甲狀腺相關(guān)眼病

1、甲狀腺相關(guān)眼病,(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO),是一種由多種甲狀腺疾病引起的眼部損害 。 甲狀腺相關(guān)眼病命名較為混亂：有Graves眼病(GO)、甲狀腺眼病、浸潤(rùn)性突眼、內(nèi)分泌眼病等 。 甲狀腺相關(guān)眼病的命名由A. P. Weetman在1991年提出。 TAO絕大部分由Graves病（97%）引起，但其它甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎亦可導(dǎo)致TAO。 目前GO和TAO是國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的常用命名。,流行病學(xué),甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病率研究受諸多因素的影響，包括檢測(cè)方法的敏感性等。 對(duì)于總體人群而言，甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病率為：每年每10萬(wàn)人中有19人發(fā)病，男女

2、比例為3：16。 未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會(huì)出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將上升到40%。 甲狀腺相關(guān)眼病在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴(yán)重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險(xiǎn)因素相關(guān)。 在種族差異性方面，歐洲人比亞洲人更易患TAO 。,病因與發(fā)病機(jī)制,一、遺傳因素：各方研究多從Graves病著手。 (一)家系研究方面：國(guó)內(nèi)彭惠民等研究顯示GD符合常染色體顯性遺傳，以多基因遺傳為主，存在主基因效應(yīng)。主基因位于HLA(人類白細(xì)胞抗原)DR3或與其緊密連鎖。 (二)特異基因研究方面：其遺傳易感性與HLA復(fù)合體某些等位基因密切相關(guān)。GD與HLA的關(guān)聯(lián)性研究中，顯示中國(guó)人

3、HLA Bw46為GD易感基因 (二)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表達(dá)或功能降低可引起自身免疫性疾病的產(chǎn)生。CTLA-4與TAO的敏感性有關(guān)。,病因與發(fā)病機(jī)制,二、免疫因素 (一) 共同抗原學(xué)說(shuō)： 甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說(shuō)普遍為大家所接受。研究較多的是促甲狀腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰膽堿酯酶、甲狀腺過(guò)氧化物酶、促生長(zhǎng)因子C等。 TAO患者體內(nèi)常有多種針對(duì)自身抗原的自身抗體，其中以針對(duì)TSHR的自身抗體最為重要。,病因與發(fā)病機(jī)制,(二) 眼外肌抗原 眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黃素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研

4、究相對(duì)較多。 GD患者不論是否存在TAO，均可表達(dá)甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。 約70%的TAO患者可以表達(dá)人眼外肌膜抗原的抗體。抗體滴度與眼病的臨床活動(dòng)性和病程密切相關(guān)。,病因與發(fā)病機(jī)制,(三) 細(xì)胞免疫 至少有三種細(xì)胞參與了這一過(guò)程 B細(xì)胞、T細(xì)胞及眼眶成纖維細(xì)胞。 TAO病人血清中存在著多種細(xì)胞因子異常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。 刺激成纖維細(xì)胞合成并產(chǎn)生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎癥反應(yīng)及水腫,刺激成纖維細(xì)胞增殖、分化為成熟的脂肪細(xì)胞，使眶后脂肪組織容量增加，導(dǎo)致突眼。,病因與發(fā)病機(jī)制,三、環(huán)境因素 吸煙是TAO最重要的一個(gè)可改善的危險(xiǎn)因素。

5、可能的機(jī)制有：吸煙能導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而引起眼部纖維母細(xì)胞增殖反應(yīng)；低氧也可以刺激眼眶成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生GAG；尼古丁和焦油可以使成纖維細(xì)胞在IFN-的作用下增強(qiáng)HLA-II型分子的表達(dá)；香煙提取物可增加GAG產(chǎn)生及脂肪生成。,臨床表現(xiàn),在臨床上，TAO的發(fā)病呈雙峰顯示。40歲左右為發(fā)病高峰，60歲左右為次高峰。女性較男性多見，男女比例接近1：6，嚴(yán)重病例常發(fā)于50歲以上和男性人群。 TAO最常見的首發(fā)癥狀為眼瞼退縮，伴或不伴突眼，發(fā)生于70%以上的病人。,臨床表現(xiàn),(一) 眼瞼退縮、下落遲緩 當(dāng)上瞼緣在角膜緣處或上方，下瞼緣在角膜緣下方1-2mm，就可診斷為眼瞼退縮。 在眼瞼退縮中，上瞼

6、退縮多見。上瞼退縮、下落遲緩是具有診斷價(jià)值的眼征。 TAO患者出現(xiàn)眼瞼退縮的原因可能是：Muller肌作用過(guò)度；提上瞼肌或下瞼縮肌與周圍組織粘連。,臨床表現(xiàn),(二) 眼球突出 眼球突出也是TAO患者常見體征之一。 不同的性別、年齡、種族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度測(cè)量值常比男性低，兒童的突眼度比成人低，亞洲人較白種人低。 中國(guó)人正常眼球突出度雙眼在12-14mm，大于18mm或雙眼突出度差值超過(guò)2mm時(shí)應(yīng)診斷眼球突出。 多為雙側(cè)眼球突出，可先后發(fā)病。早期多為軸性眼球突出，后期由于眼外肌的纖維化、攣縮，出現(xiàn)眼球突出并固定于某一眼位，影響外觀 。,臨床表現(xiàn),(三) 軟組織受累 眼瞼充血腫

7、脹 球結(jié)膜充血水腫 淚器受累，如淚阜、淚腺的充血水腫 眼眶軟組織腫脹 引起患者的一系列臨床癥狀，如眼部不適、眼干、脹痛、異物感、畏光、流淚、復(fù)視、視力下降等。,臨床表現(xiàn),(四) 眼外肌受累 受累較多的依次是下直肌、上直肌和內(nèi)直肌，外直肌受累較少見。 眼球向受累肌肉運(yùn)動(dòng)相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)障礙，如下直肌病變，眼球向上轉(zhuǎn)動(dòng)受限。 眼外肌增厚，患者多主訴復(fù)視。 復(fù)視造成頭疼、眼脹、生活學(xué)習(xí)和工作極端困難。 看近物或閱讀不能持久，久后患者感到眼痛、頭昏，類似青光眼的表現(xiàn)。,臨床表現(xiàn),(五) 角膜受累 TAO患者眼眶軟組織水腫，眼瞼閉合不全?？蓪?dǎo)致角膜炎，角膜潰瘍等。若繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤(rùn)、壞死形成潰

8、瘍，可伴有前房積膿、化膿性眼內(nèi)炎。嚴(yán)重時(shí)患者失明、劇痛，需摘除眼球。,臨床表現(xiàn),(六) 視神經(jīng)病變 視神經(jīng)病變是TAO的繼發(fā)性改變 ，主要原因是由于眶尖眼外肌腫大對(duì)視神經(jīng)壓迫、眶內(nèi)水腫或眶壓增高所致。 本病變進(jìn)展較緩慢，視功能逐漸下降，很少有急性發(fā)作者。 視力減退、視野縮小或有病理性暗點(diǎn)；眼底可見視乳頭水腫或蒼白，視網(wǎng)膜水腫或滲出，視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張。,TAO分級(jí)(),美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)1977年，NOSPECS標(biāo)準(zhǔn),1969年Weerner最早提出,TAO分級(jí)(),Ophthalmologica,Basel 197:75-84,1988,TAO病情嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),注：眼球突出度是突眼計(jì)或CT/M

9、RI的測(cè)量結(jié)果，不同人種突眼度不同，通常認(rèn)為超過(guò)正常中間值間4mm 以上為異常。 歇性復(fù)視：在勞累或行走時(shí)發(fā)生；非持續(xù)性存在:眨眼時(shí)發(fā)生；持續(xù)性存在復(fù)視；閱讀時(shí)發(fā)生。 嚴(yán)重的TAO眼?。褐辽僖环N重度表現(xiàn)，或兩種中度，或一種中度+兩種輕度表現(xiàn)。,2006年EUGOGO,TAO病情嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),2008年EUGOGO嚴(yán)重性分級(jí)及治療的最新建議,TAO臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)表(),1989年Mourist提出4分,TAO臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)表(),1992年由美國(guó)、歐洲、亞洲、拉丁美洲特設(shè)專家咨詢委員會(huì)（AdHOC委員會(huì)）推薦，3分,實(shí)驗(yàn)室檢查,甲狀腺功能：血清TT3，TT4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4

10、；同時(shí)檢測(cè)TSH。 甲狀腺自身抗體：TgAb，TPOAb ，TRAb。 眼外肌自身抗體: 線粒體琥珀酸脫氫酶黃素蛋白亞基(抗Fp亞基)、G2S和肌鈣蛋白等抗原抗體。G2S抗體及抗眼肌抗體在TAO患者激素治療無(wú)效時(shí)水平不降低，在治療有效者復(fù)發(fā)時(shí)水平再次升高，提示抗眼肌抗體(EMAb)及G2SAb可作為激素治療無(wú)效及復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 炎性因子的檢測(cè)：GAG，IL-6。GAG在活動(dòng)性眼病患者血漿和尿中水平升高，免疫抑制治療則可降低其水平。IL-6在活動(dòng)性TAO患者血液中水平顯著升高，經(jīng)有效治療，IL-6可明顯下降。,超聲檢查,A超 A型超聲可精確地測(cè)量眼肌的厚度，為甲狀腺相關(guān)性眼病提供定量診斷依據(jù)。

11、A超提示眼肌厚度增加，此時(shí)進(jìn)行藥物治療，可取得較好的療效。當(dāng)疾病進(jìn)入靜止期，眼外肌纖維化，A 超提示眼外肌厚度不變或減小，可根據(jù)情況選擇手術(shù)治療。 只是A超很難直觀的分析肌肉間的關(guān)系，和軟組織的情況，,超聲檢查,B超 B型超聲可形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，可以較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)。 對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病患者來(lái)說(shuō)，眼外肌增粗臨床上只能確診12，但B超聲波檢出率是95 。 B型超聲檢測(cè)眼外肌厚度，可重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)單，病人容易接受。 B型超聲的缺點(diǎn)是根據(jù)圖象進(jìn)行人工定位測(cè)量，缺乏客觀的檢查標(biāo)準(zhǔn)，存在更多的人為因素，結(jié)果準(zhǔn)確性和可重復(fù)性稍差。,CT檢查,CT分辨率較高，能清晰地顯示眶

12、內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)，是TAO的一種簡(jiǎn)單有效的常規(guī)檢查。 TAO最突出的CT特點(diǎn)是單眼或雙眼、一條或多條眼外肌呈梭形腫脹，下直肌最易受累，其次為內(nèi)直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。 典型特征還有脂肪水腫，眶隔前突等，及肌肉肥大的繼發(fā)改變?nèi)缫暽窠?jīng)受壓，眶骨改變等。 眼外肌CT三維重建技術(shù)可直觀顯示四條眼直肌形態(tài)，為評(píng)價(jià)眼外肌受累程度提供客觀依據(jù)，并可與眶內(nèi)軟組織、眶壁、眶尖及眶周病變進(jìn)行鑒別診斷 不能鑒別早期肌肉水腫或后期纖維化。,MRI,MRI也是觀察眼外肌很有價(jià)值的方法，且軟組織分辨率明顯高于CT。MRI可表現(xiàn)出眼瞼、淚腺、提上瞼肌等軟組織體積增厚，以及視神經(jīng)軸受壓迫、局部水腫等。 MRI

13、影像對(duì)TAO的診斷已不僅僅局限于眼外肌的形態(tài)學(xué)改變，而更多的是研究眼外肌信號(hào)的改變。T2時(shí)間延長(zhǎng)表示其含水量高，為急性期；T2時(shí)間縮短則表明其含水量少，即纖維化期。 MRI可以作為TA0球后放射治療療效預(yù)測(cè)的重要手段，信號(hào)強(qiáng)度比值愈高，療效愈好。,生長(zhǎng)抑素受體顯像,是一種評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性的新方法，可使炎癥活動(dòng)期眼眶組織細(xì)胞顯像，有助于評(píng)判TAO的臨床分期。 生長(zhǎng)抑素受體顯像結(jié)果受眶內(nèi)組織受體亞型及其表達(dá)量、循環(huán)中生長(zhǎng)抑素水平的影響，當(dāng)病變組織部表達(dá)可與生長(zhǎng)抑素類似物特異結(jié)合的相應(yīng)受體亞型或表達(dá)量很低時(shí)，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。,診斷,參照1995年Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn) 若患者出現(xiàn) 眼瞼退縮：

14、只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。 甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20 mm，雙眼球凸度相差2 mm；眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺(jué)、視野異常，無(wú)法用其他病變解釋。在排除其他原因。 若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者須具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。,鑒別診斷,眼外肌肥大和/或突眼的鑒別診斷： 1、Cushing綜合征 2、肥胖病 3、眶假瘤 4、特發(fā)性肌炎5、眶蜂窩

15、織炎6、眶淋巴瘤 7、腦膜瘤8、白血病 9、橫紋肌肉瘤 10、轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌） 11、血管疾?。▌?dòng)靜脈血管畸形，頸動(dòng)脈海綿竇瘺，血管瘤） 12、系統(tǒng)疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎） 13、Wegener氏肉芽腫14、嗜酸性肉芽腫15、囊腫 Bartalena 吸煙還會(huì)削弱激素治療及放射治療的敏感性。 一般支持治療 支持治療包括注意用眼衛(wèi)生，注意眼睛多休息。如戴有色眼鏡，使用人工淚液，夜間遮蓋角膜，保護(hù)角膜，抬高床頭減輕眶周水腫，戴棱鏡矯正輕度復(fù)試。,治療-基本治療,甲亢的控制 甲亢或甲減都可以促進(jìn)TAO進(jìn)展，所以對(duì)于TAO患者，甲狀腺功能應(yīng)當(dāng)維持在正

16、常范圍之內(nèi). 甲亢未控制時(shí)，一方面TSHR抗體增加，刺激成纖維細(xì)胞增生肥大，導(dǎo)致眶內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，組織水腫，眶內(nèi)容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神經(jīng)過(guò)度興奮，可引起眼外肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，引起相應(yīng)眼征。 注意的是，甲亢的控制不可過(guò)快。甲亢控制過(guò)快，會(huì)使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,最常用。 用藥方法有口服、球后注射及靜脈用藥三種。 機(jī)制：免疫抑制作用。非特異抗炎作用：干擾T/B 細(xì)胞作用；減少炎癥局部中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的募集；抑制免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞介質(zhì)釋放。抑制成纖維細(xì)胞分泌GAG，抑制GAG合成。 如無(wú)禁忌證，處于臨床活動(dòng)期的中重度患者及

17、威脅視力TAO患者均可使用。 全身激素治療適用于病程短，伴顯著眼部軟組織炎癥者效果較好。慢性病程1年以上，無(wú)或輕度炎癥，眼球突出穩(wěn)定及其后遺癥通常不用全身激素治療,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,Char提出全身激素治療可用于以下5類甲狀腺相關(guān)眼病患者。 (1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的療效。 (2)適用于發(fā)展至甲狀腺視神經(jīng)病變并伴輕微視覺(jué)損失的患者(視力20/80)。 (3)近期(6個(gè)月)伴有明顯軟組織炎癥嚴(yán)重甲狀腺相關(guān)眼病患者。 (4)極少數(shù)患者盡管經(jīng)過(guò)眶內(nèi)放射治療和眼眶減壓手術(shù)后，還需繼續(xù)激素治療或加其他免疫調(diào)節(jié)劑治療，以保持療效或防止疾病復(fù)發(fā)或惡化。 (5)所有準(zhǔn)備作眼眶減壓術(shù)前或

18、術(shù)中要使用全身激素治療。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,口服治療 2008年EUGOGO共識(shí)推薦的起始劑量通常為潑尼松80-100mg/d或1mg/kg*d。中國(guó)指南推薦潑尼松40-80mg/d 一些開放性試驗(yàn)或隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究，比較了口服皮質(zhì)類固醇與其他治療方法，顯示33%-63%TAO患者如有較好的療效。 主要是對(duì)軟組織改變、近期受累的眼肌及DON療效較好。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,目前，口服潑尼松的推薦起始劑量為1mg/(kg*d)，隨后可根據(jù)眼病的臨床評(píng)估結(jié)果逐漸減量，平均每2-4周減少2.5-10mg，最小維持量維持?jǐn)?shù)月。治療需要持續(xù)3-12個(gè)月。 在減量期間或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)者需延

19、長(zhǎng)維持治療時(shí)間。 如需對(duì)活動(dòng)期患者行放射性碘治療，則應(yīng)預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。在碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，隨后逐漸減量，2個(gè)月后停藥。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,靜脈治療：靜脈注射皮質(zhì)類固醇，其療效優(yōu)于口服激素用藥，有效率分別為80%與50%。 靜脈用藥方案，有以下幾種較為常用。 (1)甲基強(qiáng)的松龍5001000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療，隔日1次，連用3次?？倓┝坎怀^(guò)4.56.0g。(中國(guó)甲狀腺疾病診治指南 2008)。 (2)對(duì)于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，每周1次，共6周；以后改為250mg，每周1次，共6周?？倓┝?.5g。 (

20、3)對(duì)于中重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴500mg，連用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，總劑量6g。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,(4)對(duì)于重度TAO患者，甲基強(qiáng)的松龍靜滴15mgkg，連用2d，每隔2周1次，共4次；以后改為75mgkg，連用2d，每隔2周1次，共4次?？偗煶?4周。合并眼眶局部放射治療，總放射量20Gy，分10次進(jìn)行，療程2周。 (5)對(duì)于重度TAO患者, 甲基強(qiáng)的松龍靜滴1000mg，連用3d，每周l次，共2次；以后改為強(qiáng)的松口服40mg，連用2周；然后每4周逐漸遞減lOmg至20mg；再每周逐漸遞減2.5mg。 以上方案中，由于第二種方案總的用藥劑量較少，不良

21、反應(yīng)小，治療方式方便，且其療效并不遜于其他劑量較大的靜脈用藥方案，故近期受到較多關(guān)注。但其長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)率等數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步收集。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,靜脈甲潑尼龍累計(jì)劑量10-24g可致嚴(yán)重急性肝損傷。 其可能原因?yàn)椋杭に匾鸬膭┝恳蕾囆愿螕p害、免疫抑制后出現(xiàn)的病毒性肝炎、治療前存在脂肪肝、以及激素撤藥后免疫激活引起的免疫性肝損害。 因此，建議靜脈甲潑尼龍累計(jì)劑量應(yīng)控制在4.5-6g(EUGOGO不超過(guò)8g)，不要快速停用激素。 在治療前須評(píng)估患者的肝臟功能、病毒指標(biāo)、自身抗體等，并進(jìn)行隨訪。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,球后注射或結(jié)膜下注射 為減少皮質(zhì)類固醇所致全身不良反應(yīng)，可采

22、用球后注射法治療活動(dòng)期眼病。 局部注射治療療效弱于口服治療。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,治療有效定義為：在12周內(nèi)出現(xiàn)下列三項(xiàng)或三項(xiàng)以上改變 突眼度下降2mm 眼瞼寬度下降2mm 眼壓下降3mm 眼直肌總寬度下降3mm 凝視初始時(shí)無(wú)復(fù)視或復(fù)視等級(jí)降低 視力增加,治療-免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)類固醇,長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇，其可能的副作用有 類Cushing表現(xiàn)，糖尿病，憂郁，慢性病的復(fù)發(fā)，感染，高血壓，低鉀血癥，骨質(zhì)疏松，體重增加，胃潰瘍，多毛，白內(nèi)障等。 嚴(yán)重者發(fā)生股骨頭壞死、嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死。 因此使用前應(yīng)取得患者的知情同意。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑,環(huán)孢素 抑制T 淋巴細(xì)胞活性、抑制單核

23、細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的抗原表達(dá)、誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞活性、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生而影響體液免疫與細(xì)胞免疫。 環(huán)孢素是目前被認(rèn)為較有效的藥物之一。對(duì)縮小腫大的眼外肌、減輕突眼、改善視力、使眼球總積分下降有一定療效。 環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用效果優(yōu)于單用任何一種藥物， 特別是對(duì)單用激素抵抗以及病變持續(xù)活動(dòng)需要長(zhǎng)期干預(yù)的患者 。 環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)為肝腎功能損害，副作用較大，建議治療劑量不超過(guò)5mg/(kg*d)，并定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑,甲氨蝶呤 抗葉酸類抗代謝藥物。通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻斷DNA的合成和細(xì)胞增殖，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答所致炎癥反應(yīng)。 副作用有輕度一過(guò)性

24、惡心，肝細(xì)胞毒性，脫發(fā)，口腔潰瘍等,治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑,環(huán)磷酰胺 烷化類免疫抑制劑，主要?dú)鲋称诹馨图?xì)胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，作用強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但抗炎效果稍差。 文獻(xiàn)報(bào)道用于治療TAO，臨床療效明確，如配合糖皮質(zhì)激素，遠(yuǎn)期療效也較為滿意。 可導(dǎo)致骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，出血性膀胱炎，心臟毒性等。,治療-免疫調(diào)節(jié)治療其他免疫調(diào)節(jié)劑,其他 霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制劑對(duì)TAO也有一定療效，但尚待大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。 目前上述藥物僅推薦作為皮質(zhì)類固醇的輔助治療，而不推薦單獨(dú)使用。,治療-靜注丙種球蛋白,Kahaly報(bào)告，40例重度活動(dòng)性TAO患者被隨機(jī)分為

25、潑尼松(19例，100mg/d)和靜注丙種球蛋白(21例，每三周連續(xù)2天予以1g/kg)兩組，維持治療18周。 結(jié)果顯示，兩組緩解率均為63%，靜注丙種球蛋白組患者的甲狀腺相關(guān)自身抗體下降水平較顯著，但有患者出現(xiàn)發(fā)熱(1例)和頭痛(1例)兩種不良反應(yīng)。,治療-生長(zhǎng)抑素類似物,奧曲肽為長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物，有結(jié)果表明，其作用較糖皮質(zhì)激素降低TAO積分更明顯，并且減輕組織炎癥和改善眼肌運(yùn)動(dòng)障礙，減少葡萄糖胺(GAG)的生成。 但近期的隨機(jī)對(duì)照研究不支持生長(zhǎng)抑素類似物用于治療TAO。 大劑量奧曲肽也可導(dǎo)致頭痛、乏力、水腫、高血糖等反應(yīng)。 有學(xué)者提出，使用可結(jié)合所有生長(zhǎng)抑素類似物受體亞型的生長(zhǎng)抑素類似物

26、(例如SOM230)可能會(huì)有一定療效。,治療-血漿置換法,清除或減少與本病相關(guān)的抗原、 抗原抗體復(fù)合物以及某些細(xì)胞因子，還能影響血漿粘滯性及血漿內(nèi)的組成成分。 目前對(duì)其確切療效仍難以肯定，臨床上常需配合使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑(硫唑嘌呤或環(huán)磷酸胺)。 一般5-8d內(nèi)行血漿置換4 次，置換出血漿共1OL，代之以穩(wěn)定的血漿蛋白溶液。 在末次置換后，加用強(qiáng)的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐漸減至維持量，總療程3個(gè)月。,治療放射治療,機(jī)制是射線照射眶內(nèi)組織，殺傷眶部浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞及炎性細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞因子的釋放，使眼眶成纖維細(xì)胞增殖及GAGs形成減少。 眶部放射治療，累計(jì)劑量通常為20Gy，分成10次劑量在2周期間完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周內(nèi)完成，有效且易于耐受。 糖尿病、高血壓視網(wǎng)膜病變者是眶照射治療的禁忌癥，威脅視力TAO(DON)患者并