心肌重塑 PPT課件.ppt

1、心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)(M)，M是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)在某些病理或生理因素的刺激下，在細(xì)胞結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能和遺傳表型上發(fā)生的明顯變化，主要表現(xiàn)為心臟形狀、大小和功能的改變。根據(jù)心肌重構(gòu)的分類，生理性M是一種代償性變化，在胎兒和運(yùn)動(dòng)員中最為常見。病理性心肌梗塞是由心肌缺血、梗塞、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷、炎癥等引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變。其特征是心肌細(xì)胞肥大、壞死和凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積和纖維化，心肌僵硬度增加。m，心肌細(xì)胞損傷1例，心肌肥大2例，心肌纖維化3例，心肌細(xì)胞損傷、缺血、再灌注和心肌梗死等?？梢鹦募〖?xì)胞損傷，導(dǎo)致心肌數(shù)量減少，而存活的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出一系列變化，如伸長(zhǎng)或肥大，以補(bǔ)償減少的心肌細(xì)胞

2、，導(dǎo)致心室壁厚度增加和心臟功能障礙。心肌肥大是一種強(qiáng)有力的代償形式，是心臟對(duì)各種機(jī)械應(yīng)力和/或病理刺激的代償性反應(yīng)，是心肌細(xì)胞從成熟的“收縮狀態(tài)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤芭咛ズ铣蔂顟B(tài)”的現(xiàn)象。主要特征：心肌面積增加，蛋白質(zhì)含量增加和心肌肥大標(biāo)志物的釋放。腦鈉肽、心鈉肽和肌球蛋白重鏈-(-MHC)等胚胎基因的激活和表達(dá)增加。心肌肥厚可分為三個(gè)階段：肥厚進(jìn)展、肥厚代償和肥厚失代償。持續(xù)心肌肥大是心血管事件(如室性心律失常、心力衰竭和猝死)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心肌纖維化的特征是細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積增加、排列紊亂、類型和類型膠原比例失衡以及成纖維細(xì)胞異常增殖。內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化異常是微血管形成的關(guān)鍵機(jī)制，而TGF是調(diào)節(jié)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)

3、化的最重要因素。許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如：sad、OCK、p38MAPK、EK和PI3K，介導(dǎo)了TGF對(duì)終末轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)。預(yù)防和逆轉(zhuǎn)M是治療心血管疾病的重要途徑。目前認(rèn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是M的核心危險(xiǎn)因素之一，其效應(yīng)分子血管緊張素(Ang)和醛固酮(ALD)可誘發(fā)心肌細(xì)胞損傷、心肌肥大、心肌間質(zhì)重構(gòu)等。導(dǎo)致不良M的發(fā)生；是增加心血管疾病死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變。心肌重構(gòu)的治療和藥物干預(yù)可明顯減少病理性M的發(fā)生，改善預(yù)后。臨床上常用的藥物包括： ACEI、阿糖胞苷、醛固酮拮抗劑、CCBs、直接腎素抑制劑抗氧化劑等。ACEI是發(fā)現(xiàn)最早、使用最廣泛的原子吸收抑制劑，

4、通常被命名為“普利”。根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)特征，可分為巰基二羧酸和磷酰基。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及其作用機(jī)制ACEI主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶來減少血管緊張素的產(chǎn)生，降低血管阻力，改善壁面和內(nèi)層的冠狀動(dòng)脈血流，降低心臟負(fù)荷，增加心臟輸入，減慢心率，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。醛固酮拮抗劑是臨床上首次使用的保鉀利尿劑，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合醛固酮受體來拮抗ALD，常用的是螺內(nèi)酯。它對(duì)心血管系統(tǒng)有多種影響。能降低MF，提高M(jìn)，效果明顯優(yōu)于ACEI和ARB提高血清中鉀、鎂離子的濃度可以預(yù)防心源性猝死的發(fā)生；為改善“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，慢性心力衰竭患者短期使用ACEI后可降低ALD水平，但長(zhǎng)期使用后其抑制作用減

5、弱，即出現(xiàn)“ALD逃逸”現(xiàn)象；降低血壓，在頑固性高血壓患者中聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物和ALD拮抗劑可進(jìn)一步降低血壓，更適合原發(fā)性ALD患者。ALD拮抗劑最常見的副作用是高鉀血癥，心律失常通常是第一表現(xiàn)，因此在用藥期間必須密切觀察血鉀、肌酐和心電圖。鈣通道阻滯劑，鈣離子主要通過腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞中的T型鈣通道進(jìn)入線粒體，激活A(yù)LD合成酶，進(jìn)而刺激T型鈣通道的表達(dá)，形成正反饋回路。根據(jù)其與鈣通道亞型的親和力，鈣拮抗劑可分為：?jiǎn)瓮ǖ棱}拮抗劑、L型鈣拮抗劑(硝苯地平、尼伐地平、氨氯地平)、T型鈣拮抗劑(米貝拉地爾)；二通道鈣拮抗劑左旋/右旋(西尼地平)左旋/右旋(依福地平)三通道鈣拮抗劑，如左旋/右旋鈣拮抗

6、劑(貝尼地平)。t-通道鈣拮抗劑的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于l-通道鈣拮抗劑，因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞的靜息電位很低(86.73 mv)，而Ang引起的去極化相對(duì)較小(只有10.20 mv)。此時(shí)，低閾值t通道被激活，而高閾值l通道不能被激活。目前，成熟的特異性T型鈣拮抗劑很少。作為一種特異性的T型鈣拮抗劑，米貝拉地爾具有一定的降壓作用，但不能降低ALD水平。直接腎素抑制劑，由于其對(duì)RAAS的抑制作用優(yōu)于ACEI和阿糖胞苷，是降低血管緊張素和ALD水平的最強(qiáng)藥物，其潛在臨床價(jià)值正在研究中。腎素是激活A(yù)AS的第一個(gè)限速酶，而阿利吉侖(一種直接的腎素抑制劑)可降低血漿腎素活性和血管緊張素和血管緊張素水平，從而抑制RAAS并降低RAAS的激活后效應(yīng)?？寡趸幬顰LD可以引起體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的升高。ALD受體拮抗劑的應(yīng)用可以提高M(jìn)并降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，抗氧化劑的應(yīng)用也可以顯著提高M(jìn)。常用的抗氧化藥物有N-乙酰半胱氨酸(NAC)、依達(dá)拉奉、抗氧化維生素VitC和VitE、普羅布考等。然而，沒有大規(guī)模的臨床驗(yàn)證抗氧化劑對(duì)心血管疾病的功效?？寡趸瘎┛赡苡袧撛诘娘L(fēng)險(xiǎn)，如促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和損傷神經(jīng)干細(xì)胞，其安全性不容忽視。綜上所述，AAS系統(tǒng)的過度激活是M的一個(gè)重要病理過程和機(jī)制，各