。因此，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究以進(jìn)一步驗證分3.1孕激素治療孕激素治療是EC保留生育功能和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone,MPA),MPA250~500mg/d,治療持續(xù)時間為6~12個月。Wang等[13]的一為58%(<6個月)、76%(6~9個月)和95.5%(>9個月)。雖然孕激素治療的CR率、復(fù)發(fā)率分別為76.3%(95%CI70.7%~81.1%)和30.7%(95%CI21.0%~42.4%)[14]。該方案伴隨著較多不良反此外，它還可能加劇患者的肥胖和多囊卵巢左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasingsystem,LNG-IUS)是一種宮內(nèi)孕激素治療方法。該系統(tǒng)通過逐日持續(xù)作用于子宮腔局部，釋放左炔諾孕酮，有效方案緩解率不穩(wěn)定，為22%~81.3%,且復(fù)發(fā)率相對較高，可達(dá)38.5%,取出LNG-IUS的患者復(fù)發(fā)率更高，達(dá)64.7%[15]。因此，根據(jù)相關(guān)指inhibitor,AI)以及二甲雙胍等。其中GnRH-a常常與LNG-IUS聯(lián)合使用，用法推薦為3.6mg/3.75mg,每28d皮下注射1次。特別是對于肥胖患者而言，GnRH-a的療效相較于孕激素更為優(yōu)越，且GnRH-a與LNG-IUS的聯(lián)合使用，其療效明顯優(yōu)于單作為一種新型的高選擇性AI,來曲唑在早期EC癌保留生育功能治療中也敗的EC患者給予GnRH-a聯(lián)合來曲唑治療[17],發(fā)現(xiàn)其CR率為91.7%,妊娠率為42%,活產(chǎn)率為27%,復(fù)發(fā)率為23%,中位復(fù)發(fā)時間為18個月，減重≥3%的患者復(fù)發(fā)率明顯降低。因此，2022年《早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識》中建議，無法激素治療禁忌、治療效果欠佳或體重指數(shù)(BMI)過大時(如≥30),可選用GnRH-a聯(lián)合來曲唑方案，用法推薦2.5mg,每日1次[18]。二甲雙胍作為輔助用藥，雖顯示了一定的療效，但仍存爭議。有研究認(rèn)為，孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療EC復(fù)發(fā)率顯著降低至10%[19]。也有系統(tǒng)低，但緩解率和臨床妊娠率相似[20]。因此，二甲雙胍在EC保留生育3.3孕激素不敏感患者的治療在臨床治療中，相當(dāng)一部分患者面臨原發(fā)性或繼發(fā)性孕激素治療不敏感的問題，這導(dǎo)致了大約30%的治療失敗展，嚴(yán)重影響了EC保留生育功能的治療效果。對于這部分患者可以采取延長治療時間或更換治療方案以及聯(lián)合治療其28孕周累積CR率可達(dá)到56.3%[21]。因此，目前建議對這類患者進(jìn)行多學(xué)科討論，確?；颊叱浞至私馇闆r，在嚴(yán)密療方案。若無法找到有效的緩解方案，且疾病持既往EC保留生育功能治療多采用藥物治療，但近年來的研究顯示，宮腔鏡下手術(shù)治療即宮腔鏡下病灶切除術(shù)再聯(lián)孕激素治療更好的療效。2021年發(fā)布的歐洲婦科腫瘤學(xué)會(ESGO)-歐洲放射治療與腫瘤學(xué)學(xué)會(ESTRO)-宮腔鏡下病變的完全切除聯(lián)合后續(xù)口服藥物或使用LNG-IUS可作為早期EC保留生育功能的治療方案。一項國外的系統(tǒng)性評價固治療，其緩解率可達(dá)88.9%。此外，一項薈萃分析對比了宮腔鏡與孕激素治療相比，聯(lián)合治療的CR率(98.06%vs.77.20%,P<0.0001)和活產(chǎn)率(52.57%vs.33.38%,P=0.0944)均更高，復(fù)發(fā)率(4.79%vs.32.17%,P=0.0004)更低[22]。這些研究一致表明，宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療能顯著提升單一孕激素治療的效果；然而，在實施手術(shù)時，發(fā)性EC的治療中具有重要地位，尤其是POLEmut型、MMRd型可以從免疫治療中明確獲益。但在早期EC保留生育功能治療中尚未見相關(guān)研究。而在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上發(fā)布的一項研究中，免疫檢查點阻斷療法作為MMRd型EC的新輔助治療，其初步成果為我們提供了極其珍貴的臨床數(shù)據(jù)和治療思路。該次手術(shù)的EC患者，無論其疾病分期或分級如何，均依照既定治療方案，施以PD-1抑制劑(帕博利珠單抗200mg)作為術(shù)前的輔助治療。研究數(shù)據(jù)表明，患者影像學(xué)客觀緩解率達(dá)到了37.5%(95%CI8.52%~75.51%),而病理學(xué)應(yīng)答率則高達(dá)50%(其中20%的患者呈現(xiàn)出顯著的病理學(xué)緩解)。此外，在應(yīng)答患者中，檢測到單克隆T細(xì)胞的顯受，提示帕博利珠單抗新輔助治療