第15講抗惡性腫瘤藥課件ppt課件

1、、1、1.5第二類抗罹患癌癥藥物安非他明，概況(了解) 2、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥效作用關(guān)系(了解) 3、藥物分類、藥物耐受力、常見(jiàn)副作用(了解) 4、常用抗腫瘤藥(掌握) 5、抗腫瘤藥(了解) 6、抗腫瘤藥應(yīng)用基本原則(掌握) 7，總結(jié)， 2腫瘤的發(fā)生和影響因素：癌是罹患癌癥：調(diào)控細(xì)胞球增殖與分化的失調(diào)疾病癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)：性別、年齡、人種、遺傳因素和環(huán)境致癌因素，甚至生活習(xí)慣可能成為致癌因素(口腔癌在東南亞的發(fā)病率高與嚼檳榔的習(xí)慣有關(guān))。3、癌癥對(duì)人類健康的危害和對(duì)策：據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，世界原發(fā)性癌癥患者每年達(dá)590萬(wàn)人，每年約有430萬(wàn)人死亡。 癌在人類三大死因中居第二位(心臟病、癌癥、

2、突發(fā)事故)。 特羅爾癌癥是醫(yī)學(xué)界的一大課題，4癌的治療：手術(shù)治療、干預(yù)治療、放射性射線治療、化學(xué)療法治療、中醫(yī)壓電石英治療、中醫(yī)治療、中醫(yī)治療免疫治療(Immunotherapy )基因治療(Gene therapy )血管生成抑制劑(Angiogenesis inhibitors )生物反應(yīng)抑制劑(干擾素、細(xì)胞球生長(zhǎng)促進(jìn)因子)新方向生物治療、5化學(xué)療法適應(yīng)造血系統(tǒng)罹患癌癥：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 有淋巴癌的化學(xué)療法效果好的實(shí)體腫瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞球肺癌實(shí)體腫瘤術(shù)后或放射性射線治療后的堅(jiān)固治療，或者復(fù)發(fā)和播散者實(shí)體腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)和放射性射線治療者，化學(xué)療法

3、的兩種障礙毒性反應(yīng)的耐藥性：6，s期，G1期，G2 m期G0期c，無(wú)增殖力的c，凋亡，增殖細(xì)胞球組(腫瘤增大，藥物敏感)，非增殖細(xì)胞球組(藥物不敏感，腫瘤復(fù)發(fā)的根源)，細(xì)胞周期和腫瘤的發(fā)生，轉(zhuǎn)移，藥效作用部位，P53，周期素/cdks，()，(-)， 腫瘤的生長(zhǎng)、低分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、原癌基因/端粒酶的高表達(dá)、癌基因的失活、增殖凋亡、分化抑制有絲分裂、DNA合成、檢查點(diǎn)1、檢查點(diǎn)2、7、腫瘤組織中的細(xì)胞球組：生長(zhǎng)率(Growth Factor，GF )快速增加的腫瘤(如急性白血病) 接近1，對(duì)藥物最敏感，療效好，生長(zhǎng)緩慢的腫瘤(如多個(gè)實(shí)體腫瘤) GF值小，為0.50.01，藥物易感性低，化學(xué)療法

4、效果差。 同一腫瘤早期GF值大，療效也好。8，s期，G1期，G2期，m期，周期非專一性藥，烷基化試劑抗生素等，周期專一性藥，抗代謝藥，長(zhǎng)春新堿，紫杉醇，鬼臼乙叉氰苷類等，G0期c，一，不同細(xì)胞周期：柚皮苷，環(huán)磷酰胺白消安順鉑赤霉素，絲裂霉素，羥基脲，喜樹(shù)堿基劑量依賴性、特征：慢時(shí)間依賴性、1.0、2，生化反應(yīng)歷程顯示：核酸生物合成干擾蛋白質(zhì)合成和功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程影響DNA結(jié)構(gòu)和功能影響荷爾蒙激素平衡，藥物分類、1.1、藥物分類、1.2、固有耐受力：某些腫瘤細(xì)胞球可能自然地具有耐藥性。 獲得性藥物耐受力：腫瘤細(xì)胞球經(jīng)過(guò)化療藥物的細(xì)胞球毒性作用，特別是長(zhǎng)期少量服藥后得到的藥物耐受力(特異

5、性酶催化劑的清除、外排泵蛋白的過(guò)度表達(dá)、P53缺失等)多藥耐受力：罹患癌癥細(xì)胞在接觸某種抗癌藥物后，對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的其他抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性盡量采用聯(lián)合、最大接觸劑量、最短療程的藥物。 耐藥性(resistance )、1.3、1、骨髓抑制：是最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中無(wú)明顯抑制作用的是長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素。 2、胃腸反應(yīng)：惡心、厭食等3、皮膚黏膜損傷、脫發(fā)4、傷口不愈合、兒童生長(zhǎng)抑制、不孕不育5、肝腎損傷、心臟毒性、畸形、致癌。常見(jiàn)副作用，1.4，1，烷基化試劑特征：化學(xué)性質(zhì)高度活躍，有一個(gè)或兩個(gè)烷基化學(xué)基。 作用機(jī)制： DNA或蛋白質(zhì)分子中親核化學(xué)基(氨基化學(xué)基、羧基化學(xué)基、羥基

6、化學(xué)基、磷酸化學(xué)基)與烷基化反應(yīng)交叉連接或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)，堿基對(duì)錯(cuò)誤查詢密碼(ATGC) DNA結(jié)構(gòu)與功能障礙/細(xì)胞死亡(周期非特異藥)、骨髓、腸上皮敏感常用藥，1.5，(1)氮芥類，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX): P450奧爾多磷酰胺氮芥； 廣譜、安全(CI大)、有免疫抑制作用的主要用于淋巴癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴、毒蕈堿樣真菌癥的肺癌、乳腺癌、絨癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞球瘤、前列腺癌的副作用小，骨髓抑制、脫毛、三作用、化學(xué)性膀胱炎(多飲水/補(bǔ)液硫代乙烷磺酸金屬釷可緩解)。 氮芥末醬(chlormethine，HN2 ) :淋巴癌、癌性胸膜/心包/腹腔積液

7、； 對(duì)卵巢癌、絨毛膜癌、精原c癌、鼻咽癌有一定的效果。 有消化道反應(yīng)，有骨髓抑制，接觸藥物易壞死，不是PO/IH/IM，只能進(jìn)行IV/腔內(nèi)注射，效率高、速效。1.6、(2)乙撐亞胺類頭孢拉定(Thiotepa，TSPA ) :廣譜乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌局部刺激性小，可注射及腔內(nèi)給藥。 (3)甲磺酸酯類白消安； 瑪麗南非蘭特myleran :抑制顆粒血小板紅c，引起慢顆粒、原發(fā)性血小板增加癥、用于真性紅細(xì)胞增多癥的有日子骨髓抑制、肺間質(zhì)纖維化(馬里南非蘭特肺)、絕經(jīng)、睪丸萎縮。1.7、(5)鉑類：順鉑(cisplatin，DDP )碳鉑(carboplatin) Pt2與鹽化學(xué)基(g，a，

8、c )交叉連接； 抑制DNA合成。 作用強(qiáng)、持續(xù)、周期性非特異性藥物，主要治療睪丸腫瘤、卵巢癌的膀胱癌、宮頸癌、非小c肺癌、頭頸癌、骨髓癌、胃腫瘤有一定療效的順鉑有明顯的腎毒性和耳毒性，卡鉑骨髓抑制強(qiáng)，耳腎毒性輕。 (4)硝基獨(dú)立磁盤(pán)陣列類龜他汀類藥物(carmustine卡氮介)、洛男低音汀(lomustine )、李斯特(semustine ) :脂溶性高，用于易穿透BBB的腦腫瘤、罹患癌癥腦轉(zhuǎn)移、何杰金病、黑色素瘤、胃腸腫瘤。 累積骨髓抑制、肺間質(zhì)纖維化、肝腎損害、視神經(jīng)炎、胃腸反應(yīng)、色素沉著、李他汀類藥物毒性低。1.8、常用藥、二、影響核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌

9、呤、嘧啶相似，可嵌入DNA合成無(wú)效核酸，是周期特異性藥物，主要用于s期。 甲氨蝶呤、5-fu、白三烯、羥基獨(dú)立磁盤(pán)陣列、糖苷類、1.9、(3)嘌呤核苷酸合成阻化劑白三烯主要用于急性淋巴，對(duì)絨癌、惡性葡萄胎有一定的療效，用于腎病s、紅斑狼瘡、臟器移植(免疫抑制) (2)胸腺嘧啶酸合成酶催化劑阻化劑5氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU ) :主要用于乳腺癌和胃腸腫瘤的術(shù)后治療，也用于消化道癌、乳腺癌、頭頸部、肝、泌尿系、胰臟的罹患癌癥非手術(shù)的姑息治療。 副作用主要為骨髓和胃腸毒性。 (1)二氫葉酸還原酶阻化劑甲酸酯(methotrexate，MTX )用于小兒急性白血病、絨毛膜癌。 惡性

10、葡萄胎、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌敏感的同種移植骨髓、臟器移植、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。 副作用主要為骨髓抑制、胃腸上皮毒性，其他有脫發(fā)、間質(zhì)肺炎、腎毒性、畸形。 (4)腺苷脫氨酶阻化劑五角大樓：毛細(xì)胞球(小b細(xì)胞球)白血病特效藥也適用于t細(xì)胞球淋巴瘤、慢勃朗寧、慢性粒細(xì)胞白血病、非霍奇金病、朗之萬(wàn)細(xì)胞瘤。 多見(jiàn)骨髓抑制、中樞毒性，另有胃腸反應(yīng)、肝腎毒性。 (5)核苷酸還原酶催化劑阻化劑羥基土衛(wèi)五(hydroxyurea ) :用于慢白、真性血紅細(xì)胞病、原發(fā)性血小板增加、頸部癌、卵巢癌。有骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、以及皮膚腎肺中樞毒性。 (6)DNA多聚酶阻化劑腺苷(cytaraabine )

11、 :急性非淋巴(急性粒，單核細(xì)胞白血病)優(yōu)先，聯(lián)合非何杰金淋巴肉瘤應(yīng)用，急性淋巴復(fù)發(fā)。 主要引起骨髓抑制，有胃腸反應(yīng)、口腔潰瘍、靜脈炎和肝毒性。2.1、(1)長(zhǎng)春新堿(vinblatine )和長(zhǎng)春新堿(vincristine ) :微管蛋白活性抑制劑可影響微管組裝和紡錘形絲有絲分裂停止(m期)的長(zhǎng)春新堿：順鉑博來(lái)霉素播散性非精原細(xì)胞睪丸癌優(yōu)先，急性白血病、淋巴癌、絨毛癌、絨毛癌骨髓抑制，神經(jīng)末梢炎。 長(zhǎng)春新堿：急淋，何杰金病。 神經(jīng)毒性很大。 長(zhǎng)春瑞濱：非小細(xì)胞球肺癌、常用藥、三、天然產(chǎn)物及誘導(dǎo)體；(2)紫杉醇(paclitaxel ) :卵巢癌、乳腺癌一線藥，其他可用于肺癌、食道癌、膀胱癌

12、、關(guān)節(jié)癌、黑色素瘤、大腸癌的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性。2.2、(4)喜樹(shù)鹽化學(xué)基和羥基喜樹(shù)鹽化學(xué)基拓?fù)浞治霎悩?gòu)酶(I或II )抑制劑，主要用于胃腸癌、絨癌、肝癌、頸部癌、急慢顆粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。 引起泌尿反應(yīng)。 (3)抑制速激肽肽(harringtonine )和高- (homo-)蛋白質(zhì)合成起始階段，分解核蛋白體，釋放新生肽鏈，抑制有絲分裂的急性粒、急性單子(急性非淋)、淋巴癌、真性血紅細(xì)胞增加、用于肺癌、絨癌、惡性葡萄。 骨髓抑制明顯，少數(shù)有心肌損害。2.3、(5)鬼臼毒乙叉氰苷類(etoposide，依賴于泊氰苷類)鬼臼毒硫代呋喃氰苷類(teniposide，替丁): 用于抑

13、制拓?fù)洚悩?gòu)酶對(duì)s期和g期敏感的睪丸癌、何杰金病、大細(xì)胞球淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急性非淋。 可引起骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、脫毛，偶有中毒性肝炎。 (6)放線菌素d (dactinomycin ) :嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄，是一種周期性非特異性藥物，是最強(qiáng)的抗癌藥物之一，對(duì)何杰金氏病、絨癌、腎母細(xì)胞球腫瘤療效好，緩解睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞球瘤。 引起骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、接觸部位炎癥。 (7)絲裂霉素(mitomycin ) :含有乙撐亞胺和氨基甲酸酯酯類化合物化學(xué)基，具有烷基化作用，光譜廣泛； 主要用于實(shí)體腫瘤(消化器官癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌)，可引起永久性骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、皮炎、溶

14、血性尿毒癥，因其毒性大而被取代。 (8)博來(lái)霉素(bleomycin ) :含有多種糖肽的復(fù)合抗生素； 在A-T對(duì)結(jié)合DNA的DNA鏈的切斷復(fù)制被阻礙的扁平上皮癌、淋巴癌、睪丸癌有良好療效的肺毒性重，皮膚粘膜毒性明顯，骨髓抑制輕。 (9)柔紅霉素(daunorubicin )具有急性淋巴、心臟毒性，用于骨髓抑制和胃腸反應(yīng)。 (1.0 )強(qiáng)力注音字素(doxorubicin；阿霉素) :的作用比紅色吉卜賽人霉素強(qiáng)，用于急慢性白血病、淋巴癌、實(shí)體腫瘤、骨髓抑制和心臟毒性. (1.1 )辣椒素(plicamycin ) :降低血藥鈣元素的睪丸胚胎瘤、骨髓抑制和腎功能故障明顯。補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)2.5、平

15、衡糖皮質(zhì)荷爾蒙激素：急性淋巴、淋巴癌、慢雌性激素：前列腺癌，絕經(jīng)后7年以上晚期乳腺癌有轉(zhuǎn)移者。 雄激素：晚期乳腺癌、絕經(jīng)期前后5年患者和骨轉(zhuǎn)移的良好黃體酮：子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、絕經(jīng)期后/雌性h無(wú)效的晚期乳腺癌、組織轉(zhuǎn)移者/腎癌。 抗雌激素：晚期播散性乳腺癌對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌的首選藥物晚期卵巢癌、子宮體癌有效。 常用藥、四、調(diào)節(jié)體內(nèi)荷爾蒙激素平衡的藥、2.6、門(mén)冬氨酸阿美娜酶(asparaginase ) :影響氨基酸供給，僅用于急性淋巴(聯(lián)合使用)，有抗變態(tài)反應(yīng)、精神癥狀。 維甲酸(tretinoin):軟赤霉素急性早期幼粒白血病可引起皮膚干燥、肝毒性、骨痛、維甲酸綜合征。三氧化二砷：慢性髓性

16、白血病可引起高血糖、肝毒性、心臟毒性。 沙利度胺雷利度胺雷利度胺：多發(fā)性骨髓瘤是引起外周感覺(jué)神經(jīng)病變(麻、肌肉疼痛性痙攣、錐體外系癥狀等)的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：干擾素、IL、TNF、GM-CSF、常用藥、5、其他類3330 2.7、免疫治療(干擾素、IL、TNF GM-CSF、Gleevec )基因治療：(微小轉(zhuǎn)移灶/復(fù)發(fā))新生血管生成抑制劑：腫瘤生物治療用藥、2.8、蛋白激酶抑制劑：伊馬替尼：用于慢性骨髓細(xì)胞性白血病、胃腸基質(zhì)瘤、急性非淋、小細(xì)胞球肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞球瘤。 引起胃腸反應(yīng)、浮腫、肌肉疼痛、中性粒、肝毒性。 吉非替尼(gefitinib )伊維替尼(eriotinib ) :晚期/轉(zhuǎn)移

17、的非小細(xì)胞球肺癌，單克隆抗體：槲皮素：抗磷酸化作用，降低HER2/neu基因表達(dá)，用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 容易引起胸痛、肌肉疼痛和心力衰竭。 利福平單抗(rituximab ) :攻擊CD20靶治療用藥復(fù)發(fā)/耐受力的濾泡中央型淋巴瘤； CD20陽(yáng)性彌漫性大b細(xì)胞球性非霍奇金淋巴瘤。 容易引起流感樣反應(yīng)、潮紅、血管神經(jīng)性浮腫、皮疹等。2.9、VEGF阻化劑：白塞特單抗(bevacizumab ) :用于轉(zhuǎn)移性大腸癌，易導(dǎo)致高血壓、出血、蛋白尿、心臟毒性。 腫瘤細(xì)胞球誘導(dǎo)分化藥(如維甲酸)腫瘤細(xì)胞球凋亡誘導(dǎo)藥(三氧化二砷)的抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移藥腫瘤藥物耐受力逆轉(zhuǎn)藥納米藥物(抗體包衣、高分子包衣、磁)、3.0、5、抗腫瘤藥應(yīng)用基本原則、給藥方法選擇、1、大縫隙給藥周期非專一性藥物(大縫隙給藥周期) 最短療程、療效、毒性、藥物耐受力2、短期連續(xù)用藥體積倍增時(shí)間短的腫瘤(絨癌/何杰金病/彌漫性淋巴瘤)1-2細(xì)胞增殖周期為1個(gè)療程，間隔2-3周反復(fù)，反復(fù)6-7個(gè)療程，3、 序貫給藥GF較小：前期非特異性藥物周期特異性藥物GF較大：前期特異性藥物周期非