RAAS與高血壓-ppt課件

1、.,1,腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控,解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 母義明,Regulation of RAA System,內(nèi) 容,RAAS系統(tǒng),高腎素高血壓,1,2,3,低腎素高血壓家族,腎素,血管緊張素原,血管緊張素I,血管緊張素II,醛固酮分泌,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎素的調(diào)節(jié),交感神經(jīng)系統(tǒng)：( 體位),致密斑： 化學(xué)感受器,旁器細(xì)胞： 壓力傳感器,血鉀、Ang II、心房利鈉肽,腎素的調(diào)節(jié),血管緊張素I,血管緊張素II的作用,膽固醇代謝及醛固酮的合成,醛固酮分泌的調(diào)節(jié)因子,RAAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和干預(yù),內(nèi) 容,RAAS系統(tǒng),高腎素高血壓,1,2,3,低腎素高血壓家族,高腎素高血壓,腎素

2、瘤,即球旁細(xì)胞瘤 1967年首次描述，至今報(bào)道約100余例 一些研究表明可能與腫瘤細(xì)胞丟失9號(hào)和11號(hào)染色體有關(guān),表現(xiàn) 腎素高分泌、高血壓、低血鉀 手術(shù)切除可治愈 診斷 高血壓同時(shí)有明確的腎腫瘤（影像） 腎素 病理檢查：renin，CD34，CD117等 預(yù)后 JCT多為良性，有包膜 僅報(bào)道1例有轉(zhuǎn)移,腎動(dòng)脈狹窄,內(nèi) 容,RAAS系統(tǒng),高腎素高血壓,1,2,3,低腎素高血壓家族,低腎素高血壓家族,低腎素高血壓家族,原發(fā)性醛固酮增多癥 (Primary Aldosteronism, PA) 2. 糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥 (Glucocorticoid-Remadiable Aldoste

3、ronism, GRA) 3. Liddle綜合征 (Liddle Syndrome) 4. 表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥 (Apparent Mineralcocrtocoid Excess, AME),糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥的機(jī)制,幾種繼發(fā)性低腎素高血壓-2.GRA機(jī)制-,低腎素高血壓家族,糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA） GRA是原醛中的一種常染色體顯性遺傳形式，臨床表現(xiàn)與原醛相似。在第8號(hào)染色體上有相鄰的兩個(gè)基因CYP11B1和CYP11B2，前者編碼表達(dá)為11-羥化酶，催化皮質(zhì)醇合成的最后步驟；

4、而后者表達(dá)為醛固酮合成酶，催化醛固酮合成的最后環(huán)節(jié)。該兩個(gè)酶的基因十分相似，只是在5端序列有不同，從而使皮質(zhì)醇合成受ACTHC-AMP調(diào)節(jié)而醛固酮合成則受ATII細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)。該疾病患者同一染色體上的11-羥化酶基因5 端調(diào)節(jié)序列（CYP11B1）和相鄰的醛固酮合成酶基因的編碼序列（CYP11B2）在減數(shù)分裂時(shí)不等交換產(chǎn)生了新的嵌合基因，該嵌合基因擁有CYP11B1的近端序列和CYP11B2遠(yuǎn)端部分。因而該嵌合基因產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性，但基因表達(dá)受ACTH而不受ATII調(diào)控。地塞米松治療反饋抑制了ACTH后，高血壓和代謝異常得以改善，故得名。GRA的基因型和表現(xiàn)型相關(guān)程度較差，有報(bào)

5、道一些家庭中存在嚴(yán)重鹽皮質(zhì)激素過甚的患者，但其他有基因缺陷的家族成員卻沒有臨床癥狀。,幾種繼發(fā)性低腎素高血壓-3.Liddle綜合征機(jī)制-,低腎素高血壓家族,Liddle 綜合征(Liddle syndrome) Liddle綜合征是一種單基因突變常染色體顯性遺傳病，十分罕見。臨床上表現(xiàn)為高血壓，低血鉀，低PRA和低醛固酮分泌率。ENaC有三個(gè)亞單位，每個(gè)亞單位羧基端有一個(gè)PY基序(xPPxY)。泛素蛋白連接酶Nedd4就是與該基序結(jié)合的。-亞單位和-亞單位基因位于16號(hào)染色體，且彼此相鄰。在Liddle綜合征這兩個(gè)基因發(fā)生突變，C末端PY基序(xPPxY)有缺失，ENaC無(wú)法與核小體表面蛋白

6、連接酶Nedd4結(jié)合，使ENaC不能失活而導(dǎo)致ENaC的數(shù)量增多。繼發(fā)性的鈉泵活性增強(qiáng)造成鉀的丟失，鈉離子聚集于細(xì)胞間隙，抑制了腎素活性，因而臨床上表現(xiàn)為原醛的特征，但由于腎素和ATII活性受到了抑制，實(shí)驗(yàn)室檢查醛固酮呈低水平，這和原醛中腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮過度是兩者最顯著的區(qū)別，故Liddle綜合征也被稱為假性醛固酮增多癥(8)。,幾種繼發(fā)性低腎素高血壓-4.AME機(jī)制1-,低腎素高血壓家族,表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥(apparent mineralocorticoid excess,AME) AME是由于11-羥化類固醇脫氫酶（11-HSD）缺陷使皮質(zhì)醇的代謝障礙，導(dǎo)致皮質(zhì)醇能夠與鹽皮質(zhì)

7、激素受體相結(jié)合，產(chǎn)生與原發(fā)性醛固酮增多癥相似的病理作用而引起ENaC數(shù)量增多，對(duì)水鈉吸收增強(qiáng)而發(fā)病，有一定的死亡率。腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌大量的糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇1020mg/天），球狀帶分泌少量的鹽皮質(zhì)激素（醛固酮100150ug/天）。鹽皮質(zhì)激素受體在體外是非選擇性的受體，皮質(zhì)醇和醛固酮對(duì)該受體有相似的親和力。鹽皮質(zhì)激素受體之所以“特異性”與醛固酮結(jié)合，完全歸功于11-羥化類固醇脫氫酶2型將皮質(zhì)醇（氫化可的松）脫氫后滅活，轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)素（可的松），從而使醛固酮可以順利與受體結(jié)合。一旦該酶功能受到阻礙，皮質(zhì)醇即作為潛在的鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，發(fā)揮類似鹽皮質(zhì)激素作用。11-HSD中的2型同工酶主要

8、表達(dá)在鹽皮質(zhì)激素靶器官，如腎臟，結(jié)腸，唾液腺等，使皮質(zhì)醇代謝為無(wú)活性的腎上腺皮質(zhì)素。如前所述，鹽皮質(zhì)激素受體受到11-HSD(2型)的保護(hù)而不與皮質(zhì)醇結(jié)合。一旦11-HSD(2型)活性存在缺陷，皮質(zhì)醇不能失活，以致與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。（9）11-HSD缺陷大多是罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其基因型和表現(xiàn)型有很好的相關(guān)性。進(jìn)食甘草或咀嚼煙草中的某些成分后其代謝產(chǎn)物也可抑制11-HSD(2型)而使皮質(zhì)醇代謝障礙，產(chǎn)生類似癥狀。同樣，在某些皮質(zhì)醇增多征（Cushing綜合征）患者大量的皮質(zhì)醇分泌，11-羥化類固醇脫氫酶(2型)無(wú)法代謝完全，也造成了皮質(zhì)醇作為鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，造成AME,Lid

9、dle綜合征的機(jī)制,Liddles, Bartters and Gitelmans 綜合征,低血鉀 代謝性堿中毒,高血壓,正常或低血壓,安體舒通無(wú)效,醛固酮増多癥,Liddles綜合征,安體舒通有效,尿氯增多,尿氯減少,非腎性體液丟失,高尿鈣正常尿鎂,袢利尿劑或 Bartter綜合征,低尿鈣和低血鎂,噻嗪利尿劑或 Gitelman綜合征,原醛的病理亞型,醛固酮瘤 70-80% (aldosterone-producing adenoma,APA) 特發(fā)性醛固酮增多癥 10-20% (idiopathic hyperaldosteronism,IHA) 糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥 1-3%

10、(glucocorticoid suppressible hyperaldosteronism,GSHA) 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生 3% (primary adrenal hyperplasia,PAH) 對(duì)腎素有反應(yīng)的醛固酮分泌腺瘤 5% (aldosterone-producing-renin responsible adenoma,AP-RA) 產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌 1% (aldosterone producing carcinoma) 異位醛固酮分泌（少數(shù)卵巢惡性腫瘤）,.,22,腎上腺CT掃描,腎上腺醛固酮瘤(Aldosterone producing adenoma; APA),又

11、稱Conn綜合征,女性多見 占原醛的70-80% 單一腺瘤多見, 雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10% 腺瘤一般3.0 cm 生化異常及臨床癥狀較其他類型明顯,.,24,腎上腺醛固酮瘤CT掃描(Aldosterone producing adenoma; APA),特發(fā)性醛固酮增多癥,成人原醛中比例居第二, 男性多見 病理: 雙側(cè)腎上腺增生(彌漫性或局灶性),(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA),.,26,特發(fā)性醛固酮增多癥的CT掃描,(Idiopathic hyperaldosteronism,IHA),糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(Glucocorticoid-r

12、emediable aldosteronism, GRA),多見于兒童 明顯家族發(fā)病傾向 常染色體顯性遺傳 血醛固酮水平輕度升高, 血鉀常正常 血醛固酮分泌受ACTH刺激, 可被小劑量地米抑制,GRA的診斷和治療,腎上腺癌 (Aldosterone producing carcinoma,APC),多見于中年人, 無(wú)明顯性別差異 除醛固酮外, 常同時(shí)分泌糖皮質(zhì)激素及性激素 血，尿醛固酮升高明顯 低血鉀明顯 腫瘤常3 cm,.,30,對(duì)高血壓患者的篩選,ARR比值的檢測(cè)：推薦方法,ARR檢測(cè)的準(zhǔn)備措施 收集血液的時(shí)機(jī) 解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮的因素,（注：血醛固酮1 ng/ dl = 27. 7 pmo

13、l/ L）,ARR檢測(cè)：準(zhǔn)備,糾正低血鉀 鼓勵(lì)患者自由進(jìn)食（不限制食鹽） 停用對(duì)ARR有較大影響的藥物至少4周 安體舒通 失鉀性利尿劑 甘草制劑（如Confectionary Licorice，咀嚼煙草） 如以上措施后ARR仍不能診斷并且血壓可被控制，應(yīng)停用其他能影響ARR的治療至少2周 Bata腎上腺能阻滯劑，中樞Alpha2激動(dòng)劑（可樂定，alpha甲基多巴），非甾體類抗炎藥物 ACEIs，ARBs，腎素抑制劑，二氫吡啶類鈣通道拮抗劑 如果需要控制血壓，建議應(yīng)用其他對(duì)ARR影響較小的降壓措施 應(yīng)了解口服避孕藥(OC)和激素替代治療(HRT)的情況，含雌激素的藥物可以降低直接腎素濃度(DRC

14、)，引起假陽(yáng)性的結(jié)果。在沒有其他可替換的措施前不要停止口服避孕藥物治療,ARR檢測(cè): 取血時(shí)機(jī),收集上午的血標(biāo)本，通常在患者起床后（座位、站立或步行）至少2小時(shí)，取座位5-15分鐘 小心收集血標(biāo)本，避免血凝或溶血 保持標(biāo)本在室溫送至實(shí)驗(yàn)室（而非冰上，在冰上會(huì)促進(jìn)腎素從非活性向活性轉(zhuǎn)化），優(yōu)先離心，快速冰凍血漿成分檢測(cè),ARR:解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮的因素,年齡：大于65歲的患者，腎素降低比醛固酮快，因此導(dǎo)致ARR比值升高 時(shí)間、最近的飲食、體位以及保持該體位的時(shí)間 治療 血樣收集的方法 血鉀水平 肌酐水平（腎衰竭可以導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性）,ARR 切割值并不統(tǒng)一 (Aldo: ng/dl，PRA: ng

15、/ml/h),上海瑞金醫(yī)院高血壓科，上海市高血壓研究所,立位與臥位ARR的差異*,國(guó)人ARR檢測(cè)方法及切點(diǎn),國(guó)人ARR值的探討,PACPRA30，PAC555 pmolL 診斷原醛癥的靈敏性為90%，特異性為9l%。 腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一樣有波 動(dòng)，因此計(jì)算PACPRA比值時(shí)，最好用立位 2小時(shí)以上的測(cè)定值,藥物對(duì)ARR的可能影響,確診原醛的的試驗(yàn)方法,ARR結(jié)果陽(yáng)性的患者進(jìn)行以下4種確證試驗(yàn)的任何一種或幾種： 四種確診試驗(yàn)： 口服鈉負(fù)荷試驗(yàn) - Oral Sodium Loading Test 鹽水輸注試驗(yàn) - Saline Infusion Test 氟氫可的松抑制試驗(yàn) - F

16、ludrocortisone Suppression Test 卡托普利試驗(yàn) - Captopril challenge test,方法 鈉攝入（200mmol(6g) /日）至少3天，并通過24小時(shí)尿鈉檢查進(jìn)行驗(yàn)證。患者應(yīng)保持血鉀在正常范圍。尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小時(shí)留取。 說(shuō)明 尿醛固酮10ug/24小時(shí)(27.7 nmol/day)，PA的可能性不大。 注意事項(xiàng) 對(duì)于嚴(yán)重的未控制的高血壓、腎衰竭、心臟功能不全、心率失常或嚴(yán)重的低鉀血癥，本試驗(yàn)為禁忌。尿醛固酮排泄可能因腎臟疾病受到影響（排泄降低）。尿中醛固酮原型排泄率只有5%。,口服鹽負(fù)荷試驗(yàn)-定性,試驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)前患者平臥至

17、少1小時(shí)，實(shí)驗(yàn)中保持平臥。實(shí)驗(yàn)起始時(shí)間應(yīng)在清晨8：00-9:30之間。4小時(shí)內(nèi)輸注2000 ml生理鹽水，取對(duì)照和4小時(shí)血測(cè)腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇、血鉀，實(shí)驗(yàn)全程應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓和心率。 結(jié)果說(shuō)明 灌注后血醛固酮水平10 ng/dL 則極有可能是PA. 血醛固酮水平介于5 -10 ng/dL 之間則可疑。 注意事項(xiàng) 該實(shí)驗(yàn)在嚴(yán)重未控制的高血壓、腎功能不全、心功能不全、心率失?；驀?yán)重低鉀血癥患者中為禁忌。,鹽水輸注試驗(yàn)-定性,試驗(yàn)方法 患者在坐位或立位至少1小時(shí)后口服25-50 mg 卡托普利。在0小時(shí)和服藥后1（或2）小時(shí)取血檢測(cè)PRA、血漿醛固酮和皮質(zhì)醇，整個(gè)過程應(yīng)保持坐位。 結(jié)果說(shuō)明 正常血漿醛固

18、酮水平應(yīng)被卡托普利抑制30%. PA患者抑制后血漿醛固酮仍然維持較高水平，PRA仍然被抑制. APA和IHA患者對(duì)于卡托普利試驗(yàn)的反應(yīng)可能存在差別，某些IHA患者醛固酮水平在試驗(yàn)后也可降低。 注意事項(xiàng) 有報(bào)道該試驗(yàn)存在較多假陰性結(jié)果以及不明確的結(jié)果。,卡托普利試驗(yàn)-定性,標(biāo)準(zhǔn)體位試驗(yàn)-分型試驗(yàn),平臥過夜，試驗(yàn)日晨8:00靜息、平臥和空腹?fàn)顟B(tài)下采血，立位活動(dòng)后4小時(shí)再次采血測(cè)定血漿腎素活性及醛固酮水平 結(jié)果判斷：立位血漿醛固酮水平低于臥位水平或較后者增幅小于30%，結(jié)果為陽(yáng)性提示腺瘤可能性大 注意事項(xiàng)：同時(shí)測(cè)定血漿皮質(zhì)醇,Fonts RG, et al. Am J Hypertens, 1991

19、, 4: 786-791,速尿激發(fā)試驗(yàn)-分型試驗(yàn),平臥過夜，試驗(yàn)日晨8:00靜息、平臥和空腹?fàn)顟B(tài)下采血，肌肉注射速尿40 mg（最大量不超過 50 mg），立位活動(dòng)后2小時(shí)再次采血測(cè)定血漿腎素活性及醛固酮水平 結(jié)果判斷：立位血漿醛固酮水平低于臥位水平或較后者增幅小于3033.3 %，結(jié)果為陽(yáng)性提示腺瘤可能性大,標(biāo)準(zhǔn)體位試驗(yàn)和速尿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)醛固酮瘤的診斷價(jià)值,19992003年 69例醛固酮瘤（單側(cè)），男：女=30：39，平 均年齡：42.6歲，病程：4.6年，腎上腺腫瘤直徑：2.1 cm 標(biāo)準(zhǔn)體位試驗(yàn) ：42例，陽(yáng)性率 85.7%（36/42） 速尿激發(fā)試驗(yàn)：39例，陽(yáng)性率 84.6%（33/

20、39）,醛固酮：pmol/L,于曉靜，呂朝暉等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2006，22：454-455,腎上腺靜脈分段取血,分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn),新認(rèn)識(shí),原醛的并發(fā)癥,原醛癥高血壓心血管并發(fā)癥,19852002年 112例醛固酮瘤(單側(cè)111例，雙側(cè)1例)男:女=48:64,平均年齡:40.8歲,病程:5.5年(1月21年) 腎上腺腫瘤直徑：2.1 cm 高血壓特點(diǎn)： 患病率為100 %，均為持續(xù)性高血壓（少數(shù)呈陣發(fā)性血壓增高）； 大多數(shù)為中重度高血壓：14.3 % 1 級(jí) 37.5 % 2 級(jí) 48.2 % 3 級(jí) 手術(shù)前降壓藥物療效差（常需2 種以上降壓藥物治療）,呂朝暉等. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2003，28：419-421,血管并發(fā)癥:31.3 % 心肌梗死:1.8 % 腦卒中:4.5 % 蛋白尿:22.3 % 腎功能不全:2.7 %,呂朝暉等. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2003，28：419-421,新認(rèn)識(shí),原醛癥高血壓心血管并發(fā)癥,治療,對(duì)明確的單側(cè)PA患者進(jìn)行腔鏡下腺瘤切除術(shù)；如患者不能或不愿進(jìn)行手術(shù)治療，推薦應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體MR拮抗劑進(jìn)行內(nèi)科治療。 因雙側(cè)腎上腺病變導(dǎo)致的PA患者，推薦應(yīng)用MR拮抗劑進(jìn)行內(nèi)科治療；螺內(nèi)酯作為首選藥物，依普利酮作為候選藥物。 GRA患者，推薦應(yīng)用低劑量的糖皮質(zhì)激素；小劑量的糖皮質(zhì)激素可以使血壓血鉀恢復(fù)正常，效果優(yōu)于MR拮抗劑中的一線藥