先天性骨髓衰竭綜合征.ppt

1、先天性骨髓衰竭綜合征，什么是先天性骨髓衰竭綜合征？一組罕見的遺傳性異質(zhì)性疾病，其特征為骨髓造血功能衰竭、先天畸形和易患腫瘤。先天性家族性先天性骨髓衰竭兒童全血細(xì)胞減少癥不同類型的骨髓衰竭疾病有不同的治療原則，常見類型有范可尼貧血、先天性角化病、什瓦希曼-戴蒙德綜合征、先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、先天性巨核細(xì)胞減少癥(先天性血小板減少癥)、重度先天性中性粒細(xì)胞減少癥(重度先天性中性粒細(xì)胞減少癥)和范可尼貧血(FA)是最常見的。DNA損傷和修復(fù)障礙細(xì)胞的發(fā)生率為1-5/106。自發(fā)染色體斷裂對(duì)脫氧核糖核酸交聯(lián)劑(如脫氧核糖核酸和甲基甲基纖維素)高度敏感。至少有13個(gè)基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A

2、-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2)。FA-E、FA-F、FA-G等。FA表型可由FA-M和FA-N的缺失或突變引起.常染色體隱性遺傳(FANCB亞型)。臨床表現(xiàn)、復(fù)雜先天性畸形、骨髓造血功能衰竭、腫瘤易感性、先天性畸形、生長遲緩、皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)、小頭畸形、小眼癥、骨發(fā)育不良、拇指缺失、多指畸形、第一掌骨發(fā)育不良、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等。馬蹄腎、生殖器畸形、十二指腸閉鎖、先天性心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)異常，約有三分之一的患者沒有明顯的身體畸形、骨髓造血功能衰竭，大多數(shù)患者出生時(shí)血常規(guī)檢查正常，而當(dāng)他們5 10歲(中位年齡為7歲)時(shí)，進(jìn)行性骨髓造血功能衰竭往往進(jìn)展為嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥，從而容易發(fā)生

3、腫瘤。易進(jìn)展為多藥耐藥/急性髓系白血病(急性髓系白血病的中位發(fā)病時(shí)間為14年)，易患實(shí)體瘤(中位發(fā)病時(shí)間為26年)、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、婦科鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、肝腫瘤、腦腫瘤、皮膚腫瘤、腎腫瘤，診斷依據(jù)。 臨床特征實(shí)驗(yàn)室檢查身體畸形染色體斷裂試驗(yàn)彗星試驗(yàn)流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期Western blotting檢測(cè)FANCD2-L基因突變分析，治療原則，2-5mg/kgd羥甲基，早期患者中，75%的患者對(duì)雄激素反應(yīng)緩慢(2 12個(gè)月)且治療反應(yīng)不完全。聯(lián)合使用潑尼松2 mg/kg.d可降低肝毒性。造血生長因子如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素3對(duì)某些患者有短暫的影響。

4、造血干細(xì)胞移植是目前唯一可以完全治愈的療法。平均存活時(shí)間約為23年。50歲時(shí)的累計(jì)發(fā)病率是骨髓造血功能衰竭90%血液系統(tǒng)惡性腫瘤40%非血液系統(tǒng)惡性腫瘤35%。移植后8 9年是繼發(fā)性腫瘤的高峰期。移植后20年內(nèi)發(fā)生實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)為42%。先天性角化不良，端粒維持缺陷的發(fā)生率約為1/106。有四個(gè)X-連鎖DKCl基因(位于Xq28)，TERC常染色體顯性遺傳，TERT常染色體隱性遺傳，NOPl0，臨床表現(xiàn)，以復(fù)雜多樣的外胚層發(fā)育不良為特征的典型三聯(lián)體，如趾甲角化、皮膚色素沉著和口腔白斑，這些在出生時(shí)是正常的，在2-3歲時(shí)皮膚暴露部分出現(xiàn)網(wǎng)狀異染樣變化，在5-13歲時(shí)出現(xiàn)營養(yǎng)不良或指甲脫落。有時(shí)伴有

5、化膿性甲溝炎的白斑可出現(xiàn)在任何粘膜上，這通常涉及口腔粘膜、食管、尿道和淚道，導(dǎo)致口腔白斑、吞咽困難和排尿或眼淚溢出。骨髓造血功能衰竭大多發(fā)生在20歲和40歲之間。94%的患者有骨髓造血功能衰竭，容易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)、肝纖維化、股骨頭缺血性壞死和精神發(fā)育遲滯。約10%的患者進(jìn)展為多發(fā)性硬化/急性淋巴細(xì)胞白血病實(shí)體瘤，主要是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(60%)、肛門癌和結(jié)腸癌(15%)以及皮膚癌。診斷依據(jù)、臨床特征輔助檢查采用流式細(xì)胞術(shù)和熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)外周血白細(xì)胞端粒長度，組織病理學(xué)檢查對(duì)本病的診斷無意義，但有助于排除皮膚和粘膜腫瘤，治療原則，早期50% 70%的患者對(duì)雄激素治療有反應(yīng)。粒細(xì)

6、胞集落刺激因子和促紅細(xì)胞生成素有短暫的治療反應(yīng)。造血干細(xì)胞移植是唯一可以完全治愈的治療方法。移植前應(yīng)避免使用損害肺的藥物，預(yù)后良好，腫瘤發(fā)生的中位年齡為28歲。50歲時(shí)，腫瘤的發(fā)病率為35%。主要死亡原因?yàn)楣撬杷ソ?免疫缺陷(60% 70%)、肺部并發(fā)癥(10% 15%)、惡性腫瘤(5% 10%)、寒顫綜合征、核糖體合成缺陷、造血干細(xì)胞缺陷、基質(zhì)細(xì)胞缺陷、細(xì)胞凋亡增加和端粒縮短突變基因SBDS加速(7消化道吸收不良、脂肪性腹瀉和營養(yǎng)不良發(fā)生在嬰兒期，中性粒細(xì)胞減少癥隨著年齡的增長而逐漸減少。約半數(shù)患者有學(xué)習(xí)障礙，如干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨和胸骨發(fā)育異常、身材矮小、腹脹、魚鱗疹、頭發(fā)稀疏、肝腫大

7、、牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著、血液系統(tǒng)異常和中性粒細(xì)胞減少。最常見的疾病(88% 100%)是1/3的慢性和2/3的間歇性全血細(xì)胞減少，約20% (10% 65%)的高危進(jìn)展是骨髓增生異常綜合征/急性髓細(xì)胞白血病。急性髓細(xì)胞性白血病的年齡為1 43歲，目前尚未發(fā)現(xiàn)非血液系統(tǒng)腫瘤。診斷依據(jù)：胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶能減少糞便中脂肪含量的異常增加。磁共振成像或CT顯示胰腺被脂肪組織侵犯、中性粒細(xì)胞減少、骨髓造血功能衰竭等臨床表現(xiàn)。SBDS基因突變分析、治療原則、胰腺功能不全口服胰蛋白酶補(bǔ)充、低脂飲食、G-CSF可通過服用脂溶性維生素改善反復(fù)中性粒細(xì)胞缺乏癥患者的中性粒細(xì)胞計(jì)

8、數(shù)。貧血或血小板減少癥。雄激素可以發(fā)揮作用。唯一的治療方法是造血干細(xì)胞移植。應(yīng)注意避免心臟毒性。預(yù)后。中位生存時(shí)間是35年。腫瘤發(fā)生的平均年齡為18歲(2-43歲)。50歲時(shí)，腫瘤的發(fā)病率為71%。所有患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨髓穿刺、骨髓增生評(píng)價(jià)、染色體異常、先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、核糖體合成障礙、原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳、臨床表現(xiàn)、血液系統(tǒng)異常主要涉及出生時(shí)貧血的紅細(xì)胞、35%先天性畸形、輕度顱面畸形、放射狀畸形、心腎結(jié)構(gòu)異常等發(fā)病率較低的腫瘤，血瘤或?qū)嶓w瘤(1.9%)骨肉瘤最為常見，皮質(zhì)類固醇為首選。緩慢降低到最低維持劑量的濃縮紅細(xì)胞輸注應(yīng)去同步化。重組白細(xì)胞介素-3可能對(duì)

9、某些患者的造血干細(xì)胞移植有效。與人類白細(xì)胞抗原相匹配的同胞供體移植明顯優(yōu)于不相關(guān)的供體移植。5年生存率分別為(72.710.7)%和(19.111.9)%。25%的患者可以自發(fā)緩解，中位生存期為39年，75%的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有反應(yīng)，只有少數(shù)患者可以持續(xù)緩解，超過80%的激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇成癮者。與人類白細(xì)胞抗原相容的同胞捐獻(xiàn)者的5年存活率可達(dá)70%以上。嚴(yán)重的先天性中性粒細(xì)胞減少癥，罕見的常染色體顯性遺傳的Ela2 (60%-80%)，GFI1(2%)常染色體隱性HAX1 X連鎖聯(lián)合遺傳是嬰兒期的臨床表現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值小于0.5109/L，頻繁的嚴(yán)重感染，無特征性先天性畸形

10、，有白血病的危險(xiǎn)，無繼發(fā)性實(shí)體瘤和再生障礙性貧血的報(bào)告，診斷依據(jù)，臨床表現(xiàn)一個(gè)月內(nèi)至少三次嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥，不包括循環(huán)中性粒細(xì)胞減少癥、免疫中性粒細(xì)胞減少癥和脾功能亢進(jìn)， 骨髓檢查顯示，早幼粒細(xì)胞發(fā)育停滯排除了早期骨髓增生異常綜合征和白血病的基因檢測(cè)、治療原則，一線治療為5-10ug/kgd或90%的患者隔日有效。 造血干細(xì)胞移植是對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子治療無效或轉(zhuǎn)為多藥耐藥/急性髓系白血病患者的主要治療方法。20歲以后，白血病的累計(jì)發(fā)病率超過25%，先天性巨核細(xì)胞減少癥，非常罕見的常染色體隱性c-mpl基因突變臨床表現(xiàn)嬰兒血小板減少性紫癜通常沒有先天性軀體畸形。骨髓巨核細(xì)胞減少或無血清TPO水平增加50%?；颊咴?歲前發(fā)展為全血細(xì)胞減少癥，也發(fā)展為急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征，總結(jié)：在臨床工作中，有必要仔細(xì)區(qū)分典型IBMFS先天性和獲得性骨髓衰竭疾病患者的特征性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床醫(yī)生需要仔細(xì)詢問病史和體格檢查，注意詢問死產(chǎn)和相關(guān)家族史，在條件允許時(shí)需要進(jìn)行基因檢測(cè)。病例，兒童，男性，12歲疲勞，間歇性鼻出血，1歲血常規(guī)WBC 2.39109/L，Hgb 69g/L，PLT 101