藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南（官方2023版）

目錄

1總則3

1.1目的3

1.2定義3

1.3范圍4

2基本原則4

2.1法律法規(guī)優(yōu)先原則4

2.2藥品上市許可持有人主責(zé)原則5

2.3生命周期原則5

2.4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則7

2.5風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡原則8

3藥品研發(fā)階段的共線生產(chǎn)策略8

3.1藥品的毒理學(xué)評(píng)估和基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)9

3.2清潔工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā)9

4技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的共線生產(chǎn)策略11

4.1特殊品種共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素13

4.1.1臨床試驗(yàn)用藥品與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)13

4.1.2中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)14

4.1.3生物制品共線生產(chǎn)15

4.1.4最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線生產(chǎn)19

4.1.5某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生

產(chǎn)20

4.1.6細(xì)胞治療產(chǎn)品共線生產(chǎn)23

4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生

—1——

產(chǎn)27

4.1.8青霉素類及β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等產(chǎn)品共線生產(chǎn)28

4.2設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮的因素30

4.2.1清潔工藝驗(yàn)證方案的制定30

4.2.2清潔驗(yàn)證的實(shí)施及清潔程序的確認(rèn)31

4.2.3清潔可接受限度32

5藥品生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)策略33

5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略34

5.1.1殘留35

5.1.2機(jī)械轉(zhuǎn)移36

5.1.3空氣傳播37

5.2已有控制措施的執(zhí)行評(píng)估39

5.3上市后共線策略發(fā)生變化后的考量39

術(shù)語40

附錄：抗腫瘤產(chǎn)品共線生產(chǎn)評(píng)估示例43

1.危害等級(jí)判定的原則43

2.高毒高活產(chǎn)品生產(chǎn)示例45

參考法規(guī)、指南和文獻(xiàn)47

——2—

1總則

1.1目的

為指導(dǎo)和規(guī)范藥品共線生產(chǎn)管理，最大程度降低共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污

染、交叉污染，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，確?；颊哂盟幇踩?，依

據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，結(jié)合現(xiàn)階段我國藥

品共線生產(chǎn)管理實(shí)際，制定本指南。

本指南旨在為藥品全生命周期內(nèi)藥品共線生產(chǎn)策略的設(shè)計(jì)、實(shí)施及改

進(jìn)提供分析和指導(dǎo)，幫助相關(guān)人員基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念理解藥品共線

生產(chǎn)的危害、暴露和風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，分析產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑，科學(xué)

確定殘留的可接受限度，采取降低污染和交叉污染措施，持續(xù)監(jiān)控污染和

交叉污染水平，確保污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，保障藥品質(zhì)量和

患者用藥安全。

本指南為藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）、藥品生產(chǎn)企業(yè)、

廠房設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)備制造以及藥品監(jiān)管等相關(guān)人員提供技術(shù)參考，不具有

強(qiáng)制性。本指南是基于目前的認(rèn)知與科技水平起草，并不限制采用新技術(shù)

與新方法。持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到藥

品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相應(yīng)要求。

1.2定義

本指南中的藥品共線生產(chǎn)是指多種藥品共用生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)，包括共

—3——

用生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備。其他如共用質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室、庫房、取樣間等

輔助設(shè)施、儀器的共線生產(chǎn)管理也可參考本指南。

1.3范圍

本指南適用于持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)（含原料藥登記人）使用藥品商

業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行共線生產(chǎn)的產(chǎn)品或藥品，包括原料藥、非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模

的試制樣品、臨床試驗(yàn)用藥品、工藝驗(yàn)證所引入的模擬物料等。用于臨床

試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)的非商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行共線生產(chǎn)也可參考本指南的要求。

2基本原則

2.1法律法規(guī)優(yōu)先原則

法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)明確使用獨(dú)立或?qū)Ｓ玫膹S房、設(shè)施、設(shè)

備的，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求執(zhí)行。

法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)未明確規(guī)定的，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)

應(yīng)綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，

評(píng)估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告。

當(dāng)藥品具有如下風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也需要專用設(shè)施或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)：

（1）毒理學(xué)評(píng)價(jià)得出的科學(xué)數(shù)據(jù)不支持交叉污染風(fēng)險(xiǎn)可控的；

（2）無法通過清潔驗(yàn)證證明清潔方法有效性的，如毒理學(xué)評(píng)價(jià)得到

——4—

的相關(guān)殘留限度不能通過已驗(yàn)證的分析方法檢出；

（3）污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)不能通過技術(shù)措施和/或操作過程及流程管

理得到充分控制的。

2.2藥品上市許可持有人主責(zé)原則

持有人對(duì)持有品種的共線生產(chǎn)可行性和可控性負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)向受

托藥品生產(chǎn)企業(yè)提供品種相關(guān)的藥理毒理或基于健康的暴露限度（Health

BasedExposureLimits,HBEL）等信息，審核批準(zhǔn)受托生產(chǎn)企業(yè)提供的共

線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，并對(duì)受托藥品生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行

定期審核，以確保有效控制藥品共線生產(chǎn)的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

受托藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品共線情況進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)

容包括但不限于共線生產(chǎn)的產(chǎn)品信息（如共線生產(chǎn)產(chǎn)品的藥理毒理或基于

健康的暴露限度（HBEL）等信息）、廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備情況以及現(xiàn)

有清潔方法等。

持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)

規(guī)范要求開展變更控制。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更

時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)書面告知對(duì)方。持有人應(yīng)當(dāng)全面評(píng)估變更對(duì)委托生產(chǎn)產(chǎn)品污

染和交叉污染的影響，按程序?qū)徍伺鷾?zhǔn)變更申請(qǐng)、報(bào)告。

2.3生命周期原則

（1）藥品共線生產(chǎn)策略生命周期原則

—5——

本指南中藥品共線生產(chǎn)策略生命周期涵蓋藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品

生產(chǎn)及上市后四個(gè)階段。在藥品研發(fā)階段應(yīng)當(dāng)注重收集積累藥品藥理毒理

學(xué)數(shù)據(jù)及開發(fā)清潔方法；在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段應(yīng)基于藥品特性、工藝及設(shè)備等

進(jìn)行共線生產(chǎn)可行性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；在藥品生產(chǎn)及上市后階段持續(xù)開展共線生

產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的監(jiān)督和研究，持續(xù)改進(jìn)污染和交叉污染控制措施。應(yīng)注

意生命周期各階段間的聯(lián)系，任何一階段共線生產(chǎn)策略的改變均有可能影

響其他階段，要確保共線生產(chǎn)策略的整體統(tǒng)一和持續(xù)有效。

持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期審核和回顧各階段共線生產(chǎn)策略，加

強(qiáng)數(shù)據(jù)的積累和更新。隨著藥品生產(chǎn)活動(dòng)的進(jìn)行，共線生產(chǎn)條件可能發(fā)生

變化，如新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、生產(chǎn)處方及工藝變更、原有設(shè)備設(shè)施的變

更、臨時(shí)引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更等均有可能引入新的污染

和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)需要重新進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，

根據(jù)評(píng)估結(jié)果更新糾正和預(yù)防措施。

（2）清潔驗(yàn)證生命周期原則

本指南引入了清潔驗(yàn)證生命周期理念，即分為清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)、

清潔工藝驗(yàn)證、持續(xù)清潔工藝確認(rèn)三個(gè)階段。對(duì)比傳統(tǒng)清潔理念，清潔驗(yàn)

證生命周期理念的重點(diǎn)從執(zhí)行清潔驗(yàn)證擴(kuò)展到清潔工藝的設(shè)計(jì)開發(fā)和持

續(xù)清潔確認(rèn)上，同時(shí)將清潔驗(yàn)證融入到藥品生命周期的各階段中，即：在

藥品研發(fā)階段推薦引入基于生命周期的清潔驗(yàn)證理念，收集用于清潔驗(yàn)證

的藥理、毒理研究數(shù)據(jù)，為開發(fā)清潔工藝提供科學(xué)數(shù)據(jù)（3.2清潔工藝的

設(shè)計(jì)和開發(fā)）；在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段進(jìn)行清潔效果確認(rèn)（4.2設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)

——6—

考慮的因素）；在藥品生產(chǎn)及上市后階段開展清潔驗(yàn)證和清潔工藝的持續(xù)

確認(rèn)（5.2已有控制措施的執(zhí)行評(píng)估）。

第一階段：清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)

根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)過程中所獲得的藥理、毒理、溶解性等信息，進(jìn)行清潔

工藝設(shè)計(jì)及轉(zhuǎn)移、放大，繼而確定清潔工藝。

第二階段：清潔工藝驗(yàn)證

確保開發(fā)和設(shè)計(jì)的清潔工藝可重復(fù)產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。

第三階段：持續(xù)清潔工藝確認(rèn)

確保持續(xù)監(jiān)控清潔過程關(guān)鍵參數(shù)和清潔效果，定期確認(rèn)手工清潔的清

潔效果，確保清潔工藝處于受控狀態(tài)。

上述內(nèi)容不是獨(dú)立的和絕對(duì)的，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合現(xiàn)有

產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度及實(shí)際生產(chǎn)的情況，系統(tǒng)考量清潔工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)、清潔驗(yàn)

證及維持驗(yàn)證狀態(tài)需開展的工作。

2.4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用于本指南的全部內(nèi)容，在藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理過

程中，應(yīng)當(dāng)遵循以下基本原則：

（1）應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，最

大程度降低藥品的污染和交叉污染，保證藥品質(zhì)量；

（2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)

當(dāng)與存在的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)；

—7——

（3）風(fēng)險(xiǎn)管理流程是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的。風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為

改進(jìn)質(zhì)量管理的一部分，應(yīng)當(dāng)定期審核風(fēng)險(xiǎn)管理流程的輸出內(nèi)容，以確保

其適用性。

持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)要求，

充分理解并遵守相關(guān)要求?？茖W(xué)地應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理有助于達(dá)到控制措施與收

益整體平衡，促進(jìn)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)性，但是不能免除持有人

或藥品生產(chǎn)企業(yè)遵守法律法規(guī)及相關(guān)規(guī)范的責(zé)任。不能通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

來規(guī)避法規(guī)的要求。

2.5風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡原則

風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)當(dāng)與存在的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)，盡量避免增加或引入新

的風(fēng)險(xiǎn)，或確保引入的新風(fēng)險(xiǎn)能夠得到有效控制。

在設(shè)計(jì)共線生產(chǎn)控制策略時(shí)，應(yīng)當(dāng)從風(fēng)險(xiǎn)與收益整體平衡角度考量相

關(guān)設(shè)施、設(shè)備情況，制定合理的清潔殘留限度標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)控清潔工藝關(guān)鍵參

數(shù)等內(nèi)容，同時(shí)要充分考慮可操作性?？刹僮餍缘脑u(píng)估應(yīng)當(dāng)有一線操作人

員參與，全面審核生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備組裝、運(yùn)行、干預(yù)、拆卸、維修和清潔

時(shí)需要的操作，要達(dá)到設(shè)計(jì)要求與員工操作之間的平衡。還應(yīng)當(dāng)正確使用

風(fēng)險(xiǎn)管理工具，識(shí)別出需要降低風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域和操作，采取適當(dāng)而不是過度

的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

3藥品研發(fā)階段的共線生產(chǎn)策略

——8—

藥品研發(fā)階段應(yīng)當(dāng)充分考察研發(fā)樣品的藥理、毒理和理化性質(zhì)，評(píng)估

研發(fā)樣品的危害程度，評(píng)估工作需研發(fā)、注冊(cè)及具有藥理、毒理學(xué)背景知

識(shí)的人員參與，需對(duì)樣品臨床前或臨床藥學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯

總、審核、分析、計(jì)算，對(duì)制定清潔方法、殘留限度、檢測方法，設(shè)計(jì)清

潔工藝等方面進(jìn)行全面研究。

3.1藥品的毒理學(xué)評(píng)估和基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)

在藥品研發(fā)過程中，要充分收集樣品毒理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，如急性毒性

試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌毒性試驗(yàn)、過

敏性試驗(yàn)等的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，判定備選化合物是否具有高致敏性、高活性，

研究化合物的劑量-反應(yīng)關(guān)系、臨界效應(yīng)等。同時(shí)需要關(guān)注化學(xué)物質(zhì)基于

健康的暴露限度（HBEL），HBEL在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)更具有科學(xué)性和

優(yōu)勢。在評(píng)價(jià)HBEL時(shí)，每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）

及每日可接受暴露量（AcceptableDailyExposure,ADE)是被普遍接受的標(biāo)

準(zhǔn)，PDE/ADE的計(jì)算常用到未觀察到作用水平（NoObservedEffectLevel,

NOEL）或觀察到作用的最低水平（LowestObservedEffectLevel,LOEL）

等?；衔锏娜芙庑缘壤砘再|(zhì)對(duì)清潔方法和清潔劑的選擇也有很大影響，

需進(jìn)行充分研究。

3.2清潔工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā)

按照全生命周期的清潔驗(yàn)證理念，應(yīng)當(dāng)在研發(fā)階段進(jìn)行清潔工藝和殘

—9——

留物檢測方法的開發(fā)。

研發(fā)人員對(duì)目標(biāo)化合物和樣品處方的深入理解，有利于識(shí)別出處方和

工藝中最難清潔的組分。在生產(chǎn)過程中，受化學(xué)、物理因素影響，活性物

料雜質(zhì)、降解物或副產(chǎn)物、處方中賦形劑及清潔劑等也可能成為更難清潔

或毒性更大的殘留物，在設(shè)計(jì)清潔工藝時(shí)應(yīng)當(dāng)予以充分考慮和評(píng)估。清潔

方法的開發(fā)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬商業(yè)生產(chǎn)中物料能夠接觸的設(shè)備表面材質(zhì)，為

后續(xù)產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)化生產(chǎn)提供可行的方法和詳盡的數(shù)據(jù)支撐。

在清潔工藝開發(fā)過程中需要考慮以下幾點(diǎn)：

（1）可行性：在開發(fā)清潔工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮藥品溶解性、殘留物檢

測方法的靈敏度，清潔劑的特性，清潔工藝的可操作性等。

（2）合理性：應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮活性物質(zhì)殘留限值設(shè)定的合理性，若殘

留限度設(shè)臵過低，在清潔設(shè)備過程中是否需要長時(shí)間停機(jī)，是否需要增加

額外的人工清潔操作，是否因使用大量的溶劑或其他化學(xué)物質(zhì)而帶來其他

風(fēng)險(xiǎn)等。

清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中的典型活動(dòng)包含但不限于以下方面：確定

基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)估所得的活性物質(zhì)殘留

限值、分析殘留物特性、選擇清潔劑、完成回收率研究、選擇或開發(fā)經(jīng)驗(yàn)

證的殘留物檢測方法、制定清潔驗(yàn)證策略；確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)（如有）、對(duì)設(shè)

備分組、定義限值和可接受標(biāo)準(zhǔn)、按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則擬定清潔工藝關(guān)

鍵控制參數(shù)、效果監(jiān)測指標(biāo)等。

多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)，如能獲取藥理、毒理數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)確?；谒幚怼?/p>

——10—

毒理數(shù)據(jù)計(jì)算的活性成分殘留能夠檢出、開發(fā)出足夠靈敏的檢測方法是非

常重要的。如果殘留物的危害等級(jí)很高，但清潔工藝能將殘留物清潔到可

接受的殘留限度之下，并且檢測方法有效，結(jié)合必要的控制措施，在這種

情況下多產(chǎn)品共線生產(chǎn)產(chǎn)生的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)也可以被認(rèn)為得到了

有效控制。

4技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的共線生產(chǎn)策略

技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品生命周期中的一個(gè)關(guān)鍵階段，包括藥品從研發(fā)到商業(yè)

化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移或者處于商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品從一個(gè)生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移至另

一個(gè)生產(chǎn)場地。技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的評(píng)估和轉(zhuǎn)移工作的質(zhì)量將對(duì)后續(xù)的商業(yè)化

生產(chǎn)產(chǎn)生重大影響。

共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝流程和預(yù)定用途等

因素。技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的相關(guān)試驗(yàn)和研究結(jié)果可作為共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一

部分。應(yīng)當(dāng)結(jié)合技術(shù)轉(zhuǎn)移接受方的硬件及軟件條件，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施

和設(shè)備多產(chǎn)品共線的可行性，并有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告。對(duì)于擬共線生產(chǎn)

的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)共線產(chǎn)品的具體情況進(jìn)行分析，可參照但

不限于以下方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析：

（1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：

?產(chǎn)品類別（如化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料等）

?活性、毒性（如是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄、基因毒性、致癌性

—11——

等，PDE/ADE值、職業(yè)接觸限值（OEL）、毒理學(xué)關(guān)注閾值（Thresholdof

ToxicologicalConcern，TTC）等）

?致敏性

?溶解度

?活性微生物

?性狀（如：顏色、氣味、粘度等）

?物質(zhì)狀態(tài)（如：固態(tài)、液態(tài)等）

?揮發(fā)條件

?穩(wěn)定性

（2）共線生產(chǎn)品種的工藝

?最終滅菌或無菌生產(chǎn)工藝

?采用生物工藝進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）

?生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）

?其他

（3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

?給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）

?臨床適應(yīng)癥

?用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

?用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）

?用藥劑量

?長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

——12—

（4）擬共線品種的廠房、設(shè)施共用情況

?廠房、空調(diào)系統(tǒng)

?設(shè)備種類、材質(zhì)

?清潔難易程度、清潔方法與清潔驗(yàn)證

?設(shè)備控制方式及生產(chǎn)能力

?暴露情況，包括識(shí)別暴露的潛在途徑和來源等

生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如

獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過

必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和

設(shè)備。持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍、正式程度和文件化水

平應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)。

4.1特殊品種共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素

4.1.1臨床試驗(yàn)用藥品與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)

用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥品（如創(chuàng)新型藥物）其藥理毒理信息可能尚

不全面和充分，與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)時(shí)，存在未知風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)用藥

品與其它臨床試驗(yàn)用藥品或商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用

藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進(jìn)行共線生產(chǎn)可行性的風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)估，包括對(duì)共線生產(chǎn)品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險(xiǎn)（如兒

童）以及藥理毒理等因素（如ADE值，PDE值，TTC值）和清潔后殘留

物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)，同時(shí)增加預(yù)防交叉污染的措施，進(jìn)行清潔確認(rèn)等。

—13——

在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：

（1）對(duì)于藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)不充分的早期臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)宜使

用專用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備（如一次性使用技術(shù)）；臨床試驗(yàn)用藥品共

線生產(chǎn)不可避免時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品的特性可采用階段性生產(chǎn)和清潔確認(rèn)相結(jié)合

方式。

（2）每批臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)后可采用目視并結(jié)合擦拭法和淋洗水

法進(jìn)行清潔效果確認(rèn)，如出現(xiàn)檢測結(jié)果超過預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以采

用重復(fù)清潔或優(yōu)化改善清潔操作，再次取樣檢測殘留物水平，確保殘留水

平滿足預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.2中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)

中藥產(chǎn)品多來源于動(dòng)植物，部分成分藥理學(xué)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)不明確，檢

驗(yàn)方法靈敏度不高，因此中藥產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的應(yīng)當(dāng)采取適

當(dāng)?shù)目刂拼胧恢兴幃a(chǎn)品與化學(xué)藥品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)重

點(diǎn)考慮化學(xué)藥品對(duì)中藥產(chǎn)品產(chǎn)生污染的可能性，以及中藥產(chǎn)品對(duì)化學(xué)藥品

性狀（如顏色）的影響。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：

（1）對(duì)含有毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒性的大小、炮制工

藝特點(diǎn)等進(jìn)行分析和控制。

毒性藥材（如醫(yī)療用毒性藥品管理辦法規(guī)定的品種）的加工、炮制應(yīng)

當(dāng)使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，生產(chǎn)的廢棄物應(yīng)

當(dāng)經(jīng)過處理并符合要求。

——14—

處方中含有某些毒性較大飲片的中藥注射劑，建議生產(chǎn)設(shè)備專用，提

取溶媒回收利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估確定回收利用的

次數(shù)；含有某些毒性較大飲片的口服制劑，建議盡可能使用專用設(shè)備，如

不能專用的應(yīng)當(dāng)采取階段性生產(chǎn)等方式降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，提取溶媒回收

利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估確定回收利用的次數(shù)。

（2）含有大量揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮處理工藝對(duì)產(chǎn)品

中揮發(fā)性成分的影響，同時(shí)考慮揮發(fā)性成分脂溶特性，評(píng)估清潔溶劑適用

性。

（3）部分不含毒性成分的中藥產(chǎn)品組分復(fù)雜，可檢測指標(biāo)性成分含

量較低，檢測方法靈敏度低，當(dāng)無法直接檢測殘留物的限度時(shí)，可以選擇

其他具有代表性的參數(shù)進(jìn)行測試，制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)

行確認(rèn)和驗(yàn)證。

（4）應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥產(chǎn)品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目視

干凈應(yīng)當(dāng)作為清潔的一項(xiàng)基本的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.3生物制品共線生產(chǎn)

生物制品由于種類繁多、工藝路線長，工藝復(fù)雜，原輔料種類多，在

多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)，需要針對(duì)生物制品的特性采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措

施，如采用一次性使用技術(shù)、使用密閉系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)的分區(qū)設(shè)臵、人物

流的合理設(shè)計(jì)、空間滅菌或消毒、在線清洗和滅菌及階段性生產(chǎn)方式等。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄、《中國藥典》等規(guī)定不能共線生產(chǎn)的不得

—15——

共線生產(chǎn)。

對(duì)于生物制品的菌毒種制備、原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平

的不同，經(jīng)評(píng)估后采取不同的控制措施。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)特別考慮

以下因素：

（1）生物制品生產(chǎn)過程中生物安全性要求比較高，多產(chǎn)品共線生產(chǎn)

前，需要重點(diǎn)評(píng)估新引入物料、產(chǎn)品是否有可能帶來生物安全性的風(fēng)險(xiǎn)，

例如TSE（BSE）的確認(rèn)、外源因子、菌毒種的污染、病原微生物的泄露

或生物安全防護(hù)水平等。

（2）生物制品的部分工藝步驟存在活細(xì)菌、真菌、病毒或細(xì)胞等活

體物質(zhì)的特點(diǎn)，對(duì)于不同活體物質(zhì)共線生產(chǎn)時(shí)由于活體物質(zhì)容易造成交叉

污染，需要采取控制措施避免泄漏和交叉污染。存在暴露或泄漏可能的工

藝應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估暴露或泄漏后的處理措施是否有效。

（3）治療類生物制品共線生產(chǎn)時(shí)，除了需要關(guān)注活體物質(zhì)（如細(xì)菌、

病毒、細(xì)胞等）交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)外，還需要關(guān)注非活體物質(zhì)（如蛋白、多

肽、核酸等）的污染和交叉污染。特別是多個(gè)生物制品共用某些關(guān)鍵的生

產(chǎn)設(shè)備（如發(fā)酵設(shè)備、純化設(shè)備和儲(chǔ)存設(shè)備等），以及交叉使用不同滅活

設(shè)備的情況等。

（4）預(yù)防類生物制品共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注細(xì)菌、病毒、細(xì)胞

的可繁殖和復(fù)制的特性，結(jié)合減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病

毒載體疫苗或核酸疫苗等生產(chǎn)工藝、安全性的差異，以及清潔不充分導(dǎo)致

的細(xì)菌、病毒、細(xì)胞活體生物及殘留蛋白、碎片、核酸等帶來的交叉污染。

——16—

（5）原核生物表達(dá)的生物制品和真核生物表達(dá)的生物制品多產(chǎn)品共

線生產(chǎn)時(shí)，由于原核生物容易在環(huán)境中存活和繁殖，而真核生物的生長過

程中如果受到了原核生物污染，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過程的失敗，并對(duì)生產(chǎn)設(shè)備造

成污染。因此在共線生產(chǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注原核生物可能污染環(huán)境和其

他產(chǎn)品的工序（如取樣、開口操作等）。

對(duì)于上游發(fā)酵階段，原核生物和真核生物應(yīng)當(dāng)盡可能使用獨(dú)立的區(qū)域

進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，避免原核生物與真核生物多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，同時(shí)建議結(jié)合

生物安全等級(jí)進(jìn)行共線評(píng)估，充分考慮病原微生物的潛在影響。在下游純

化階段，在確保沒有活的原核生物和活的真核生物的情況下，可以考慮經(jīng)

過充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采取有效的控制交叉污染措施后多產(chǎn)品共線生產(chǎn)。

如果共線生產(chǎn)品種均為原核生物表達(dá)的生物制品，或均為真核生物表

達(dá)的生物制品，也應(yīng)當(dāng)考慮不同原核生物間、不同真核生物間的污染和交

叉污染。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注采用相似表達(dá)系統(tǒng)的治療類生物制品和預(yù)防

類生物制品的共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

（6）不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。某些情況下根據(jù)產(chǎn)品的

特性，如與某些化學(xué)藥品（如多肽類）在制劑階段共線生產(chǎn)，要特別注意

化學(xué)藥品的毒理藥理等特性對(duì)于生物制品的影響，避免生物制品被化學(xué)藥

品污染后發(fā)生變性，同時(shí)也要關(guān)注病原微生物類生物制品對(duì)化學(xué)藥品產(chǎn)生

的影響。

（7）對(duì)于抗體偶聯(lián)藥物和其他生物制品的共線生產(chǎn)，要充分評(píng)估偶

聯(lián)物的毒理藥理特性，按照偶聯(lián)物和抗體的活性評(píng)估產(chǎn)品涉及的所有組成

—17——

部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯(lián)藥物，可參照“4.1.5某些激

素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線”的內(nèi)容進(jìn)行控制，并增加考慮

不同產(chǎn)品間可偶聯(lián)雜質(zhì)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

（8）相對(duì)于傳統(tǒng)的生產(chǎn)系統(tǒng)（如不銹鋼系統(tǒng)），一次性使用技術(shù)（如

一次性培養(yǎng)袋和儲(chǔ)存袋、一次性對(duì)接器、一次性過濾濾芯或硅膠管道等）

是更好防止交叉污染的方式。在充分確認(rèn)一次性使用技術(shù)密閉性的條件下，

生物制品的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)宜使用一次性使用技術(shù)。如使用傳統(tǒng)的生產(chǎn)系

統(tǒng)進(jìn)行多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并使用經(jīng)驗(yàn)證的密閉設(shè)備、

空間消毒、表面消毒、在線清潔和滅菌及氣流保護(hù)等措施，避免產(chǎn)品的交

叉污染。

（9）對(duì)于體內(nèi)（invivo）基因治療用產(chǎn)品（如病毒載體類產(chǎn)品、核

酸類產(chǎn)品、細(xì)菌載體類產(chǎn)品）存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合

體（如病毒等）可能繁殖或者復(fù)制的特點(diǎn)，在共線生產(chǎn)時(shí)需要采取與風(fēng)險(xiǎn)

等級(jí)相適應(yīng)的控制措施來防止污染和交叉污染。

在病毒載體類產(chǎn)品和細(xì)菌載體類產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，由于部分病毒和

細(xì)菌具有傳播和復(fù)制的可能，因此建議盡可能避免多種病毒和細(xì)菌共線生

產(chǎn)，一條生產(chǎn)線同時(shí)只能生產(chǎn)一種病毒或細(xì)菌，同一空間（共用空調(diào)系統(tǒng)

的房間）同時(shí)只能生產(chǎn)一種病毒或細(xì)菌。在每種病毒或細(xì)菌生產(chǎn)結(jié)束后需

要對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行滅活和清潔，然后再進(jìn)行其他病毒類或細(xì)菌類產(chǎn)品的生產(chǎn)。

同時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮增加對(duì)空調(diào)系統(tǒng)如風(fēng)管、過濾器等的處理措施，降低不同病

毒或細(xì)菌類產(chǎn)品之間交叉污染的可能性。

——18—

由于核酸類產(chǎn)品如質(zhì)粒載體等產(chǎn)品的生產(chǎn)多采用原核生物進(jìn)行，且質(zhì)

粒具有可復(fù)制的特性，存在因DNA（質(zhì)粒）重組引起交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，對(duì)于質(zhì)粒的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，建議避免在同一空間（共用空調(diào)系統(tǒng)

的房間）同時(shí)生產(chǎn)多種質(zhì)粒，在每一種質(zhì)粒生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)采取有效的

方式對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行滅活和清潔。同時(shí)考慮對(duì)可能殘留有質(zhì)粒的生產(chǎn)區(qū)域

進(jìn)行滅活（如空間熏蒸）和清潔?；谫|(zhì)粒的穩(wěn)定性，建議采用多種組合

的方式進(jìn)行滅活和清潔，并考慮開發(fā)合適的采樣及檢測方法對(duì)質(zhì)粒的去除

效果進(jìn)行確認(rèn)。質(zhì)粒生產(chǎn)中的敞口操作盡可能在生物安全柜、隔離器等設(shè)

備保護(hù)下進(jìn)行，避免質(zhì)粒氣溶膠的產(chǎn)生，降低不同質(zhì)粒之間交叉污染的可

能性；同時(shí)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)空調(diào)系統(tǒng)（如風(fēng)管、過濾器等）采取處理

措施，如增加過濾器等，降低不同質(zhì)粒之間交叉污染的可能性。

4.1.4最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線生產(chǎn)

無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)

品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。兩種生產(chǎn)方

式對(duì)于無菌產(chǎn)品的關(guān)鍵控制點(diǎn)不同，一般情況下，不建議最終滅菌產(chǎn)品和

非最終滅菌產(chǎn)品共線。

特殊情況下，如果擬采用最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的兩類產(chǎn)

品共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)充分考慮二者不同的無菌工藝控制點(diǎn)，特別是最終滅菌

產(chǎn)品生產(chǎn)過程不應(yīng)當(dāng)對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)

環(huán)境、生產(chǎn)質(zhì)量管理等帶來不利影響。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的、正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

—19——

并采取有效的控制措施，確保能夠按照非最終滅菌產(chǎn)品對(duì)物料、廠房、設(shè)

備、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等要求來規(guī)范最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)管理，降低最

終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程對(duì)廠房設(shè)施與設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境帶來的微生物、內(nèi)毒素、

顆粒污染風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)保持操作人員無菌保證意識(shí)。

4.1.5某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)

為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生

產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。

在符合法規(guī)要求的前提下，對(duì)于某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品

共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需考慮盡可能降低污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，如共線生產(chǎn)風(fēng)

險(xiǎn)較高且風(fēng)險(xiǎn)不可控的，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

如共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高或中等但可通過采取特別防護(hù)措施，并有必要的驗(yàn)證

數(shù)據(jù)支持的，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和

設(shè)備。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：

（1）生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈

化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

（2）在特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見

病用藥等），某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品不可避免共用同一

生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)采取特別防護(hù)措施，如：產(chǎn)塵區(qū)域空氣凈化

系統(tǒng)可采取直排方式；直接接觸物料和難于清潔的生產(chǎn)設(shè)備可采用一次性

使用技術(shù)或?qū)Ｓ妹荛]設(shè)備，易于清潔的共用設(shè)備清潔后殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)；

——20—

經(jīng)必要的驗(yàn)證能夠證明物料轉(zhuǎn)運(yùn)、人員操作等機(jī)械轉(zhuǎn)移過程潛在的污染和

交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。并可采取階段性生產(chǎn)方式，避免頻繁更換品

種導(dǎo)致的污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。在更換品種時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行共用設(shè)備清潔

確認(rèn)，保證設(shè)備殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)。還應(yīng)當(dāng)使用必要的控制措施并進(jìn)行驗(yàn)

證（廠房清潔驗(yàn)證、設(shè)備清潔驗(yàn)證、空調(diào)系統(tǒng)防止交叉污染的驗(yàn)證、避免

通過人員產(chǎn)生交叉污染的措施等）證明空氣凈化系統(tǒng)潛在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)

得到有效控制。

對(duì)于激素類產(chǎn)品共線生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，尤其應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)共線生產(chǎn)

品種的預(yù)定用途，如：給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、

鞘膜內(nèi)注射等）、臨床適應(yīng)癥、用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）、用藥

劑量、是否長期用藥等。

（3）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，使用具有科學(xué)性和代表性

的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)工

具，制定高毒高活藥品的分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)

應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。

對(duì)于高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，需要特別關(guān)注產(chǎn)品的毒理、藥理和活性，

在整個(gè)廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備選型、人物流流向、生產(chǎn)管理中采取合理有效的預(yù)

防管理措施，避免高毒高活產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的影響，盡可能使用專用設(shè)施、

專用設(shè)備、一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，避免和減少對(duì)其他產(chǎn)品

的影響。

①應(yīng)當(dāng)首先考慮藥品中是否含有DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)，如有，

—21——

應(yīng)參照ICHM7(R1)或其他科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)制定DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)可

接受限度；對(duì)于在早期毒理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有潛在發(fā)育或生殖障礙毒性的抗腫

瘤藥，其可接受限度也可參考ICHM7(R1)等科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。上述兩類藥品與

其他藥品共線生產(chǎn)時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮毒性雜質(zhì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如不能將風(fēng)險(xiǎn)降低

至可接受水平，則需要專線生產(chǎn)。

②對(duì)于均為高毒高活多產(chǎn)品特殊情況下需要進(jìn)行共線生產(chǎn)的，應(yīng)在生

產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備、

一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，并且在生產(chǎn)后進(jìn)行產(chǎn)品去除和清場

清潔，對(duì)清潔后的設(shè)備設(shè)施的殘留物進(jìn)行取樣檢測，殘留限度合格后才能

進(jìn)行下一個(gè)高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，如產(chǎn)品切換方式經(jīng)過清潔驗(yàn)證，可周期

性取樣檢測等。

③不建議高毒高活產(chǎn)品與其他非高毒高活的產(chǎn)品共線生產(chǎn)。特殊情況

下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等），如經(jīng)過充

分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)的控制措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品則可通

過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，但應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施

（如使用一次性技術(shù)、每批生產(chǎn)后進(jìn)行清潔確認(rèn)）。

④如果對(duì)于產(chǎn)品（原料藥和制劑）毒性未知，但基于科學(xué)和經(jīng)驗(yàn)分析

其有可能為潛在的高毒性或極高毒性的產(chǎn)品，共線生產(chǎn)管理建議按照高毒

高活產(chǎn)品處理。在共線生產(chǎn)的設(shè)計(jì)和實(shí)踐中需要考慮其產(chǎn)品的毒理學(xué)特殊

性，盡可能采取密閉系統(tǒng)、專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，盡可能避免產(chǎn)品的泄露和

殘留，由于產(chǎn)品的毒性未知，建議避免與高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)，也盡可

——22—

能避免和非高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)。

對(duì)于高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，本指南給出了某企業(yè)的案例僅

供參考，詳見附錄部分。

4.1.6細(xì)胞治療產(chǎn)品共線生產(chǎn)

細(xì)胞治療產(chǎn)品由于存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合體（如

病毒等）可能繁殖或者復(fù)制的特點(diǎn)，細(xì)胞治療產(chǎn)品多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)，需

要采取與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相適應(yīng)的控制措施來防止污染和交叉污染。進(jìn)行活體生

物生產(chǎn)以后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅活和清潔，滅活和清潔的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品由于涉及供者材料的可變性和可能含有傳染性疾病的

病原體，這類產(chǎn)品的生物安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，建議使用密閉系統(tǒng)、專用設(shè)備

進(jìn)行生產(chǎn)，以及階段性生產(chǎn)方式，完成階段性生產(chǎn)后需進(jìn)行滅活、清潔操

作然后進(jìn)行產(chǎn)品切換。在多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)采取合理的預(yù)防和控制措

施，避免產(chǎn)品之間的污染和交叉污染。

細(xì)胞治療產(chǎn)品和各類載體產(chǎn)品的共線生產(chǎn)總體策略如下：

（1）由于有可能存在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，以下三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分別在各

自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，包括：

①直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體；

②細(xì)胞治療產(chǎn)品；

③其他賦予其特定功能的材料（如質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、

蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物等）。

—23——

（2）對(duì)于不同載體或材料類產(chǎn)品不建議共線生產(chǎn)，對(duì)于相同類別的

載體或材料類產(chǎn)品如采用共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取合理的預(yù)防和控制措施，避免

產(chǎn)品之間的污染和交叉污染，例如：

①對(duì)于病毒載體的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，由細(xì)胞治療用病毒屬于體外（ex

vivo）基因基因修飾材料或部件，與體內(nèi)基因治療用病毒載體產(chǎn)品在生產(chǎn)

工藝上具有相似性，不同病毒載體產(chǎn)品的共線生產(chǎn)策略可以參考本指南

4.1.3“生物制品共線生產(chǎn)”。由于部分病毒具有傳播和復(fù)制的可能，所以

在病毒生產(chǎn)過程中盡可能專線獨(dú)立生產(chǎn)，建議盡可能避免多種病毒共線生

產(chǎn)，同一生產(chǎn)操作間同時(shí)只能生產(chǎn)一種病毒。

②對(duì)于體外（exvivo）基因基因修飾材料或部件的質(zhì)粒的多產(chǎn)品共線

生產(chǎn)盡可能獨(dú)立生產(chǎn)，每次同一生產(chǎn)區(qū)域只生產(chǎn)一種質(zhì)粒，建議避免在同

一生產(chǎn)操作間同時(shí)生產(chǎn)多種質(zhì)粒，同時(shí)建議質(zhì)粒的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與“其他賦予

其特定功能的材料”的生產(chǎn)分開。

③對(duì)于其他蛋白和核酸材料等體外（exvivo）基因基因修飾材料或部

件，建議的蛋白類產(chǎn)品和核酸類產(chǎn)品分開生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，不同蛋白類

產(chǎn)品的共線生產(chǎn)可以參考本指南“4.1.3生物制品共線生產(chǎn)”，不同核酸類

產(chǎn)品的共線生產(chǎn)可以參考本指南“4.1.3生物制品共線生產(chǎn)”。

（3）對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)策略如下要求：

①含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)當(dāng)與其

它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品相互隔離。

如果采用傳染病病原體供者或傳染病病原體情況未知的活體材料進(jìn)

——24—

行生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)采用獨(dú)立的專用生產(chǎn)區(qū)域，獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，采用單獨(dú)的生

產(chǎn)設(shè)備，開口操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓。該產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域每次只能生產(chǎn)

一個(gè)批次的產(chǎn)品（同一供者除外）。

對(duì)于不同傳染病病原體的細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)，在共線生產(chǎn)時(shí)建議同一生

產(chǎn)操作間同時(shí)只能生產(chǎn)一種細(xì)胞產(chǎn)品，同時(shí)在生產(chǎn)后采取有效的措施避免

不同病原體的交叉污染和感染，例如清場、消毒、滅菌、滅活等有效的去

污染的方式。

②采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)

不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品，如果同時(shí)生產(chǎn)同一細(xì)胞產(chǎn)品不同批次，需要采取有

效的預(yù)防措施避免混淆和差錯(cuò)，如使用標(biāo)識(shí)管理、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理等。

同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品，在每個(gè)批

次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中需要考慮非密閉系統(tǒng)或設(shè)備有可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，

例如由于泄漏導(dǎo)致的交叉污染和污染的可能性，并采取有效的預(yù)防措施，

如清場、消毒、滅活等有效去除污染的方式。

③同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)其進(jìn)行完整性檢查，

隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)當(dāng)采取有效

的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、

定臵管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。建議在細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束采取

有效的去除污染措施，例如隔離器可采取雙氧水滅菌或滅活等方法降低交

叉污染的可能性。

④同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的多個(gè)生物安全柜，分布于不同生產(chǎn)操作間，宜采

—25——

用密閉系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)；如無法保證全部

生產(chǎn)過程的密閉控制，則應(yīng)當(dāng)充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取有效的措施避免

物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨

越房間操作、直接操作人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

建議盡可能考慮使用一次性使用技術(shù)、人物流的單向流等手段來降低交叉

污染的可能性。

⑤同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生

產(chǎn)時(shí)，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)當(dāng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同

或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行清場。

還應(yīng)當(dāng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如房間壓

差控制、人員管控、交替操作、定臵管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同

時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆，例如標(biāo)識(shí)、

定位、色卡、物理隔斷；采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)當(dāng)對(duì)培養(yǎng)箱內(nèi)

不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作

間的獨(dú)立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)當(dāng)保持一定的潔凈度且可以進(jìn)行消毒或滅菌，

避免由于細(xì)胞產(chǎn)品泄漏導(dǎo)致的交叉污染。還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采

取有效措施以避免交叉污染和混淆，例如定期清潔和消毒、定期更換過濾

器等。

⑥自體細(xì)胞治療產(chǎn)品相對(duì)異體細(xì)胞治療產(chǎn)品在對(duì)于傳染病和病毒的

檢查和控制方面有可能存在區(qū)別，建議盡可能避免兩者共線生產(chǎn)。

——26—

⑦考慮到病毒和質(zhì)粒修飾的時(shí)候有可能會(huì)存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于

需要體外進(jìn)行病毒或質(zhì)?；蛘呋蚓庉嫷刃揎椀募?xì)胞治療產(chǎn)品，建議盡可

能避免與沒有修飾過的細(xì)胞治療產(chǎn)品（比如干細(xì)胞、DC細(xì)胞等）共線生

產(chǎn)。

（4）密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采

取有效的應(yīng)急措施，例如提前制定緊急預(yù)案，現(xiàn)場配備消毒劑或中和劑。

4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生產(chǎn)

對(duì)于麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品的共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)根

據(jù)產(chǎn)品安全管理風(fēng)險(xiǎn)和潛在的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格按國家有關(guān)管理

規(guī)定執(zhí)行。如采用共用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，不得對(duì)其他麻醉藥品、精神藥

品和藥品類易制毒化學(xué)品或普通藥品的質(zhì)量和安全產(chǎn)生不利影響。在進(jìn)行

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：

（1）產(chǎn)品特性、預(yù)定用途、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與安全管理特

點(diǎn)、設(shè)施設(shè)備及職業(yè)安全與健康防護(hù)等。

（2）共用設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)能確?？刂平徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，可采用基于

健康的限度（如PDE值）等方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。

（3）含有特殊活性物質(zhì)的廢氣、廢液、廢物處理應(yīng)當(dāng)符合環(huán)境安全

和職業(yè)健康安全有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

（4）在共線生產(chǎn)過程中，需要增加有效的預(yù)防措施，避免特殊管理

藥品和其他藥品的混淆和差錯(cuò)導(dǎo)致的污染和交叉污染，采取相應(yīng)的控制措

—27——

施（例如上鎖管理、清場管理等），采用合理有效的措施區(qū)分隔離特殊管

理藥品和其他藥品。

（5）在生產(chǎn)管理中，不能因?yàn)槠渌a(chǎn)品的生產(chǎn)需求而降低特殊藥品

生產(chǎn)管理要求和設(shè)備設(shè)施要求，避免由于管理要求的降低導(dǎo)致特殊藥品生

產(chǎn)的預(yù)防措施失效，導(dǎo)致污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.8青霉素類及β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等產(chǎn)品共線生產(chǎn)

化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉

素類和頭孢菌素類藥品。近些年來，又出現(xiàn)了碳青霉烯類、單環(huán)β－內(nèi)酰

胺類以及β－內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥品。

β-內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)抗原決定簇的形成，導(dǎo)致人體特異性

免疫球蛋白E（IgE）抗體的產(chǎn)生，這些抗體可以在易感個(gè)體中誘導(dǎo)產(chǎn)生

嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。但對(duì)于許多β-內(nèi)酰胺類化合物而言，導(dǎo)致其過敏反應(yīng)

的免疫病理學(xué)機(jī)制尚未得到廣泛而深入的研究，也還未得出確切的科學(xué)結(jié)

論。另外，考慮患者使用時(shí)的青霉素致敏史、藥代動(dòng)力學(xué)等個(gè)體差異因素，

β-內(nèi)酰胺類的藥品致敏性的最低劑量往往不能確定，這也導(dǎo)致與非β-內(nèi)

酰胺類藥品共線生產(chǎn)時(shí)，其可接受的殘留水平可能為“零”?；谏鲜鲲L(fēng)

險(xiǎn)，β-內(nèi)酰胺類和非β-內(nèi)酰胺類藥品原則上不能共線生產(chǎn)，因?yàn)?，無論

采用何種方式清潔，β-內(nèi)酰胺類藥品不可能得到清潔效果為“零”的結(jié)

果。

對(duì)于β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)，需要嚴(yán)格按國家有關(guān)管理規(guī)

——28—

定執(zhí)行，同時(shí)也可以參考結(jié)合ICHQ7《原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

指南》第4.4章節(jié)和《ICHQ7問答部分》4.1部分，關(guān)于高致敏性藥品包

括青霉素類、β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)要求。

（1）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類），必須采

用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

（2）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈

化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

（3）凡采用半合成工藝生產(chǎn)碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產(chǎn)制

劑的，均必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他類藥品生產(chǎn)

區(qū)域嚴(yán)格分開。

（4）某些起始物料為非發(fā)酵中間體（如7-氨基頭孢烷酸（7-ACA））

物料且采用全合成工藝所得的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（如全合成的碳青霉

烯類藥品、全合成的單環(huán)β－內(nèi)酰胺類藥品氨曲南等）在對(duì)其生產(chǎn)工藝、

雜質(zhì)檔案、臨床應(yīng)用（包括其致敏性）等進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，其

原料藥和采用此原料生產(chǎn)制劑的，在設(shè)計(jì)并實(shí)施有效的防止交叉污染和混

淆的預(yù)防策略后，原則上可以允許與其他普通化學(xué)類藥品共線生產(chǎn)。

盡管如此，也應(yīng)當(dāng)盡量專線生產(chǎn)，如不能避免與其他非β-內(nèi)酰胺結(jié)

構(gòu)類藥品共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注上市后藥物警戒工作，并定期進(jìn)行風(fēng)

險(xiǎn)評(píng)估工作。一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮與其他化學(xué)藥品分開，單獨(dú)生

產(chǎn)。

（5）對(duì)于β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，多為類似青霉素類和β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)

—29——

類的產(chǎn)品，為確保藥品質(zhì)量，避免青霉素類與頭孢菌素類產(chǎn)品之間的交叉

致敏，生產(chǎn)含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑的生產(chǎn)企業(yè)，在選擇原

料藥供應(yīng)商時(shí)，必須根據(jù)其配伍對(duì)象考察相關(guān)原料藥的生產(chǎn)條件，避免青

霉素類產(chǎn)品與頭孢菌素類產(chǎn)品交叉污染。

4.2設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮的因素

4.2.1清潔工藝驗(yàn)證方案的制定

清潔驗(yàn)證是證明清潔工藝可將活性物質(zhì)、清潔劑、微生物、內(nèi)毒素等

污染清除至可接受水平的文件化證據(jù)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)至少在產(chǎn)品上市放行前完

成清潔工藝驗(yàn)證工作。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定影響清潔效果和性能的關(guān)鍵因素

制定清潔驗(yàn)證方案。關(guān)鍵因素包括清潔工藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制參數(shù)、

詳細(xì)的清潔規(guī)程、公用系統(tǒng)實(shí)際參數(shù)數(shù)值、取樣點(diǎn)及取樣方法、清潔工藝

運(yùn)行次數(shù)等。

可通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估清潔參數(shù)對(duì)清潔工藝的影響程度，確定清潔工藝

中的關(guān)鍵控制點(diǎn)、控制參數(shù)、監(jiān)測參數(shù)，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)殘留物取樣回收率、

檢測數(shù)據(jù)綜合評(píng)估清潔效果；清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)、具有可操作性，避

免因操作偏差帶來的潛在污染和交叉污染；還應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔

前的間隔時(shí)間以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限、清潔步驟的清洗時(shí)間、溶劑溫

度、清潔劑的清潔效果及殘留控制等；清潔驗(yàn)證方案也需要考慮清潔工藝

中的自動(dòng)化水平，使用自動(dòng)化清潔工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)公用系統(tǒng)和設(shè)備的運(yùn)

行程序，確認(rèn)公用系統(tǒng)和設(shè)備處于控制參數(shù)范圍內(nèi)。

——30—

當(dāng)采用最差條件進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，要評(píng)估和說明選擇最差條件產(chǎn)品的

理由和依據(jù)，最差條件產(chǎn)品的選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品的溶解度、清潔難易

度、毒性和活性等。多產(chǎn)品分階段性共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮每個(gè)產(chǎn)品階段

生產(chǎn)結(jié)束后清潔難易程度的影響，階段性生產(chǎn)的最長時(shí)間和最大批次數(shù)量、

待清潔時(shí)限等是清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)和挑戰(zhàn)依據(jù)。

引入新產(chǎn)品時(shí)，要評(píng)估現(xiàn)有清潔方法的適用性，也要評(píng)估引入新產(chǎn)品

對(duì)現(xiàn)有清潔驗(yàn)證的影響，如原有清潔方法滿足新產(chǎn)品的要求，不需要強(qiáng)制

設(shè)計(jì)一個(gè)新的清潔方法。

4.2.2清潔驗(yàn)證的實(shí)施及清潔程序的確認(rèn)

清潔工藝驗(yàn)證階段應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的典型活動(dòng)包括但不限于以下方面：檢查

目標(biāo)成分和清潔劑分析方法的確認(rèn)或驗(yàn)證情況，人員培訓(xùn)，預(yù)設(shè)定清潔驗(yàn)

證可接受標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行清潔方案，確認(rèn)人員操作規(guī)范性，記錄偏差及變更情

況，形成并批準(zhǔn)最終驗(yàn)證報(bào)告，通過驗(yàn)證證明該清潔程序可以符合清潔驗(yàn)

證可接受標(biāo)準(zhǔn)。

持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新產(chǎn)品的清潔方法的重現(xiàn)性和殘留檢測限度進(jìn)行評(píng)估，

確保清潔方法和殘留檢測限度分析方法得到完整準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移，清潔方法的重

現(xiàn)性確認(rèn)可在中試車間進(jìn)行，也可隨產(chǎn)品試生產(chǎn)批在目標(biāo)商業(yè)化車間生產(chǎn)

線進(jìn)行。

—31——

4.2.3清潔可接受限度

活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資

料結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況建立，并在產(chǎn)品生命周期內(nèi)進(jìn)行定期評(píng)估。評(píng)估過程

應(yīng)遵循HBEL、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等的制定策略，并記錄評(píng)估過程，包含但

不限于物質(zhì)毒理危害的識(shí)別、閾劑量的獲取、PDE計(jì)算過程校正因子的

選擇、用于識(shí)別危害的參考文獻(xiàn)或原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。相對(duì)于傳統(tǒng)方法（如

1/1000最低日治療劑量、10ppm方法等）設(shè)定的限度來說，基于健康的暴

露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如PDE值）在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)更具

有科學(xué)性和優(yōu)勢，可以對(duì)活性物質(zhì)、清潔劑、降解或變性的活性物質(zhì)、蛋

白質(zhì)碎片、其他物料建立殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于大多數(shù)化合物，傳統(tǒng)限度值相對(duì)于PDE值是相對(duì)嚴(yán)格的，但是

對(duì)于某些抗生素類、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物或高活性產(chǎn)品，傳統(tǒng)限度值可能

會(huì)超過PDE值，如果采用傳統(tǒng)方法設(shè)定的限值，對(duì)患者長期暴露可能起

不到充分保護(hù)，應(yīng)提供理由說明如何為高危害的藥物提供充分的保護(hù)。

對(duì)于現(xiàn)有產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)從傳統(tǒng)的方法轉(zhuǎn)為基于健康的暴露限度

（HBEL）或其他毒理學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)估時(shí)，當(dāng)PDE值高于歷史限值時(shí)，可選擇

繼續(xù)采用歷史限值，也可以經(jīng)綜合評(píng)估將歷史使用的清潔限值設(shè)臵為警戒

限，超出清潔限度警戒限的結(jié)果應(yīng)當(dāng)予以調(diào)查，并在適當(dāng)情況下采取糾正

措施，以使清潔工藝性能處于清潔限度警戒限內(nèi)，保證足夠的清潔水平。

重復(fù)多次超出清潔限度警戒限是不可接受的，說明這種清潔工藝不可靠。

——32—

如果PDE方法計(jì)算出的限值低于歷史殘留限值，則應(yīng)當(dāng)使用基于PDE的

新殘留限度，并評(píng)估對(duì)已建立的清潔驗(yàn)證和清潔工藝的影響。

目視檢查是很重要的清潔接受標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行清潔程序后，至少應(yīng)當(dāng)保證

目視清潔，但通常目視檢查不能作為清潔驗(yàn)證的單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。在

執(zhí)行目視檢查時(shí)，需要確認(rèn)檢查人員的視力，環(huán)境照度等影響目視檢查結(jié)

果的因素。同時(shí)建議考慮使用內(nèi)窺鏡、相機(jī)或攝像頭等技術(shù)手段增加對(duì)目

視檢查的可靠程度。

5藥品生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)策略

藥品生產(chǎn)階段應(yīng)當(dāng)針對(duì)共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染途徑制定

可行的控制措施，不定期對(duì)控制措施的執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，以確保持續(xù)有

效地執(zhí)行控制措施。在藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑主要包括以

下幾個(gè)方面：

（1）殘留（Retention）

指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度

以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染

和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束

后混合機(jī)內(nèi)表面產(chǎn)品A的清潔未達(dá)到要求的清潔限度，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B

使用該混合機(jī)時(shí)導(dǎo)致混合機(jī)內(nèi)表面殘留的產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污

染。

—33——

（2）機(jī)械轉(zhuǎn)移（MechanicalTransfer）

指更換產(chǎn)品時(shí)非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)施、設(shè)備外表面未能清潔至目視合

格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品

中引起的污染和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，產(chǎn)

品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)外表面產(chǎn)品A的清潔不完全，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B

時(shí)操作人員手套接觸殘留在混合機(jī)外表面的產(chǎn)品A，導(dǎo)致產(chǎn)品A混入產(chǎn)

品B造成交叉污染。

（3）空氣傳播（AirborneTransfer）

指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個(gè)產(chǎn)

品中。

（4）混淆（Mix-up）

指生產(chǎn)過程中因物料、產(chǎn)品等的混淆（多為系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷和人為失誤），

或標(biāo)簽錯(cuò)誤導(dǎo)致物料或產(chǎn)品的混淆，而導(dǎo)致污染和交叉污染。

5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略

在生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)針對(duì)以上途徑進(jìn)行科學(xué)、合理的風(fēng)險(xiǎn)因素分析和采取有

效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。由于混淆通常源自GMP的失效，如人員的低級(jí)失誤

（如未能遵循規(guī)程）或系統(tǒng)薄弱環(huán)節(jié)（如物料標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤）引起的低技術(shù)含

量的失效和失控，加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理設(shè)計(jì)的科學(xué)性和符合性，提高崗位操

作人員培訓(xùn)效果及執(zhí)行力等措施是避免混淆的重要手段，因此在本指南中

不再對(duì)混淆的影響因素及控制策略進(jìn)行討論。

——34—

5.1.1殘留

殘留是交叉污染的主要途徑，殘留物包括清潔后的設(shè)備內(nèi)表面殘留的

物料、產(chǎn)品、降解產(chǎn)物、清潔劑等。殘留物需依靠清潔進(jìn)行去除，科學(xué)制

定殘留限度標(biāo)準(zhǔn)、使用在線監(jiān)測手段、關(guān)鍵設(shè)備部件專用和使用一次性使

用技術(shù)等均可有效降低殘留的污染風(fēng)險(xiǎn)，基于清潔驗(yàn)證結(jié)果建立的清潔工

藝應(yīng)當(dāng)有效降低殘留物產(chǎn)生的交叉污染，為患者提供最大程度的安全保障。

清潔驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容可參照4.2設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮的因素。

殘留的影響因素與清潔工藝驗(yàn)證的科學(xué)性和清潔工藝的有效執(zhí)行相

關(guān)。在清潔工藝中，應(yīng)當(dāng)全面考慮涉及難以清潔物質(zhì)的清潔方法，這些物

質(zhì)可能因潮濕，形成粘稠的固體，也可能因干燥，在表面形成致密的結(jié)塊。

表5.1共用設(shè)備模塊的控制措施

共用設(shè)備模塊的控制措施

（1）設(shè)備設(shè)計(jì)?設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于清潔和清潔確認(rèn)（如目視檢查/外觀檢查、擦拭

取樣）

?輔助設(shè)備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動(dòng)應(yīng)當(dāng)?shù)玫?/p>

充分控制

?在線清潔或離線清潔系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)適用

?設(shè)備的管道設(shè)計(jì)需考慮坡度設(shè)計(jì)和排空設(shè)計(jì)，便于生產(chǎn)和清潔過

程中將管道中的液體排盡，并在驗(yàn)證階段予以確認(rèn)

（2）設(shè)備使用?對(duì)于開放式或敞口操作的設(shè)備，需要安裝捕塵裝臵或采取適合的防

護(hù)措施，降低粉塵擴(kuò)散

?難清潔的零件采取專用或一次性使用

（3）設(shè)備清潔?充分評(píng)估設(shè)備上難以清潔的部件，并提供支持?jǐn)?shù)據(jù)

?對(duì)已不在生產(chǎn)活動(dòng)中使用，但無法從該區(qū)域移除的設(shè)備進(jìn)行充分

保護(hù)，并應(yīng)當(dāng)在使用前重新清潔

?對(duì)于與工藝或產(chǎn)品相關(guān)的污染物（即灰塵、粉末、微粒等），應(yīng)

—35——

當(dāng)采用適宜的清潔設(shè)備和清潔程序進(jìn)行處理

?已受污染或待清潔的設(shè)備移至公共清潔區(qū)域之前，需要對(duì)其進(jìn)行

必要的預(yù)清潔或保護(hù)，避免對(duì)環(huán)境和其他設(shè)備的污染

（4）設(shè)備狀態(tài)?設(shè)備狀態(tài)應(yīng)當(dāng)清晰、明確、易讀

?專用設(shè)備/部件有清楚的標(biāo)識(shí)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?/p>

?設(shè)備使用時(shí)間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行管理，如連續(xù)使用時(shí)間、臟設(shè)備放臵時(shí)間

和清潔后設(shè)備放臵時(shí)間等

（5）設(shè)備維護(hù)?對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)

?規(guī)范設(shè)備維護(hù)、過程控制和取樣（包括設(shè)備、個(gè)人防護(hù)設(shè)備/衣物、

工具和更換零件）等可能帶來交叉污染操作行為，對(duì)管線泄露進(jìn)

行預(yù)防性維護(hù)（如管道/設(shè)備氣密性的測試或檢查、生產(chǎn)工藝管線

使用前在線檢漏或檢查、閥門的定期點(diǎn)檢、對(duì)設(shè)備連接的快接口

的檢查及緊固等），避免管道泄漏

5.1.2機(jī)械轉(zhuǎn)移

機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有

可能的途徑。藥品GMP通常為控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染提供管理

措施。需要對(duì)生產(chǎn)過程每個(gè)工藝步驟進(jìn)行全面評(píng)估，以確保識(shí)別和評(píng)估所

有潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)被污染器具、設(shè)備的管理和控制，轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時(shí)徹

底清場，不同品種同時(shí)生產(chǎn)時(shí)，對(duì)人員操作、物料轉(zhuǎn)運(yùn)、物料儲(chǔ)存等過程

也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)管理。

表5.2機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)控制措施

影響因素機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)控制措施

（1）人員方面?人員進(jìn)入和離開生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更過程應(yīng)當(dāng)盡可能避免交叉污

染，對(duì)于高活性藥品生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更可考慮分開設(shè)臵

?潔凈服需要防止交叉污染，例如粉塵較大的功能間，人員進(jìn)出該功

能間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行潔凈服表面處理；物料進(jìn)出該功能間應(yīng)當(dāng)進(jìn)行外包裝

——36—

表面擦拭處理；不同產(chǎn)品同時(shí)在不同功能間生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)建立人員

進(jìn)出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)