斑塊內(nèi)新生血管在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展2025

斑塊內(nèi)新生血管在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展2025頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中的重要病因，約20%的缺血性卒中源于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的栓塞[1]。評(píng)估斑塊穩(wěn)定性是預(yù)防卒中的生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。闡明IPN的病理機(jī)制對(duì)指導(dǎo)臨床降低腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。筆者系統(tǒng)綜述了頸動(dòng)脈斑塊IPN形成的病理機(jī)制、檢測方法、危險(xiǎn)因素、分級(jí)的臨床意義及治療策略，以期為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層與個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。1IPN的病理機(jī)制1.1血管起源爭議外膜起源假說認(rèn)為，IPN幾乎完全起源于外膜滋養(yǎng)血管，當(dāng)氣擴(kuò)散極限時(shí)斑塊內(nèi)發(fā)生缺氧，慢性缺氧刺激外管壁的中膜層和內(nèi)膜層到達(dá)斑塊，形成IPN[3-4]。然而隨著研究的不斷開由管腔側(cè)向斑塊內(nèi)遷移的影像，組織病理學(xué)連續(xù)切片也進(jìn)一步證實(shí)管腔側(cè)新生血管的存在[5]。上述研究表明IPN可能具有多向性起源，需進(jìn)一步驗(yàn)證其生物學(xué)特性及臨床意義。1.2結(jié)構(gòu)與功能缺陷通透性增加，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和脂蛋白滲入，促進(jìn)膽固醇沉積和斑塊不穩(wěn)易導(dǎo)致斑塊破裂出血[4]?？蓪PN的結(jié)構(gòu)缺陷作為干預(yù)靶點(diǎn)，探索促進(jìn)周細(xì)胞招募與分化的療法或通過基質(zhì)蛋白修復(fù)基底膜，以增強(qiáng)血管穩(wěn)定性。1.3IPN的特征與斑塊易損性1.3.1IPN的分布：既往研究認(rèn)為斑塊肩部區(qū)的IPN通過炎癥反應(yīng)促使斑塊失穩(wěn)，導(dǎo)致該區(qū)域脆弱新生血管引發(fā)斑塊內(nèi)出血和破裂[6]。然而，2024年有研究者應(yīng)用免疫組化染色和組織形態(tài)學(xué)分析方法，對(duì)110例頸動(dòng)脈斑塊患者IPN的分布及病理特征進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，斑塊中段區(qū)IPN的斑塊內(nèi)出血面積[(9.3±1.5)mm2比(5.5±1.5)mm2,P=0.011]和纖維帽破裂率[60%(36/60)比28%(14/50),P=0.001]均高于斑塊肩部區(qū)，提示斑塊中段區(qū)IPN可能是頸動(dòng)脈斑塊更易損的關(guān)鍵靶點(diǎn)[7]。此外，斑塊中段區(qū)與肩置依賴性特征或可為IPN的精準(zhǔn)干預(yù)提供新思路。1.3.2IPN的內(nèi)徑：IPN的內(nèi)徑與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)115例頸動(dòng)脈斑塊患者的研究采用免疫組化染色方法對(duì)切除的頸動(dòng)脈斑塊組織中的IPN進(jìn)行識(shí)別，并應(yīng)用顯微鏡對(duì)IPN進(jìn)行觀察和測量，根據(jù)內(nèi)徑大小將IPN分為小IPN(內(nèi)徑<50μm)和大IPN(內(nèi)徑≥50μm)兩組，結(jié)果顯示，小I血管不成熟和斑塊內(nèi)出血[83.5(96/115)],提示其與斑塊易損性相關(guān)，而大有重要預(yù)測價(jià)值。McCarthy等[9]的研究采用免疫組化染色對(duì)28例行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者IPN的密度和形態(tài)學(xué)進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)的平均密度高于無癥狀組(15例；4.0個(gè)/mm2比0.7個(gè)/mm2,P<0.01),且13例有癥狀患者中11例存在新生血管迂曲形態(tài)(無癥狀組為0)。IPN點(diǎn)線狀增強(qiáng)[11]。3等級(jí)分類為0級(jí)：斑塊內(nèi)未見明顯微泡；I級(jí)：斑塊肩部區(qū)或外膜側(cè)可見中等量微泡；Ⅱ級(jí)：斑塊內(nèi)廣泛分布大量微泡[12]。2等級(jí)內(nèi)可見廣泛微泡增強(qiáng)，并延伸至斑塊核心[13]?；诔曉煊暗陌邏K增強(qiáng)分級(jí)與組織學(xué)檢查結(jié)果具有較高的一致性(Kappa=0.81),敏感度為94%,陽性預(yù)測值為87%,且適用于腎功能不全患者，但存在過敏風(fēng)險(xiǎn)[14]。超微血管成像無需對(duì)比劑，與超聲造影檢查結(jié)果一致性良好(Kappa=0.825),但對(duì)內(nèi)徑<250μm的微血管及流速<4mm/s的血流檢測效果有限[2,15]。平面波超敏感血流顯像技術(shù)雖具有無創(chuàng)、高分辨率優(yōu)勢，但對(duì)設(shè)備要求高且成像易受運(yùn)動(dòng)偽影干擾[16]。其他技術(shù)如病理活檢因其有創(chuàng)性、光學(xué)相干斷層掃描因其侵入性、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI因其掃描時(shí)間長和成本高、正電子發(fā)射體層攝影因其輻射等問題，在臨床應(yīng)用中受限[17-18]。目前多模態(tài)影像學(xué)聯(lián)合策略逐漸成為研究熱點(diǎn)，未來結(jié)合人工智能的影像融合技術(shù)有望進(jìn)一步提升IPN的檢測效率和準(zhǔn)確性。3IPN的危險(xiǎn)因素IPN的形成受多種因素共同調(diào)控，包括代謝異常、炎癥反應(yīng)及其他外部因素。這些因素通過復(fù)雜的相互作用促進(jìn)IPN形成，進(jìn)而影響斑塊的穩(wěn)定性3.1代謝異常157例有前循環(huán)梗死癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者，根據(jù)血糖水平分為3組(<6.20mmol/L組、6.20～13.35mmol/L組和>13.35mmol/L組),應(yīng)例)IPNⅢ~IV級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)是血糖<6.20mmol/L組(52例)的5.55倍(OR=5.55,95%CI:1.85～16.66,P=0.002),且糖尿病是IPN形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.27,95%CI:1.10～9.78,P=0.中風(fēng)險(xiǎn)(至少具備3項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素)患者采用超微血管成像技術(shù)檢測患者±1.12)mmol/L比(4.33±1.00)mmol/L,P<0.01]、低密度脂蛋白膽固醇[(3.40±1.01)mmol/L比(2.96±0.92)mmol/L,P<0.01]和非高相關(guān)性最強(qiáng)(OR=2.62,95%CI:1.35～5.06,P<0.01),提示非高密度脂蛋白膽固醇或可作為IPN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要靶點(diǎn)[20]。一項(xiàng)研究納入244例接圍、腰高比)與IPN分級(jí)[4]呈正相關(guān)(r>0.1,P<0.05)[21],可能與脂肪堆積(OR=1.052,95%CI:1.029~1.076,P=0.040)和同型半胱氨酸(易損斑塊組21.45μmol/L比穩(wěn)定斑塊組20.33μmol/L,P=0.022)水平升高可能促進(jìn)了IPN形成，而膽紅素(總膽紅素和直接膽紅素)則對(duì)IPN形成表現(xiàn)出抑制以上研究結(jié)果提示，代謝異常在IPN形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，未來需重點(diǎn)探索強(qiáng)化血糖控制、優(yōu)化降脂治療及體質(zhì)量管理等干預(yù)策略，以降低IPN相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)。3.2炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是促進(jìn)IPN形成的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)研究納入144例無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者，通過超聲造影評(píng)估其IPN,根據(jù)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)的四分位數(shù)將患者分為4組(Q1組NLR<1.73,Q2組NLR1.73～<2.3NLR≥3.38),結(jié)果顯示，Q4組(36例)患者發(fā)生IPNⅡ級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)是Q1組(36例)的4.55倍(OR=4.55,95%CI:1.69~12.25,P=0.003),經(jīng)多因素Logistic回歸校正后仍保持獨(dú)立相關(guān)性(OR=5.71,95%CI:1.73~18.91,P=0.004)[13],表明NLR或可作為評(píng)估IPN的簡便血液學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而無創(chuàng)評(píng)估斑塊易損性。白細(xì)胞可通過分泌腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6等促炎因子，加劇斑塊炎癥反應(yīng)并促進(jìn)單核細(xì)胞遷移，同時(shí)刺激促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial表現(xiàn)出對(duì)IPN形成的預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)納入了29例頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)患者的橫斷面研究，根據(jù)超微血管成像評(píng)估的IPN程度將患者正相關(guān)(r值為0.466~0.491),廣泛IPN組血漿成纖維細(xì)胞生長因子23中位水平達(dá)132.8ng/L,較無IPN組(中位水平為84.2ng/L)升高了57.7%(P=0.027)[24];血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞3.3其他危險(xiǎn)因素吸煙與纖溶系統(tǒng)異常也是促進(jìn)IPN形成的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)120例頸動(dòng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.247,95%CI:1.084~1.335,P=0.039)[2與煙草中的有害成分誘發(fā)炎癥反應(yīng)和慢性缺氧有關(guān)。一項(xiàng)納入244例頸高于穩(wěn)定斑塊組(IPNI~Ⅱ級(jí)；179例；11.70mg/L,P=0.043)[4,21],表明纖溶系統(tǒng)激活程4IPN分級(jí)的臨床意義4.1卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警IPN分級(jí)在卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中表現(xiàn)出重要的預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)研究納入155例50%~69%)19例，重度狹窄(狹窄率70%~99%)82例；4例(21.1%)中度狹窄和46例(56.1%)重度狹窄患者進(jìn)行了頸動(dòng)脈血運(yùn)重建],發(fā)病后24個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=4.535,95%CI:1.8在校正頸動(dòng)脈狹窄程度后仍存在(HR=3.491,95%CI:1.410~8.646,P=0.007),重度狹窄也與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)CI:1.400~9.948,P=0.008),在校正IPN分級(jí)后不相關(guān)(HR=2.525,95%CI:0.913~6.982,P=0.074),表明IPN可能是比血管狹窄程度更敏感的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)[27]。一項(xiàng)研究回顧性分析了62例伴有頸動(dòng)脈斑塊的缺血性卒中患者(觀察組)和60例伴有頸動(dòng)脈斑塊但未發(fā)生缺血性卒中的患者比例高于對(duì)照組[77.42%(48/62)比16.67%(10/60),P<0.05],且IPN分級(jí)與卒中患者入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(r=0.537,P<0.01)和改良Ran納入98例缺血性卒中患者的1年隨訪研究顯示，IPN分級(jí)>I級(jí)(OR=4.765)和Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表評(píng)分>4分(OR=3.352)是卒中復(fù)0.709、0.671,二者聯(lián)合應(yīng)用可提高卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測效能(曲線下面積為與Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表評(píng)分的預(yù)測模型對(duì)卒中復(fù)發(fā)具有較高的臨床4.2腦白質(zhì)病變項(xiàng)納入269例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的前瞻性研究顯示，IPN分級(jí)與腦白質(zhì)患者的25.84倍(95%CI:6.83~97.71,P<0.001)[29]。盡管95%CI分布4.3手術(shù)決策優(yōu)化向”轉(zhuǎn)變。一項(xiàng)研究納入3120例無癥狀頸動(dòng)脈狹窄(狹窄率70%~99%)后10年隨訪結(jié)果顯示，手術(shù)+藥物組同側(cè)卒中發(fā)生率僅比單純藥物組低4.5個(gè)百分點(diǎn)[13.4%(209/1560)比17.9%(280/1560)];基于無癥狀頸即使圍手術(shù)期死亡或卒中零風(fēng)險(xiǎn)，每1000例手術(shù)患者中僅74例能避免卒術(shù)對(duì)無癥狀患者的獲益有限[30]。這一現(xiàn)度決策是否行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的局限性。歐洲血管外科學(xué)會(huì)2023年的5IPN的治療策略降脂治療是穩(wěn)定IPN的關(guān)鍵手段。一項(xiàng)納入了15項(xiàng)關(guān)于降脂治療對(duì)頸動(dòng)治療6個(gè)月可使IPN形成風(fēng)險(xiǎn)較基線水平下降55%(OR=0.45,95%CI:0.24~0.72),高劑量他汀(如阿托伐他汀40mg/d)治療6個(gè)月可使IPN分級(jí)[12]較基線下降27%[32]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)聯(lián)合他汀治療可提升IPN的改善效果，研究顯示，對(duì)41例頸動(dòng)脈斑塊患者分組進(jìn)行52周的不同降脂方案治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組(PCSK9抑制劑+他汀)治療后IPN分級(jí)[11]較基線降低[(0.50±0.60)分比(1.50±0.54)分比(1.26±0.65)分，P<0.05],聯(lián)合治療組IPN分級(jí)降幅大于對(duì)照組(P=0.003);此外，聯(lián)合治療組的IPN分級(jí)改善率(52周時(shí)IPN分級(jí)較基線降低的患者比例)達(dá)91%(20/22),高于對(duì)照組(11/19;P=0.026)[33]。以上研究結(jié)果表明，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀治療在抑制IPN形成方面具有顯著優(yōu)勢。采用他汀類藥物治療IPN需根據(jù)IPN分級(jí)進(jìn)行劑量調(diào)整，PCSK9抑制劑為IPN高分級(jí)患者提供新選擇，兩者更多研究驗(yàn)證其長期療效和安全性。5.2抗血管生成治療針對(duì)IPN的特異性抗血管生成治療策略可能提供額外獲益，其中VEGF抑制劑和微泡載藥技術(shù)展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。靶向抑制VEGF信號(hào)通路可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖降低早期斑塊(IPN分級(jí)[4]I~Ⅱ級(jí))的血管通透性(血管壁允許物質(zhì)通過的能力),但對(duì)成熟斑塊(IPN分全身性治療可能干擾正常血管修復(fù)功能，建議采用局部或限時(shí)給藥策略[32,34]?？寡苌芍委煹碾y度在于精準(zhǔn)平衡療效與安全性，需嚴(yán)格優(yōu)化治療窗口。微泡載藥技術(shù)實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)靶向治療，在載脂蛋白E基因敲除小1抗體共價(jià)修飾行微泡治療組的斑塊面積縮小[(46.78±9.98)%比(68.995.3新型療法華卟啉鈉聲動(dòng)力療法可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋50%[(0.30±0.08)比(0.60±0.12),P<0.01],斑塊體積縮小42%[(87.0±15.0)mm2比(150.0±20.0)mm2,P<0.01][3]。與傳統(tǒng)藥物相比，靶向療法表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。一項(xiàng)研究采用載脂蛋白E3*Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠(共23只，其中對(duì)照組12只，治療組11只)