腫瘤發(fā)病機(jī)制研究

腫瘤發(fā)病機(jī)制研究演講人：日期:目錄01020304基因突變驅(qū)動(dòng)機(jī)制信號(hào)通路異常調(diào)控表觀遺傳學(xué)改變腫瘤微環(huán)境影響0506免疫逃逸機(jī)制代謝重編程特征01基因突變驅(qū)動(dòng)機(jī)制原癌基因激活機(jī)制原癌基因通過(guò)基因擴(kuò)增的方式增加拷貝數(shù)，導(dǎo)致表達(dá)產(chǎn)物增加，細(xì)胞增殖失控。擴(kuò)增染色體易位點(diǎn)突變甲基化原癌基因與其他基因發(fā)生染色體易位，形成融合基因，導(dǎo)致表達(dá)異常。原癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，功能異常。原癌基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化導(dǎo)致基因沉默，進(jìn)而在特定條件下被異常激活。抑癌基因失活機(jī)制缺失抑癌基因在染色體上發(fā)生大片段缺失，導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物減少或完全缺失。01點(diǎn)突變抑癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)功能失活。02甲基化抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化導(dǎo)致基因沉默。03蛋白質(zhì)降解抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)被特異性降解，失去抑癌功能。04DNA修復(fù)缺陷機(jī)制DNA復(fù)制過(guò)程中堿基錯(cuò)配不能被及時(shí)識(shí)別和修復(fù)，導(dǎo)致基因突變。堿基錯(cuò)配修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過(guò)程中摻入堿基類似物，導(dǎo)致DNA鏈結(jié)構(gòu)異常。DNA復(fù)制過(guò)程中復(fù)制叉停滯，導(dǎo)致DNA復(fù)制不完整。堿基類似物摻入DNA雙鏈斷裂后不能正確修復(fù)，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。DNA鏈斷裂修復(fù)缺陷01020403復(fù)制叉停滯02信號(hào)通路異常調(diào)控生長(zhǎng)因子是細(xì)胞增殖和生存的重要信號(hào)，其過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。生長(zhǎng)因子信號(hào)失控生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)生長(zhǎng)因子受體異常包括受體過(guò)表達(dá)、突變等，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子信號(hào)的過(guò)度響應(yīng)。生長(zhǎng)因子受體異常生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常，如磷酸化、甲基化等修飾改變，會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳遞受阻或失控。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常細(xì)胞凋亡通路抑制凋亡相關(guān)基因突變凋亡相關(guān)基因如p53、Bcl-2等發(fā)生突變，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡通路受阻，細(xì)胞無(wú)法正常凋亡。01凋亡抑制因子過(guò)表達(dá)凋亡抑制因子如IAP家族蛋白等過(guò)表達(dá)，會(huì)抑制凋亡通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻。02凋亡信號(hào)傳導(dǎo)異常凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子異常，如caspase家族蛋白激活受阻，會(huì)導(dǎo)致凋亡信號(hào)無(wú)法傳遞。03細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞周期蛋白異常細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失調(diào)細(xì)胞周期抑制因子失活細(xì)胞周期蛋白如cyclin、CDK等異常表達(dá)或功能失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，細(xì)胞增殖過(guò)度。細(xì)胞周期抑制因子如p21、p27等失活或表達(dá)下降，會(huì)失去對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞增殖過(guò)度。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)如G1/S、G2/M等失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞在未完成DNA修復(fù)或復(fù)制的情況下進(jìn)入下一個(gè)細(xì)胞周期，增加基因組不穩(wěn)定性和細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)。03表觀遺傳學(xué)改變?cè)谀[瘤中，一些抑癌基因的CpG島發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致基因沉默，影響腫瘤抑制功能。抑癌基因高甲基化基因組整體甲基化水平降低，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，增加基因突變的概率?；蚪M整體低甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在腫瘤中異常表達(dá)，導(dǎo)致DNA甲基化模式異常。甲基化轉(zhuǎn)移酶異常表達(dá)DNA甲基化異常組蛋白修飾失調(diào)組蛋白乙?；惓＝M蛋白乙酰化水平升高或降低均會(huì)影響基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白甲基化異常組蛋白去乙酰化酶抑制劑組蛋白甲基化狀態(tài)的異常也會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)的紊亂，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一些組蛋白去乙酰化酶抑制劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，成為潛在的治療藥物。123非編碼RNA調(diào)控異常microRNA異常表達(dá)microRNA在腫瘤中異常表達(dá)，可以調(diào)控原癌基因和抑癌基因的表達(dá)，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。01lncRNA功能失調(diào)lncRNA在腫瘤中扮演著重要角色，其異常表達(dá)或功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。02環(huán)狀RNA與腫瘤環(huán)狀RNA在腫瘤中具有特殊的功能和調(diào)控機(jī)制，可能成為腫瘤診斷和治療的新靶點(diǎn)。0304腫瘤微環(huán)境影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管新生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和通透性增加等機(jī)制促進(jìn)血管新生。血管新生誘導(dǎo)機(jī)制VEGF信號(hào)通路在缺氧和營(yíng)養(yǎng)不足的情況下，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)模仿血管生成的方式，形成類似血管的管道，以獲取氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。血管生成擬態(tài)腫瘤相關(guān)炎癥可以刺激血管新生，并通過(guò)釋放促炎因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。炎癥反應(yīng)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等）之間的相互作用可以影響腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移?；|(zhì)細(xì)胞交互作用腫瘤-間質(zhì)細(xì)胞相互作用腫瘤細(xì)胞可以分泌多種酶類，降解和重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)基質(zhì)細(xì)胞可以分泌多種生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子，如TGF-β、IGF、HGF等，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路缺氧應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制HIF信號(hào)通路自由基產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)糖酵解作用缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下維持生存和適應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)激活一系列基因表達(dá)，如VEGF、EPO等，促進(jìn)血管新生和紅細(xì)胞生成。在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)增加糖酵解作用來(lái)獲取能量，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸和酸性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增加，同時(shí)抗氧化系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性增加，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。05免疫逃逸機(jī)制免疫檢查點(diǎn)分子抑制CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種免疫檢查點(diǎn)分子，與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7配體，抑制T細(xì)胞活化，從而阻止免疫應(yīng)答。CTLA-4抑制PD-1是T細(xì)胞表面的一種免疫檢查點(diǎn)受體，與其配體PD-L1結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1/PD-L1抑制TIM-3是一種表達(dá)在T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，與半乳糖凝集素-9（Gal-9）結(jié)合后，可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。TIM-3抑制抗原呈遞功能缺陷腫瘤細(xì)胞抗原缺失腫瘤細(xì)胞表面的MHC分子表達(dá)下調(diào)或缺失，導(dǎo)致抗原呈遞功能缺陷，使T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞功能障礙抗原呈遞通路受阻樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能受損，無(wú)法將腫瘤抗原有效呈遞給T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫應(yīng)答減弱。腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌免疫抑制性因子或改變微環(huán)境，使抗原呈遞通路受阻，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。123免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織內(nèi)浸潤(rùn)有大量的免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等，這些細(xì)胞可抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。免疫抑制性細(xì)胞因子分泌腫瘤細(xì)胞和免疫抑制性細(xì)胞可分泌多種免疫抑制性細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-10等，這些因子可抑制免疫細(xì)胞的活化和功能，從而構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境。代謝途徑改變腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變代謝途徑，如產(chǎn)生乳酸等代謝產(chǎn)物，可抑制免疫細(xì)胞的活性和功能，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建06代謝重編程特征瓦氏效應(yīng)與糖代謝異常瓦氏效應(yīng)與糖代謝異常瓦氏效應(yīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體糖代謝異常糖化作用癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境下仍能進(jìn)行有氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸，此現(xiàn)象稱為瓦氏效應(yīng)。癌細(xì)胞糖代謝途徑異常，糖酵解速率增加，氧化磷酸化降低，導(dǎo)致乳酸生成增多。癌細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用。癌細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致細(xì)胞黏附、信號(hào)傳導(dǎo)等功能發(fā)生改變。脂代謝重塑機(jī)制脂肪酸合成增加癌細(xì)胞脂肪酸合成能力增強(qiáng)，以脂類為主要能源物質(zhì)。脂滴形成與利用癌細(xì)胞內(nèi)脂滴數(shù)量增多，用于能量?jī)?chǔ)存和細(xì)胞膜合成。脂代謝相關(guān)酶癌細(xì)胞脂代謝相關(guān)酶活性異常，影響脂類合成與分解的平衡。脂代謝與信號(hào)傳導(dǎo)脂代謝產(chǎn)生的信號(hào)分子如花生四烯酸等參與癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)控。呼吸鏈缺