2024糖尿病周圍神經(jīng)病

2024糖尿病周圍神經(jīng)病

摘要

糖尿病周圍神經(jīng)病(DPN)是糖尿病最為常見的并發(fā)癥之一，不但會造成

身體殘疾和疼痛，并且可能導(dǎo)致情緒和心理問題，降低患者的生活質(zhì)量,

并提升病死率。雖然糖尿病的盡早診斷可能改善臨床預(yù)后，但DPN發(fā)生

有時無法避免，且治療手段有限。文中通過對最新文獻進行回顧，總結(jié)了

DPN的臨床特征、診斷、輔助檢查及治療。

糖尿病目前已在世界范圍內(nèi)廣泛流行，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計，2021

年估計有5.37億人患有糖尿病，預(yù)計到2030年將達6.43億，到2045

年將達7.83億。此外，據(jù)估計2021年有5.41億人患有糖耐量受損［11

糖尿病周圍神經(jīng)病(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病

最為常見的并發(fā)癥之一，且隨著糖尿病病程的延長發(fā)病率逐漸增高［2,3,

4,5,61近年來，隨著糖尿病患病人數(shù)的不斷增加，DPN患者的數(shù)量也

在持續(xù)增長［5］DPN不但會造成身體殘疾和難以忍受的疼痛，并且可

能導(dǎo)致情緒和心理問題，降低患者的生活質(zhì)量，提升病死率［2,3,51

雖然糖尿病早期診斷可能改善臨床預(yù)后，但很多患者不可避免地發(fā)展為

DPN［2L目前針對DPN的治療手段仍然非常有限［7L

一、流行病學(xué)

國外報道DPN占糖尿病患者的比率為16%~66%,2019年一項薈萃分析

報道DPN在糖尿病中的患病率約為30%,2型糖尿病患者合并DPN的

比例高于1型糖尿病患者［1,2,3,51國內(nèi)不同文獻報道DPN患者占

糖尿病患的比率為10.31%?69.2%［8,9,10,11,12,131

DPN的最主要危險因素就是糖尿病本身疾病的臨床特征如持續(xù)時間及嚴(yán)

重程度可能影響DPN的發(fā)生［21對于1型糖尿病患者，血糖控制可能

影響DPN的進展，但是對于2型糖尿病患者，這一措施效果有限，提示

有其他危險因素參交病進程，例如年齡、缺乏運動、肥胖、吸煙、代謝

綜合征等［2,3,141此外，目前研究認(rèn)為基因多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)因素

也與DPN發(fā)病有關(guān)［2L

二、發(fā)病機制

周圍神經(jīng)系統(tǒng)與微血管系統(tǒng)相互依賴、密不可分，神經(jīng)調(diào)節(jié)血管行使正常

功能，而血管為神經(jīng)提供營養(yǎng)［41糖尿病是一種代謝性疾病，高血糖會

造成血管內(nèi)和神經(jīng)元內(nèi)的高糖狀態(tài)，進而激發(fā)氧化應(yīng)激、晚期糖基化產(chǎn)物

產(chǎn)生、蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）激活等病理過程，導(dǎo)致血

管收縮、神經(jīng)元缺氧［4,15,16,17,18,191DPN是神經(jīng)微血管病變

導(dǎo)致的缺氧和神經(jīng)損傷,DPN患者周圍神經(jīng)病理可見神經(jīng)內(nèi)血管壁的增厚

和透明樣變［4,15,201糖尿病神經(jīng)病變在不同程度上影響大小傳入神

經(jīng)纖維，導(dǎo)致疼痛（痛覺過敏）和無痛（痛覺減退）；背根神經(jīng)節(jié)由于沒

有受到血腦和血神經(jīng)屏障的保護而特別容易受到糖尿病等微血管并發(fā)癥

的影響［4,21,221

糖尿病出現(xiàn)并發(fā)癥的4個主要途徑包括:(1)多元醇途徑：高血糖通過增

加山梨醇等多元醇的形成來激活多元醇途徑，多元醇代謝增加通過多種機

制導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，具體包括山梨醇誘導(dǎo)的滲透應(yīng)激、Na+/K+-ATP

酶活性降低、還原型輔酶I/輔酶I比值增加和胞質(zhì)還原型輔酶n降低等，

進而可能會誘導(dǎo)或加劇細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激［41(2)晚期糖基化終末產(chǎn)物

(advancedglycationendproductzAGE)形成:由AGE前體修飾的

細(xì)胞內(nèi)蛋白發(fā)生了功能的改變；AGE前體修飾的細(xì)胞外基質(zhì)成分與其他基

質(zhì)成分和受體異常相互作用［4,23］;導(dǎo)致AGE產(chǎn)生的分子與AGE受體

結(jié)合,進而造成活性氧/氮物種的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的激活，進而導(dǎo)

致基因表達異常［4,24］(3)PKC亞型的激活：目前糖尿病動物模型

神經(jīng)元中PKC的表達和功能與糖尿病神經(jīng)病之間的關(guān)系尚存爭議［4,25］

(4)己糖胺途徑：此途徑活性的增加會導(dǎo)致基因表達和蛋白質(zhì)功能的變

化，進而導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生［4,26］近期研究結(jié)果表明，以上4

種機制均反映了高血糖所導(dǎo)致的同一過程，即線粒體電子傳遞鏈中超氧化

物的過度生成［4,27,281超氧化物是細(xì)胞中的重要信號分子,充當(dāng)多

種細(xì)胞內(nèi)蛋白和酶的第二信使，在多種生理和病生理過程中起到重要作用，

其過度產(chǎn)生可能通過誘導(dǎo)促凋亡因子降低細(xì)胞活力［4,29,301氧化損

傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元損失被證明是由于線粒體超氧化物的過量產(chǎn)生和細(xì)胞凋

亡［31］,這一發(fā)現(xiàn)通過阻斷超氧化物的產(chǎn)生防止了高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元

氧化應(yīng)激和程序性細(xì)胞死亡而得到證實［4,32I

在神經(jīng)電生理檢查中有運動神經(jīng)損傷表現(xiàn)［2,15L

DPN患者首先出現(xiàn)足趾逐漸向近端發(fā)展的麻木和疼痛等癥狀，隨后出現(xiàn)自

手指向手臂的感覺異常，表現(xiàn)為手套-襪套樣感覺異常［2,3,4,151隨

看病情進展，患者逐漸失去判斷溫度的能力，甚至喪失對疼痛或威脅性刺

激的感覺，導(dǎo)致糖尿病足潰瘍，糖尿病足潰瘍在下肢截肢的病因中占85%

［4,7,15,371據(jù)估計，每過30s,全世界就有1例患者因DPN而

截肢［5L隨著病情進展，患者也因感覺異常而出現(xiàn)反復(fù)跌倒或骨折［71

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查可發(fā)現(xiàn)多種形式的感覺異常，包括振動覺、針刺覺和觸

覺異常［2,61

四、輔助檢查

（一）臨床量表

神經(jīng)病變致殘量表（NeuropathyDisabilityScale,NDS）包括對各種感

覺的測試，包括痛覺（針刺、溫度覺（使用冷熱棒）和振動覺（128Hz

音叉），所有評分均為正常（0分）或降低/缺失（1分力NDS用于對DPN

的評估尤其是評估皮膚潰瘍的發(fā)生可能時，可靠性和穩(wěn)定性均很好［3L

McGill疼痛問卷［38］被廣泛用于評估神經(jīng)性疼痛。專門為神經(jīng)性疼痛量

化開發(fā)的其他問卷包括簡明疼痛問卷［391神經(jīng)病理性疼痛問卷［401

神經(jīng)病理性疼痛癥狀問卷［41］和Doleur神經(jīng)病變4［42L神經(jīng)病理

性癥狀量表（NeuropathicSymptomProfile,NSP）已經(jīng)過驗證，可以

檢測并分級神經(jīng)性疼痛的嚴(yán)重程度［43L簡明疼痛問卷、神經(jīng)病理性疼

痛問卷、神經(jīng)病理性疼痛癥狀問卷和NSP都是經(jīng)過驗證的自評量表。

（二）神經(jīng)電生理檢查

臨床上對糖尿病所致周圍神經(jīng)損害的早期診斷需借助多種神經(jīng)電生理檢

查技術(shù)，它們可為該病的早期診斷提供一定的客觀依據(jù)。其中，最常用的

電生理檢查為神經(jīng)傳導(dǎo)檢查，異常表現(xiàn)多為感覺神經(jīng)動作電位（SNAP）

波幅降低、感覺傳導(dǎo)速度減慢，嚴(yán)重時引不出SNAP,下肢遠端更為明顯,

符合長度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點；累及運動纖維時可出現(xiàn)復(fù)合肌

肉動作電位波幅降低、運動傳導(dǎo)速度輕度減慢［2,3,6,44L當(dāng)存在嵌

壓性周圍神經(jīng)病時，跨嵌壓部位的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度可明顯減慢、感覺神

經(jīng)傳導(dǎo)速度可有減慢［61研究結(jié)果表明，DPN患者的臨床體征與神經(jīng)

傳導(dǎo)速度的減慢程度密切相關(guān)；但另一方面，二者所診斷的類型也并非完

全一致，其原因可能與神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查所檢測的主要為大的有髓纖維,

而非DPN早期主要影響的小纖維有關(guān)［441此外，F(xiàn)波和H反射可出現(xiàn)

潛伏期延長,與神經(jīng)傳導(dǎo)檢查相結(jié)合,可以提高DPN診斷的陽性率［45,

46L

感覺定量檢測（QST）包括冷感覺（a-班維）和熱感覺（c纖維）的閾值

評估，能夠彌補神經(jīng)傳導(dǎo)檢查不能檢測小纖維神經(jīng)功能的不足，可發(fā)現(xiàn)

DPN的亞臨床病變,對早期診斷有很大幫助［31DPN患者的QST異常

率顯著高于非DPN者，甚至許多患者在無癥狀期即已出現(xiàn)異常，因此，

QST被認(rèn)為是診斷亞臨床DPN很有價值的診斷方法［47L但是QST具

有較大的主觀性［3L

在存在運動神經(jīng)損害的DPN患者中，針極肌電圖可見急性和慢性失神經(jīng)

損害的表現(xiàn)，如異常自發(fā)電位，運動單位電位時限增寬、波幅增高，大力

收縮時運動單位募集減少等［6I然而，在以自主神經(jīng)或感覺神經(jīng)損害為

主的DPN患者中針極肌電圖陽性率較低，因此針極肌電圖并不是DPN患

者的常規(guī)檢查手段［6L

此外,單纖維肌電圖、體感誘發(fā)電位等檢查也有助于DPN的診斷［46,

48,49,50,51,52］

（三）活組織檢查（活檢）

皮膚活檢能夠提供薄髓和無髓纖維損害的直接證據(jù)，評估表皮內(nèi)神經(jīng)纖維

密度（IENFD）對于DPN的診斷具有重大意義［2,3］但是皮膚活檢是

一項有創(chuàng)性檢查，且DPN患者易出現(xiàn)傷口愈合不良的情況，因此在操作

前應(yīng)充分評估其必要性［2,3L腓腸神經(jīng)活檢僅用于患者診斷不明確、需

鑒別其他疾病時，并非DPN的常規(guī)診療手段［6L

（四）新的檢查方法

1.角膜共聚焦顯微鏡（CCM）:在過去20年中，將角膜神經(jīng)形態(tài)學(xué)評估作

為周圍神經(jīng)病變的替代標(biāo)志物的意義已經(jīng)確立［31CCM可以直接顯示

角膜上的無髓神經(jīng)纖維，并且是一種快速、無創(chuàng)和客觀的技術(shù)，在診斷早

期小神經(jīng)纖維損傷和修復(fù)方面具有很高的敏感度和特異度［3,53,54L

多項研究結(jié)果表明，CCM所顯示的小纖維病變程度與正NFD損失高度相

關(guān)，與皮膚活檢的診斷能力相當(dāng)［53,551由于CCM無創(chuàng)且可反復(fù)進

行，因此是監(jiān)測DPN進展的理想手段［56I

2.光學(xué)相干斷層掃描（OCT）:OCT是一種無創(chuàng)、可重復(fù)的眼科成像技術(shù),

最近被引入作為評估神經(jīng)系統(tǒng)疾病中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維損失的替代終點［3,

57,581視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）變薄與DPN患者周圍神經(jīng)病變嚴(yán)

重程度相關(guān)［59］,且可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變無關(guān)［60,61L測量RNFL

厚度也被認(rèn)為是評估和監(jiān)測DPN患者軸突丟失的可能有用手段［62L

五、疾病診斷

對于2型糖尿病患苛口發(fā)病超過5年的1型糖尿病患者應(yīng)常規(guī)進行DPN

篩查；對于糖尿病前期的患者如果有DPN癥狀也應(yīng)進行相關(guān)檢查,以期

盡早診斷并干預(yù)［7,63LDPN的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)和體格檢查；

此外，因DPN是排他性診斷，因此需鑒別神經(jīng)病變的其他病因，包括慢

性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、維生素B12缺乏癥、甲狀腺功能減退癥、

中毒、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、感染性疾病、遺傳性疾病和尿毒癥等，這

些疾病可能伴隨糖尿病發(fā)生［3,6,71

在中國《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識》中提出，DPN診斷的基本條

件包括：(1)明確患有糖尿?。?2)存在周圍神經(jīng)病變的臨床和(或)電

生理的證據(jù)；(3)排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他原因［6L

多倫多糖尿病神經(jīng)病專家組將DPN分類［64］為：

1.確診的DPN:異常神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)病變的癥狀或體征。

2.很可能的DPN:2項或更多的以下癥狀或體征：周圍神經(jīng)性癥狀、遠

端感覺減退或踝反射減弱/消失。

3.可能的DPN:以下任何癥狀：感覺減退、主要發(fā)生在腳趾、腳或腿的

陽性周圍神經(jīng)性感覺癥狀(如〃睡眠麻木二刺痛/刺痛、灼熱或疼痛)；或

體征包括遠端感覺對稱性降低或踝關(guān)節(jié)反射降低/缺失［3；

六、治療

DPN的預(yù)防與治療極具挑戰(zhàn)性。血糖控制能夠幫助1型糖尿病患者預(yù)防

DPN，但多項研究未能在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果［2,3,14,651

對于2型糖尿病合并DPN患者，健康飲食、運動、減重以及其他干預(yù)都

非常重要［2,3,7,141部分研究結(jié)果顯示降低膽固醇（他汀類藥物、

依折麥布）和甘油三酯（貝特類藥物）的治療可能能夠延緩DPN的進展

［3,63,661

DPN目前尚無有效藥物治療方法,既往針對DPN可能分子機制和細(xì)胞機

制的藥物，如醛糖還原酶抑制劑、苯氟曝嗪和蛋白激酶c抑制劑等均在m

期臨床試驗失敗，未能獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)［3L目前鈉葡

萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑為DPN提供了新的可能的治療方向［67I

對患者進行健康教育、督促患者保持健康生活方式、穿著舒適的鞋子、定

期檢