第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理.ppt

1、第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理 第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）構(gòu)成 RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液 系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.腎素（renin） 為蛋白水解酶，由腎小球旁細(xì)胞合成和分泌， 只作用于血管緊張素原。,腎素分泌的調(diào)節(jié) （1）交感神經(jīng)張力：交感興奮球旁細(xì)胞1受體， 腎素釋放，阻滯劑抑制腎素釋放。 （2）腎內(nèi)壓力感受器：腎動(dòng)脈灌注壓（85mmHg）， 激活球旁細(xì)胞壓力感受器，腎素釋放。 （3）致密斑：位于遠(yuǎn)曲小管起始部，Na+，如利尿藥 可激活致密斑，腎素釋放。 （4）活性物質(zhì)與

2、藥物：Ang負(fù)反饋調(diào)節(jié)腎素分泌 （Ang，腎素分泌） Ang受體拮抗藥、ACEI均促進(jìn)腎素釋放； 擴(kuò)血管作用的NO、緩激肽，低血鉀促腎素釋放。,2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 為含鋅蛋白水解酶存在各種組織，血管內(nèi)皮 細(xì)胞膜上最多，使AngAng。也降解緩激肽等 (激肽酶) 。 細(xì)胞型：在細(xì)胞膜表面，對(duì)血壓調(diào)節(jié)產(chǎn)生重要作用。 血漿型：為可溶型，存在于體液中。 3. 血管緊張素及其受體 血管緊張素原為2球蛋白，主要肝臟合成釋放入 血。經(jīng)催化生成多種Ang，作用于相映的受體產(chǎn)生作 用，已鑒定出數(shù)種Ang及其受體。,RAS系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) 血管緊張素原 激肽原 （腎素） Ang(活性低） 緩激肽 （AC

3、E） 糜酶旁路 Ang 失活 AT1 AT1 受體 AT2受體 縮血管+醛固酮，血壓 釋放NO,部分對(duì)抗 心血管重構(gòu) AT1 受體作用,AT1受體：心血管、腦、腎、腎上腺、肝、肺等。 效應(yīng)： 直接縮血管，升血壓；促進(jìn)醛固酮分泌；興奮 突觸前膜AT1受體，促進(jìn)NE釋放；興奮腎上腺髓 質(zhì)AT1受體，促進(jìn)兒茶酚胺釋放；血壓。 AT2受體：廣泛分布胚胎組織，隨生長(zhǎng)發(fā)育急劇下降， 可能與胚胎的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化有關(guān)。 效應(yīng)： 激活緩激肽B2受體和NO合酶，舒血管，降血壓； 對(duì)抗AT1受體的心血管增殖與重構(gòu)作用、參與細(xì) 胞凋亡。,Ang升高血壓機(jī)制： （1）興奮血管AT1受體，直接收縮血管（40倍與NE）。

4、 （2）（Ang/）興奮腎上腺髓質(zhì)AT1受體，促進(jìn) 兒茶酚胺釋放。 （3）（Ang/）興奮腎上腺皮質(zhì)AT1/ AT2受體， 促進(jìn)醛固酮分泌。 （4）興奮突觸前膜AT1受體，促進(jìn)NE釋放。 （5）作用于腎小球出、入球小動(dòng)脈AT1受體，減少腎小 球血流量和尿量。,Ang參與重構(gòu)： （1）Ang增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量及代謝轉(zhuǎn)化， 增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)心肌肥厚。 （2）Ang還快速誘導(dǎo)c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，參與重構(gòu)。,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI） ACE活性部位含Zn+,抑制劑要與含Zn+活性部位 結(jié)合，使酶失活。 ACEI與Zn

5、+結(jié)合的基團(tuán)不同，ACEI分為三類(lèi)。 （1）含巰基（-SH）藥物，如卡托普利。 （2）含羧基 (-COOH) 藥物，依那普利。 （3）含磷酸基 (POO-) 藥物，如福辛普利。 ACEI與Zn+的親和力，與“附加結(jié)合點(diǎn)”的結(jié)合數(shù) 決定強(qiáng)度，持續(xù)時(shí)間。通常含羧基藥物與Zn+結(jié)合較牢 作用強(qiáng)而持久。,藥理作用 1.抑制轉(zhuǎn)化酶，Ang形成，擴(kuò)血管降壓 舒張小動(dòng)、靜脈，心臟前后負(fù)荷，改善血流 動(dòng)力學(xué)；取消Ang致醛固酮分泌，水鈉潴留，升高 血壓，心血管重構(gòu)等作用，有利降壓及治療充血性 心衰。 2.抑制激肽酶水解，擴(kuò)血管 轉(zhuǎn)化酶即激肽水解酶（激肽酶），抑制激肽酶 水解，緩激肽擴(kuò)血管。緩激肽激活內(nèi)皮細(xì)胞激

6、肽B2 受體，促進(jìn)NO、 PGI2釋放, 擴(kuò)血管并抗血小板聚 集、粘附、抑制重構(gòu)等。,3保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗動(dòng)粥作用 動(dòng)物和臨床表明，ACEI能逆轉(zhuǎn)心衰、動(dòng)脈硬化， 高血壓對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害，恢復(fù)內(nèi)皮依賴(lài)性舒張 功能；ACEI還有抗脂質(zhì)過(guò)氧化，抗動(dòng)粥作用。 4抗心肌缺血、保護(hù)心肌 ACEI抑制心肌再灌損傷，抗自由基對(duì)心肌損害 卡托普利減少心梗病人再梗死危險(xiǎn)性。 5增加胰島素敏感性 卡托普利等能增加糖尿病、高血壓病人對(duì)胰島素 的敏感性。 6. 阻止心血管病理性重構(gòu) 阻止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和血管平滑肌增殖。,臨床應(yīng)用： 1.治療高血壓 特點(diǎn)（1）對(duì)輕、中度高血壓,單用可控制。 （2）合用利尿藥,效應(yīng)。

7、（3）對(duì)腎性高血壓（腎素高）療效突出。 （4）對(duì)伴心衰、糖尿病腎病高血壓，可為首選。 （5）逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)作用強(qiáng)。,2充血性心衰（CHF）、心肌梗死 ACEI改善CHF預(yù)后并降低死亡率，延長(zhǎng)病人的 壽命，對(duì)強(qiáng)心苷和利尿藥治療無(wú)效的病人常有效。 ACEI降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動(dòng) 力學(xué)和重要器官的血液灌注。 卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。,3糖尿病腎病 糖尿病常伴有腎損害。 （1）ACEI對(duì)糖尿病、型，不管有無(wú)高血壓， 都能阻止腎功惡化。 （2）對(duì)高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等，ACEI 能減輕蛋白尿，緩解癥狀?？赡芘c其舒張出球 小動(dòng)脈而降低囊內(nèi)壓，減輕AT等收縮小動(dòng)脈

8、引起囊內(nèi)壓過(guò)高對(duì)腎小球的傷害有關(guān)。 （3）對(duì)腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化、雙側(cè)腎血管病變， ACEI能加重?fù)p害。 原因：ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈而降低腎小球?yàn)V過(guò)壓， 影響其腎功能。,不良反應(yīng)（1）低血壓：首劑藥量不要過(guò)大。 （2）干咳：是停藥主要原因，不吸煙和老人發(fā)生率高， ACEI之間有交叉性。 （3）高血鉀：醛固酮分泌減少，血鉀升高。 （4）無(wú)致畸但影響胎兒發(fā)育，甚至致死，孕婦禁用。 （5）血管神經(jīng)性水腫：較罕見(jiàn)但嚴(yán)重，在唇、舌和面 部，偶見(jiàn)喉頭水腫，可能與緩激肽和代謝物有關(guān)。 （6）含巰基藥，如卡托普利可引起味覺(jué)異常、皮疹、 白細(xì)胞缺乏（多見(jiàn)于腎功能不良）等。,卡托普利(captopril開(kāi)博通

9、，巰甲丙脯酸) 生物利用度75%，食物影響吸收，口服30min作用 持續(xù)8-12h。 作用: 降壓作用較強(qiáng)，血壓降低15-25%，心率不變、 改善腎血流量。 應(yīng)用 1.治療高血壓：合用利尿藥,效應(yīng)，死亡率和病殘率 2.充血性心衰：對(duì)強(qiáng)心苷和利尿藥無(wú)效者常有效。 3.心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡率。 4糖尿病腎?。函熜Э隙ǎ‵DA指定的ACEI） 【禁忌】雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄,依那普利（enalapril） 口服不受食物影響，起效緩慢，作用持續(xù) 24h,1次/d，降低腎血管阻力，腎血流量， 心率不變，對(duì)血糖和血脂影響不大。 主要治療高血壓、充血性心衰。不含巰基， 無(wú)蛋白尿、味覺(jué)障礙、白細(xì)胞減

10、少。,第三節(jié) 血管緊張素(AT1)受體阻斷藥 90年代，氯沙坦（losartan）第一個(gè)非肽類(lèi)AT1 受體拮抗藥用于臨床，纈沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。 這類(lèi)在受體水平阻斷RAS，作用比ACEI更為專(zhuān)一， 通過(guò)拮抗Ang作用，產(chǎn)生類(lèi)似ACEI的作用。,作用特點(diǎn) （1）能阻斷糜酶旁路生成的Ang（70%），故抗 Ang比ACEI更完全。 （2）不影響ACE，不產(chǎn)生與緩激肽有關(guān)的咳嗽。 （3）缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的對(duì)心血管保護(hù)作用。 （4）AT1受體拮抗藥與ACEI合用，對(duì)減輕心肌重構(gòu)、 降壓、降低血漿醛固酮和NE，有良好的相加 作用；不良反應(yīng)沒(méi)有增加，好于一藥單用。,氯沙坦（losartan） 口服易吸收，生物利用度33%，主要在肝臟代謝， 代謝物活性強(qiáng)。