凝血和抗凝血平衡紊亂

1、,休克不同時期微循環(huán)變化的特征,休克早期 微動脈、前括約肌、微靜脈收縮 真毛細血管缺血、缺氧 直捷通路及A-V吻合支開放,休克進展期 血管平滑肌反應性下降 微血管的收縮逐漸減退 微靜脈中白細胞粘著、紅細胞聚集 部分臟器中毛細血管開放、血流淤滯,休克晚期 血管反應性進行性下降 微血管弛緩呈麻痹擴張 毛細血管血流停滯，且出現(xiàn)無復流現(xiàn)象 部分病人可并發(fā)DIC，MODS,彌散性血管內凝血,Waterhouse-Friderichsen syndrome,內容提要,凝血與抗凝 1. DIC的概念 2. DIC的病因 3. 影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 4. DIC的發(fā)病機制 5. DIC時機體功能代謝的變化

2、 6. DIC防治的病理生理基礎,凝血與抗凝血的平衡,血管痙攣,血小板血栓形成,纖維蛋白凝塊形成,抗凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),凝血系統(tǒng),抗凝,凝血,纖溶,止血的過程,凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質,F：纖維蛋白原,F：凝血酶原,：組織因子,TF,：Ca2,一、凝血系統(tǒng)的激活,、凝血系統(tǒng)功能異常,內源性凝血系統(tǒng),a,膠原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,Ca2+,1. 2. 3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca2+,外源性凝血系統(tǒng),a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋

3、白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,a, a,TF-a復合物,凝血系統(tǒng),1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纖維蛋白原(Fbg) 轉變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成,共同凝血途徑的三個階段：,二、凝血因子的異常,1、遺傳性血漿凝血因子缺乏 血友病 2、獲得性血漿凝血因子減少 Vit K缺乏或嚴重肝病導致凝血因子合成減少,（一）與出血傾向有關的凝血因子異常,（二）與血栓傾向有關的凝血因子異常,凝血和抗凝成分因子基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓。,與凝血因子異常相關的疾病,血友病,是一組由于遺

4、傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。 包括: 血友病A（缺乏癥） 血友病B（缺乏癥） 血友病C（缺乏癥） 血友病A是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病 表現(xiàn)：內出血，創(chuàng)傷后出血不止,歐洲皇室血友病遺傳圖,、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常,抗凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),凝血系統(tǒng),抗凝,凝血,纖溶,一、抗凝系統(tǒng)功能異常,細胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細胞系統(tǒng)對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。 體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物,抗凝系統(tǒng)的組成,1、絲氨酸蛋白酶抑制物類,以抗凝血酶為代表 可滅活Fa，F(xiàn)a，F(xiàn)a，F(xiàn)a，F(xiàn)a等 凝血酶與血管

5、內皮細胞表面肝素樣物質結合，繼而被AT- 滅活,內皮細胞,2、血栓調節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng),蛋白C,激活的蛋白C（APC）,凝血酶,滅活Fa，F(xiàn)a,蛋白S,血栓調節(jié)蛋白TM,凝血酶,3、組織因子途徑抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI復合物,Fa-TFPI-Fa-TF四合體,( tissue factor pathway inhibitor ),抗凝系統(tǒng)功能異常相關疾病,抗凝血酶-減少或缺乏與血栓形成傾向,獲得性缺乏,合成減少,丟失消耗增多,E,腸道吸收蛋白障礙,肝臟功能障礙,外服 雌激素,腎病患者 丟失AT-,(一) AT-缺乏與血栓傾向,遺傳性缺乏,AT-缺乏、異常癥通?？僧a生反復性、家

6、族性深部靜脈血栓癥。,AT-基因位于1號染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-基因變異，可導致AT-缺乏、異常癥的發(fā)生。,(二)蛋白C和蛋白S缺乏與血栓形成傾向,獲得性缺乏,Vit K缺乏或應用Vit K拮抗劑等 嚴重肝病、肝硬化等 口服避孕藥、妊娠等情況,PC和PS缺乏的原因：,2、遺傳性缺乏和APC抵抗,PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺乏和結構異常。臨床上多發(fā)生深部靜脈血栓癥。,（1）蛋白C缺乏、異常癥,（2）蛋白S缺乏、異常癥,PS是APC分解FVa、Fa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導致深部靜脈的血栓形成傾向。,2、遺傳性缺乏和APC抵抗,正常情況下，若在血漿中

7、加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，而使部分凝血激酶時間(APTT)延長。但一部分靜脈血栓形成患者的血漿標本，若想獲得同樣的APTT延長時間，則必須加入比正常時更多的APC，通常將這一現(xiàn)象稱為APC抵抗。,抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或F基因突變,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶酶原,纖溶酶,纖溶酶原激活物,降解纖維蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纖溶抑制物(PAI-1等),-,內源性凝血時PK分解產生激肽釋放酶 外源性凝血時產生的tPA和uPA,纖溶系統(tǒng)激活機制,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶系統(tǒng)激活機制,纖溶系統(tǒng)的功能,主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修

8、復和血管的再生等。,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶因子的異常,纖溶功能亢進引起的出血傾向： （1）獲得性纖溶功能亢進 器官嚴重損傷時釋放大量纖溶酶原激活物 某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血 肝功障礙時合成PAI減少及tPA滅活減少 DIC時可產生繼發(fā)性纖溶亢進 溶栓療法時，溶栓藥物等可引起纖溶亢進 （2）遺傳性纖溶亢進,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶因子的異常,纖溶功能降低與血栓形成傾向 （1）遺傳性原因所致纖溶功能低下 PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性纖溶酶原活性 （2）獲得性血漿纖溶活性降低 血栓前狀態(tài)、動、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高

9、等纖溶功能降低。,、 血管、血細胞的異常,血管及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。,一、血管的異常,血管內皮細胞的抗凝作用,VEC正常時不表達TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等擴血管物質，抑制PLT聚集 產生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用 產生TFPI 表達TM 表達肝素樣物質,一、血管的異常,血管的異常,血管內皮細胞的損傷 血液中的各種變化可直接刺激內皮細胞引起反應，減少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質的產生。 血管壁結構的損傷 先天性血管壁異常 遺傳性出血性毛細血管擴張癥、單純性紫癜,二、血細胞的異常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血

10、中的作用及其異常,血小板異常,血小板減少 血小板增多,血小板功能異常,1、血小板在凝血中的作用,血小板參與凝血過程 粘附（adhesion）,血管內皮損傷，內皮下膠原暴露,血小板與膠原結合,被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,血小板參與凝血過程,聚集（aggregation） 血小板相互之間的結合 靜息時 無聚集 刺激時 聚集 伸出偽足，同時血小板脫顆粒,血小板參與凝血過程,釋放（release） 致密顆粒釋放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白 產生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固 吸附（adsor

11、ption） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面,2、血小板數(shù)量異常,（1）血小板減少 少于100109/L 生成障礙 破壞或消耗增多 分布異常,2、血小板數(shù)量異常,多于400109/L 原發(fā)性增多 慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、早期骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等 繼發(fā)性增多 急性感染、溶血等，某些癌癥病人,（2）血小板增多,3、血小板功能的異常,遺傳性因素,獲得性因素,血小板功能降低： 尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等,血小板功能增強：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病 等,（二）白細胞異常,激活的白細胞分泌炎性細胞因子，使內皮細胞、單核細胞等釋放大量組織因子，啟

12、動凝血系統(tǒng) 白細胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質 急性白血病早期40%患者可有出血傾向,白細胞增多時阻塞毛細血管，導致微循環(huán)障礙,（三）紅細胞異常,紅細胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高 紅細胞釋放ADP增多促進血小板的聚集 紅細胞的大量破壞可發(fā)生DIC,、彌散性血管內凝血,彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內微血栓形成(高凝狀態(tài))同時又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進（低凝狀態(tài)）,使機體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出

13、血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程.,DIC凝血與抗凝的變化過程,一、DIC的原因和發(fā)病機制,病 例,（二）DIC的發(fā)病機制,組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng),創(chuàng)傷，燒傷，大手術，產科意外 腫瘤組織壞死，白血病細胞破壞,DIC的發(fā)病機制,損傷的VEC釋放TF ，啟動外源性凝血系統(tǒng) 膠原暴露，激活F，啟動內源性凝血系統(tǒng) VEC的抗凝作用降低 NO、PGI2、ADP酶產生減少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低 產生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低,血管內皮細胞損傷,DIC的發(fā)病機制,RBC破壞，釋放大量ADP，促進血小板粘附，聚集 WBC破壞釋放TF樣物質，WBC受刺激表達TF 血

14、小板激活、粘附、聚集，促進凝血,血細胞的大量破壞，血小板被激活,DIC的發(fā)病機制,急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活F，F(xiàn)等，促進DIC發(fā)生 腫瘤細胞分泌促凝物質 羊水中含有組織因子樣物質 內毒素刺激VEC表達TF，損傷VEC,促凝物質釋放入血,嚴重感染引起DIC的發(fā)病機制,1,2,3,4,感染時產生的細胞因子作用于內皮細胞可使TF表達增加；而同時又可使內皮細胞上的TM的表達明顯減少 內毒素可損傷血管內皮細胞，同時釋放血小板激活劑，促進血小板的活化、聚集。 白細胞激活可釋放炎癥介質，損傷血管內皮細胞 細胞因子可使血管內皮細胞產生tPA減少，而PAI-1產生增多。,二、影響DI

15、C發(fā)生發(fā)展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物 清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內毒素等 壞死組織，細菌等“封閉”其功能 全身性Shwartzman反應,單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少 凝血因子的滅活障礙 肝細胞壞死，釋放TF,肝功能嚴重障礙,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質降低 酸中毒時凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強，肝素抗凝活性減弱,血液的高凝狀態(tài),影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,休克導致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損,微循環(huán)障礙,三、DIC的分

16、期、分型,分型：代償、失代償、過代償 急性、亞急性、慢性,四、DIC的功能代謝變化,皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和陰道出血,出 血,四、DIC的功能代謝變化,1、凝血物質被消耗而減少 2、纖溶系統(tǒng)激活 3、FDP形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產物（FDP）。功能為妨礙纖維蛋白單體聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和釋放，加重出血傾向。,出血的機制,四、DIC的功能代謝變化,“3P”試驗魚精蛋白副凝血試驗 魚精蛋白與FDP結合，使原本與FDP結合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。

17、 D-二聚體檢查 反映繼發(fā)性纖溶亢進的重要指標,凝血酶,Fbg,Fbn,纖溶酶,纖維蛋白多聚體,D-二聚體,FDP在DIC診斷中的意義,（二）器官功能障礙,腎皮質壞死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,（三） 休 克,休克時DIC的發(fā)生：,（1）休克動因的作用 感染、創(chuàng)傷、內毒素等可同時激活內外凝血途徑 （2） 缺氧酸中毒損傷血管內皮細胞 （3） 血液流變學變化：血液粘滯度升高，處于高凝狀態(tài) （4） 應激反應，機體處于高凝狀態(tài) （5） TXA2與PGI2失平衡 （6） 單核吞噬系統(tǒng)功能抑制,（四）貧 血,微血管病性溶血性貧血,紅細胞碎片,（四）貧 血,微血管病性溶血性貧血,紅細胞通過纖維蛋白,五、DIC防治的病理生理學基礎,1、防治原發(fā)病 2、改善微循環(huán)（早期） 3、建立新的凝血纖溶間的動態(tài)平衡 抗凝治療 補充凝血因子 抗纖溶治療,課后練習,課后練習,膠原,a,PL+Ca2+,PL+Ca2+,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,Ca2+,1. 2. 3.,因子