細菌耐藥與抗菌藥物的 合理應用6.ppt

1、細菌耐藥與抗菌藥物的 合理應用 施 光 峰 上海 復旦大學附屬華山醫(yī)院,感 染 變 化,菌種改變：G-比例增加：腸桿菌科 葡萄糖不發(fā)酵 (綠膿、不動、產(chǎn)堿) 耐藥葡 ： MRSA、MRSE 真菌 耐藥性加重：-內(nèi)酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙類鈍化酶,免疫缺陷者感染,臨床表現(xiàn)不典型 致病原一般對健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌難定 多系統(tǒng)功能紊亂，必要檢查受限,一、細菌耐藥性的產(chǎn)生,細菌耐藥的主要機制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變，細胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點改變,滅活酶的產(chǎn)生,-內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷類鈍化酶: 包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 其它：磷霉素、紅

2、霉素乙?；?林可霉素、克林霉素乙酰化酶,-內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶,目前已發(fā)現(xiàn)300多種 新的種類不斷出現(xiàn) 對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅,-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類,-內(nèi)酰胺酶的分類,Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,臨床關注的主要-內(nèi)酰胺酶,超廣譜-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯類酶 (金屬酶及2f組 -內(nèi)酰胺酶),由質(zhì)粒介導的2be類-內(nèi)酰胺酶 除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南 被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制 產(chǎn)ESBLs

3、細菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一,Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19,超廣譜-內(nèi)酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs,產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點,細菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類（14代）和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感（2001，NCCLS） 體外對酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復合藥不一定有效,AmpC 酶 特點（1）,往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療 過程中誘導產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC -內(nèi)酰胺酶的突變株 所有-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶

4、，相反，克拉維酸是強誘導劑,AmpC 酶 特點（2）,突變株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，而且對 -內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復合物也耐藥。目前大約30%50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶 碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導劑，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，故沒有選擇去阻遏突變株的作用,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更嚴重,產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍,產(chǎn)AmpC酶細菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐藥菌,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590

5、,產(chǎn) ESBL 與 AmpC 的差別,ESBL AmpC 耐藥譜多重多重 對三代頭孢多耐藥耐藥 頭孢吡肟多敏感敏感 哌酮/舒巴坦大多敏感耐藥 氧哌/三唑大多敏感耐藥 頭霉菌素敏感耐藥 碳青霉烯類敏感敏感,二、細菌耐藥性的變遷,革蘭陽性菌,需氧革蘭陽性菌的感染較前明顯增多 特別是甲氧西林(或苯唑西林)耐藥株感染的發(fā)生率增多 由凝固酶陰性葡萄球菌引起的感染也增多 這與臨床上各種留置導管和人工裝置使用的增多有關 還出現(xiàn)了耐糖肽類抗生素 (萬古霉素和壁霉素) 的腸球菌 尤其是耐萬古霉素的屎腸球菌等 耐青霉素肺炎鏈球菌在許多國家和地區(qū)內(nèi)傳播,常見革蘭陽性球菌耐藥率,革蘭陰性菌,連續(xù)7年分離的最常見革蘭陰

6、性菌（株數(shù)）,常見革蘭陰性細球菌耐藥率,三、細菌耐藥性的防治與 抗菌藥物的合理應用,合理用藥基本原則,及早確立致病原 熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動學特性、不 良反應等) 病員狀況(生理特點、肝腎功能、免疫狀況) 避免濫用(預防用藥、局部用藥、病毒感染、 聯(lián)合用藥) 正確的給藥方案,基本思路,中、重度細菌感染盡力明確病原菌 病原不明者，按經(jīng)驗療法給藥 發(fā)揮每個品種最突出的藥理特點,菌,藥,對產(chǎn)生不同 -內(nèi)酰胺酶的菌株感染治療藥物不一樣,產(chǎn) ESBLs： 碳青霉烯類、復合制劑、頭霉素類等首選 頭孢吡肟相當部分穩(wěn)定 高產(chǎn) AmpC 酶： 首選頭孢吡肟、碳青霉烯類 產(chǎn)碳青霉烯類酶 (主要是金屬酶）：

7、一般避開 -內(nèi)酰胺類抗生素,銅綠假單胞菌感染的治療,過去，銅綠假單胞菌的死亡率很高 患者的基礎情況 治療藥物效果欠佳慶大霉素、多粘菌素 銅綠假單胞菌的治療成為一個非常有爭議的話題 “銅綠假單胞菌需聯(lián)合應用氨基糖苷類和-內(nèi)酰胺類兩種抗生素” 治療原理： 聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生,革蘭陰性菌感染治療的新進展 佛羅里達大學 Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐藥的銅綠假單胞菌,美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、 頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、 頭孢他啶、環(huán)丙沙星 + 丁胺（妥布）/氨曲南,鮑曼不動桿菌的耐藥特點及用藥對策,鮑曼不動桿菌近年來已成為臨床主要病原菌(排序第5位)

8、包括頭孢他啶在內(nèi)的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應用于治療此類菌的感染,除非有滿意的藥敏結(jié)果 耐藥率低于50%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮/舒巴坦鈉等,可作為臨床選用藥物 亞胺培南仍高度敏感(91.67%),可作為嚴重感染的主要治療藥物,嗜麥芽窄食假單孢菌,磺胺 + 頭孢哌酮/舒巴坦、 頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉維酸、,耐藥革蘭陽性菌感染的 特點及其治療,革蘭氏陽性菌耐藥趨勢 美國（19801998）,NNIS, Various Reports,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,1980,1985,1990,1995,2

9、000,MRSE,MRSA,耐藥菌百分比,PRSP,MRSA/MRSE 感染率越來越高,美國NNIS (1991) 24.8% 澳大利亞 (1992)28% 日本 (1993)53% 歐洲ICUs (1993)60% 上海華山醫(yī)院 (1985)24% 天津 (1988)47% 北京協(xié)和醫(yī)院 (1995)44% 上海華山醫(yī)院 (1996)72% *60%表皮葡萄球菌為MRSE(美國) *52%凝固酶陰性葡萄球菌為MRSCoN(北京協(xié)和),Data:1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-119 3. Kahsenshogak

10、u Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-644 5. 天津醫(yī)藥，1989; 12: 7386. 臨床微生物學，1996; 2(3): 1-4 7. 中華傳染病雜志，1996; 14(3): 148-151,MRSA分離率,0%,40%,80%,上海(1996)10,北京協(xié)和醫(yī)院(1985)9,天津(1988)8,浙江(1991)7,上海(1985)6,上海(1978)5,MRSA 分離率,中國院內(nèi)感染MRSA/MRSE的分離率,*研究證明：MRSA/MRSE已成為臨床最重要的致病菌之一，其感染率越來越高,5% (10/200）,24%(

11、30/125）,25.9%(44/170）,47%(55/117),44%(140/315),72% (164/228),長期住院 (14天) ICU 前期使用抗生素 外科手術,燒傷 侵入性治療 慢性疾病 老年病人,MRSA/MRSE 感染的危險因素,MRSA、MRSE 嚴重感染的治療,萬古霉素： 30mg/kg分二次靜滴 敗血癥、G+心內(nèi)膜炎： 36W 瓣膜修補術后G+心內(nèi)膜炎： 6W阿米卡星 利福平,抗生素治療無效情況的處理,出現(xiàn)耐藥菌株 抗生素的劑量不夠，局部組織的濃度不足 患者是復合性感染，抗生素所針對的細菌不是來自病灶 抗生素針對的細菌是來自于病灶但不是致病菌 病灶不易清除肺 病灶尚未引流 病灶不