全能的吡格列酮.ppt

1、吡格列酮的降糖及降糖外作用,市場五部,理想的口服降糖藥,減輕胰島素抵抗，保護細胞功能 糾正高血糖和預防微血管并發(fā)癥 改善心血管危險因素和預防大血管并發(fā)癥,國外口服降糖藥市場概況,根據(jù)2006年3月美國波士頓的投資研討會上SG Cowen Securities Corporation分析家所作的報告,2005年口服降糖藥世界范圍總銷售額為88億美元。 其中噻唑烷二酮類藥物總銷售額達到36億美元,磺脲類藥物總銷售額達到15億美元,其它類別藥物（如胰島素）總銷售額37億美元。,作為銷售額最大的噻唑烷二酮類產(chǎn)品，羅格列酮和吡格列酮，最早于1999年上市，目前在全球口服降糖藥市場已經(jīng)分別列于第一、第二的

2、位置,胰島素增敏劑: 噻唑烷二酮類 曲格列酮因其肝臟毒性已被英國、美國、日本撤銷使用。 羅格列酮于1995年5月在美國獲FDA 批準。2007年 7月30日FDA投票認為：目前數(shù)據(jù)提示,治療2型糖尿病的藥物羅格列酮可能與某些心血管缺血性事件危險相關。 吡格列酮的降血糖作用與羅格列酮無顯著差異 ，但在降血脂方面優(yōu)于羅格列酮 。該藥于1999年7月獲美國FDA 批準進人美國市場,目前全球應用最廣泛的是吡格列酮,鹽酸吡格列酮適用于型糖尿病患者的血糖控制，以其獨特的作用機理區(qū)別于目前市場上的所有糖尿病治療藥物，它是通過增強機體對自身胰島素的敏感性來達到控制血糖的作用，不刺激胰臟，副作用小，對治療型糖尿

3、病療效優(yōu)良，是一種極有前途的口服降糖藥。,作用機制 與核受體過氧化物酶增殖活化受體(PPAR) 結合， 增強某些特定基因的轉(zhuǎn)錄，可降糖、降壓、改善脂紊亂、降低血胰島水平、提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗而不增加體重 。,激活PPAR增加胰島素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活劑,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能

4、障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,1.高血糖,降低血漿游離脂肪酸含量,吡格列酮降糖方案,單獨應用 每天一次，15mg Qd 最大劑量：45mg Qd 聯(lián)合用藥 2型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍、磺脲類或胰島素治療不能達到血糖控制目標時，加用吡格列酮可顯著改善高血糖。,吡格列酮呈劑量依賴性地降低血糖,Aronoff S,et al.Diabetes Care.2000;23:1605-1611.,n=408, P0.05vs. baseline,與磺脲類藥物聯(lián)合治療糖尿病 可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖 與二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病 二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而吡格列酮則是骨骼肌和脂肪組織

5、，兩者合用顯示良好的效果 與胰島素聯(lián)合治療糖尿病 進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量,吡格列酮與其他藥物聯(lián)合治療糖尿病,聯(lián)合吡格列酮：降糖效果顯著,Einhorn D, et al .Clin Ther 2000 Dec;22(12):1395-409 Kipnes MS,et al. Am J Med 2001 Jul;111(1):10-7 Rosenstock J,et al. Int J Clin Pract 2002 May;56(4);251-7,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥

6、治療腎臟血管并發(fā)癥,2.高血壓胰島素敏感性和收縮壓的影響,24小時收縮壓變化(mmHg),胰島素敏感性變化(mg/(kgmin),Raji: Diabetes Care, Volume 26(1).January 2003.172-178,吡格列酮對血壓的作用,Median BP (mmHg),吡格列酮,安慰劑,6,5,4,3,2,1,0,收縮壓,舒張壓,吡格列酮,安慰劑,3.0 mmHgP = 0.033,1.0 mmHg P = 0.133,0.0,active-,TDZ降低高血壓病人的收縮壓和舒張壓,TDZ對24小時動態(tài)血壓的影響,Adapted from St

7、 John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收縮壓,舒張壓,與格列苯脲相比，24小時動態(tài)血壓的變化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,TZD (8 mg/day) n = 63,格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66,5,n = 203, 52 weeks * P 0.05 compared with glyburide,*,*,Error bars = SD,TZD ：2型糖尿病治療超過52周對血壓的影響,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病

8、 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,.高血脂糖尿病血脂障礙特征為多種脂蛋白異常,增加 甘油三酸酯 VLDL LDL and Small Dense LDL 載脂蛋白 B,降低 HDL 載脂蛋白 A-I,吡格列酮治療靶向部位 PPAR- and 受體,PPAR- 主要分布在 脂肪組織 負責 葡萄糖代謝及少部分的 脂類代謝。 PPAR- 主要分布在 肝臟和肌肉 負責 脂類代謝。PPAR- 對于脂蛋白代謝 的調(diào)控，是一個很重要的轉(zhuǎn)錄因子 。 治療重點： 吡格列酮 可以活化 PPAR-及 PPAR-,TZDs PPAR ,脂肪細胞 體積和分布,脂肪細胞性 細胞因子的產(chǎn)生,FFA

9、代謝,FFA,改善胰島素 信號轉(zhuǎn)導,增加對 葡萄糖的攝取,改善胰島 細胞功能,增加肝和周圍組織對胰島素的敏感性,改善糖代謝,吡格列酮對脂質(zhì)中樞的影響單一聯(lián)合治療研究,* p 0.05 from baseline and placebo,Goeke, B., Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,單一治療改善血脂,n197，治療16周,Rosenblatt S et al. Coron Artery Dis 2001 Aug;12(5):413-23,吡格列酮單一療法在終點脂質(zhì)變化,*p 0.05 vs placebo,Baseline

10、(mmol/L):,3.78,3.35,3.04,1.03,1.02,5.82,5.75,4.52,0,3.2,5.1,-14.8,3.2,15.8,4.8,1.8,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,Triglycerides,Total,cholesterol,HDL-,cholesterol,LDL-,cholesterol,Change from baseline,at 16 weeks (%),placebo (n=96),Pioglitazone 30 mg (n=11),*,*,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1)

11、: A106, 1999 Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 026.,*p 0.05 vs baseline p 0.05 vs placebo,2.92,3.28,3.20,1.98,1.11,5.55,5.48,2.93,吡格列酮聯(lián)合磺脲類在終點脂質(zhì)變化,Baseline (mmol/L):,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1): A106, 1999 Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000

12、) Suppl 2,*p 0.05 vs baseline +p 0.05 vs placebo,3.39,3.09,3.06,1.11,1.09,5.51,5.49,3.37,吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍在終點脂質(zhì)變化,Baseline (mmol/L):,Einhorn D et al., Clin Ther; Vol 22 12, 2000 Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 014.,

13、*p 0.05 vs placebo,2.74,3.15,3.39,1.11,1.11,5.37,5.54,2.96,吡格列酮聯(lián)合胰島素在終點脂質(zhì)變化,Baseline (mmol/L):,placebo + insulin (n=187),Pioglitazone 30 mg + insulin (n=188),*,*,Miyazaki Y et al. Diabetes 2000;49(SI);A117.,吡格列酮對血糖控制和游離脂肪酸的影響,Type 2 Diabetic Patients on Combination Therapy Pioglitazone 45 mg o.d. +

14、SU for 4 months,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,4. 胰島素抵抗 空腹胰島素、 C-肽、胰島素原 口服葡萄糖耐量試驗,胰島素分泌:從基礎值到最后測量值的改變量,空腹胰島素 (IU/ml),C-肽 (ng/mL),32,33裂解胰島素原 (pmol/l),吡格列酮-二甲雙胍: p = 0.512,吡格列酮-二甲雙胍: p = 0.216,吡格列酮-二甲雙胍: p 0.001,(16.6%),(-2.1%),(-5.3%),(2.7%),(-30.2%),(-34.2%

15、),-7.2,-6.6,-8,-6,-4,-2,0,2,OGTT：從基礎值到治療第52周時的曲線下面積改變,吡格列酮 磺脲類: p 0.001,吡格列酮 磺脲類: p 0.001,葡萄糖(mmol*h/L),胰島素 (IU*h/mL),吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,5. 心血管疾病 炎癥與心血管危險,相關的心血管危險,動脈硬化癥：一種炎癥性疾病,斑塊破裂 ?,sdLDL,sdLDL,ox-LDL,單核細胞,化學趨化,m,f,O2,泡沫細胞,分化,脂紋,復合性 (易受損的) 斑塊,

16、血管腔,動脈壁,內(nèi)皮細胞,炎癥性 細胞因子, IL-6, TNFa,ROS,炎癥指標, CRP, sVCAM,MMP-9,-,平滑肌細胞移行,MCP-1,PPAR-r抑制動脈粥樣硬化的機制 降低炎癥反應 抑制單核細胞/巨嗜細胞的移行 抑制單核細胞/巨嗜細胞的炎癥作用 巨嗜細胞和VSMC的MMP產(chǎn)生減少 VSMC生長和移行下降 血管緊張素原減少 內(nèi)皮細胞功能改善,非經(jīng)典心血管疾病危險因素 胰島素抵抗增加斑塊破和血栓的風險,從而導致心肌梗死,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J M

17、ed 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.,C反應蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危險因素 預測未來的心肌梗死 預測不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結局 預測2型糖尿病進展的危險因素 CRP較LDL預測心血管疾病事件的危險的預測能力更強 炎癥的標志,C-反應蛋白對心血管風險的預測能力比LDL-C強,吡格列酮能抑制C-反

18、應蛋白試驗3個月: 30mg/天,Satoh N et al. Diabetes Care 26:24932499, 2003,* P 0.05; * P 0.01.,試驗6個月: 30mg/天,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical and Experimental. 2007; 56:559-564,Pio:吡格列酮 Vog: 伏格列波糖,吡格列酮顯著抑制CRP與伏格列波糖比較,*P 0.05 vs pioglitazone Pio:吡格列酮 Vog: 伏格列波糖,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical a

19、nd Experimental. 2007; 56:559-564,脂聯(lián)素,從脂肪細胞中釋放出來， 脂聯(lián)素在代謝 綜合征的肥胖患者、 2型糖尿病和冠心病患者中呈低水平。 脂聯(lián)素迅速堆積在受損動脈的內(nèi)皮下，似乎是起保護作用，也許是抑制血管炎癥。,吡格列酮在2型糖尿病 患者血漿脂聯(lián)素的作用,*P 0.001,0,10,20,30,40,50,60,*,脂聯(lián)素(g/mL),基線,16 周 吡格列酮,Bajaj M. et al. Diabetes. 2003:52(suppl 1):A139,結締組織增殖因子,結締組織增殖因子通過刺激血管平滑肌細胞以及細胞外基質(zhì)的生成，誘導血管平滑肌細胞中MP-2酶

20、的表達以及細胞死亡，促使動脈硬化斑塊失穩(wěn)破裂，從而加速動脈粥樣硬化。,吡格列酮能抑制結締組織增殖因子試驗3個月: 20mg/天,*P 0.05 vs Regular chow #P 0.05 vs High-fat diet,RryanA.Game, etal. Atherosclerosis. 2007; 192: 85-91,吡格列酮通過以下途徑調(diào)節(jié)血管壁疾病:,降低 C-反應蛋白 抑制平滑肌細胞增殖 抑制細胞遷移 減少血管炎癥 抑制結締組織增殖因子mRNA表達,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治

21、療腎臟血管并發(fā)癥,. 內(nèi)皮功能障礙,內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn) 內(nèi)皮細胞：G攝取、利用，內(nèi)皮分泌和舒縮功能紊亂。 血管內(nèi)皮細胞異常是動脈粥樣硬化的重要啟動因素。,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,治療前,治療后,血 管 舒 張 幅 度 （%）,*P0.01,評價內(nèi)皮功能的指標: 內(nèi)皮依賴性血管舒張幅度(FMD),吡格列酮治療4月后，伴IGT的MS患者內(nèi)皮功能明顯升高,n=22,吡格列酮治療的臨床特性,Tx：吡格列酮 * P 0.05 ，* P 0.01，* P 0.001 顯著性差異指標： 穩(wěn)定狀態(tài)血糖(SSPG)、內(nèi)皮功能依賴性舒張(FMD)、糖化血紅蛋白(Hb A1c) Masaaki Su

22、zuki,etal.Diabetes Rearch and Clinical Practice.2007;76:12-17,穩(wěn)態(tài)血糖(SSPG)與內(nèi)皮功能依賴性舒張(FMD),A:穩(wěn)態(tài)血糖濃度(胰島素濃度的平均值) B:內(nèi)皮功能依賴性舒張 C:穩(wěn)態(tài)血糖與內(nèi)皮功能依賴性舒張的關系(反比例),Takeshi Horio, etal. AJH. 2005; 18: 1626-1630,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,. 多囊卵巢綜合癥（） 吡格列酮對PCOS婦女中雄激素增多癥和排卵功能障

23、礙的療效,隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 40例歐洲PCOS婦女隨機分為吡格列酮組 (30 mg/日) 或安慰劑組，治療期共3個月主要結果 吡格列酮治療使胰島素敏感性顯著增高 吡格列酮使血清SHBG水平升高，從而使游離雄激素指數(shù)降低 吡格列酮組有41.2%婦女恢復正常的每月排卵，而安慰劑組則僅有5.6%恢復排卵（P0.02）,Brettenthaler N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3835-40,對PCOS婦女排卵率的效應 多中心隨機安慰劑對照試驗,Azziz R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1626-1632,吡格列酮的臨床療效:,降低血糖 改善高血壓 改善高血脂 改善胰島素抵抗 預防心血管疾病 改善內(nèi)皮功能障礙 治療多囊卵巢綜合癥 治療腎臟血管并發(fā)癥,8. 腎臟血管并發(fā)癥,高蛋白飲食會引起硝基酪氨酸的累積，導致主動脈內(nèi)NADPH氧化酶的mRNA表達，誘導動脈內(nèi)一氧化氮合酶增強，呈現(xiàn)出腎病以及內(nèi)皮功能障礙。 吡格列酮可以減少硝基酪氨酸，從而改善腎病損傷，減少腎血管并發(fā)癥。,吡格列酮可使尿蛋白分泌減少,LSP：瘦型低蛋白飲食 OSP：肥胖型低蛋白飲食 OHP：肥胖高蛋白飲食,a P 0.05 vs OHP. b P 0.05 vs OSP,Minor