ALI、ARDS標(biāo)志物進(jìn)展.ppt

1、ALI、ARDS生物標(biāo)志物,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,高遷移率蛋白-1,表面活性蛋白,血管性假血友病因子,克拉拉細(xì)胞蛋白,血管生成素,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,簡介： 前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子 (pre - B cell colony - enhancing factor, PBEF) PBEF最早在人類外周血淋巴細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，是B細(xì)胞早期分化的一種生長因子，可以增強(qiáng)白介素- 7促進(jìn)前B細(xì)胞向B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力1 1Alessandrini F, Weichenmeier I, van M E, et al. Effects of ultrafine particles- induced ox idativ

2、e stress on Clara cells in allergiclung inflam mationJ . Part Fibre Toxicol, 2010, 7: 11.,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,與ALI/ARDS ： Kitani等發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞處于增殖狀態(tài)時(shí)，PBEF主要分布在胞漿；處于非增殖狀態(tài)時(shí)，則主要出現(xiàn)在胞核內(nèi)5，從而認(rèn)為PBEF是與細(xì)胞周期有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)蛋白。2 2Determann R M, Millo J L, Waddy S, et al. Plasma CC16 levels are as sociated with development of ALI/ ARDS in

3、 patients with ventilator- associated pneumonia：a retrospective observational studyJ . BM C Pulm M ed, 2009, 9: 49.,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,與ALI/ARDS ： 在炎癥細(xì)胞因子促使中性粒細(xì)胞生存期延長的過程中，細(xì)胞內(nèi)PBEF表達(dá)增多，肺損傷時(shí)，炎癥介質(zhì)明顯增多，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)PBEF，同時(shí)血液中濃度明顯升高，Ye等3對ALI時(shí)PBEF進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)PBEF表達(dá)明顯增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PBEF過度表達(dá)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用，引起肺毛細(xì)血管通透性增加，同時(shí)也調(diào)節(jié)炎性因子的分

4、泌，導(dǎo)致ALI的發(fā)生。 3 Ye S Q, Simon B A, Maloney J P, et al. Pre- B- cell colony- enhancing factor as a potential novel biomarker in acute lung injuryJ . Am J Respir Crit Care M ed, 2005, 171( 4) : 361- 370.,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,與糖類代謝： Fukuhara等4研究證實(shí)PBEF通過結(jié)合胰島素受體模擬胰島素作用而調(diào)節(jié)糖代謝。 4Fukuhara A,M a tsudaM, N ishizawaM, e t

5、 a.l V isfa tin: a rotein secreted by v is cera l fat thatm im ics the effec ts o f insu lin J . Sc ience, 2005, 307: 426-430.,前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子,與脂質(zhì)代謝： 研究表明前脂肪細(xì)胞分化和脂肪形成過程中PBEF表達(dá)增加5 , 同時(shí)對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)起重要作用,表明PBEF對脂肪細(xì)胞分化有直接作用6 。 5 Kra lisch S, K le in J, L ossnerU, et a.l Isoprotereno ,l TNFa lpha, and insulin down

6、regulate ad ipose tr ig lycer ide lipase in 3T3L 1 adipocytes J. M o l Cell Endoc rino,l 2005, 240: 4349 6 K itan iT, O kuno S, FujisawaH. G rowth phasedependent changes in the subcel lula r loca liza tion o f preBce ll colonyenhancing facto r J . FEBS L et,t 2003, 544: 7478.,高遷移率蛋白-1,簡介： 高遷移率蛋白- 1(

7、 high-mobility group box-1，HMGB-1) 為新近發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)脂多糖所致遲發(fā)死亡的細(xì)胞因子，其產(chǎn)生較TNF- 和IL - 1 等細(xì)胞因子稍晚，但持續(xù)時(shí)間較長，故有“膿毒癥介質(zhì)”之稱。ALI的本質(zhì)可能是一種肺內(nèi)過度、失控的炎癥反應(yīng)，內(nèi)毒素及其誘發(fā)的炎癥介質(zhì)的過度釋放是導(dǎo)致ALI的重要原因。 傳統(tǒng)認(rèn)為，“早期”致炎細(xì)胞因子是引起機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)和組織損害的關(guān)鍵介質(zhì)。細(xì)菌內(nèi)毒素可刺激早期炎癥介質(zhì), 如TNF- 、IL - 1 等的釋放，導(dǎo)致組織損傷。在ALI中, 有些患者TNF- 、IL- 1 水平往往正常，但病情卻持續(xù)加重甚至死亡，提示可能存在其他介質(zhì)參與ALI的病理過程

8、。,高遷移率蛋白-1,與ALI/ARDS ： Abraham等發(fā)現(xiàn)，HMGB-1是ALl中的重要介質(zhì)7。 Angus 等發(fā)現(xiàn), 社區(qū)獲得性肺炎并發(fā)膿毒癥患者血清HMGB- 1 濃度明顯高于健康對照組, 而死亡組明顯高于存活組8。這提示病情較重者HMGB- 1上升更顯著, 因此在某種程度上可將HMGB-1作為預(yù)測病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，唐倫先等還發(fā)現(xiàn)血清中HMGB-1濃度與一些ALI嚴(yán)重程度評定指標(biāo)如氧合指數(shù)、肺損傷評分具有較好的相關(guān)性，進(jìn)一步說明檢測H MGB-1 濃度可能有助于判斷ALI 患者的病情和預(yù)后, 但目前對其機(jī)制還缺乏確切的了解。 7Abraham E, ArearoliJ, Carm

9、ody A, et al. HMG-1 as a mediator of acute lung inflammationJ . J Immunol , 2000, 165( 6) : 2950- 2954. 8Angus D C, Yang L, Kong L, et al. Circulating high- mobility group box 1( HMGBI) concentrations are elevated in both uncomplicatedpneumonia and pneumonia with sever sepsis J . Crit CareM ed,2007,

10、 35( 4) : 1061- 1067.,高遷移率蛋白-1,與急性肝衰竭： 通過在急性肝衰竭模型豬血清中研究表明， HMGB-1 可能參與了急性肝衰竭后期的炎癥反應(yīng)和肝臟病理損傷, HMGB-1 在血清中的水平, 改善肝臟病理損傷。 9 9張帆 賀永文 段鐘平 陳煜等.高遷移率蛋白1在急性肝衰竭模型豬血清中的變化及意義 J .中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版) 2009年2月第3卷第1期,表面活性蛋白,簡介： 表面活性蛋白（surfactant protein，SP） 肺泡表面活性物質(zhì)是維持肺泡形態(tài)及功能的重要物質(zhì)。新近研究表明，SP 在組成肺泡表面活性物質(zhì)蛋白質(zhì)成分中占10%。,表面活性蛋

11、白,與ALI/ARDS ： 其中最主要的為表面活性蛋白-A( surfactant protein-A，SP- A)，它既可調(diào)節(jié)炎性效應(yīng)，也能調(diào)節(jié)抗炎性效應(yīng)10，以維持自我保護(hù)及損傷之間的平衡。SP- A 在血清中的含量增高表明肺泡毛細(xì)血管膜損傷，導(dǎo)致其由肺泡腔漏入血循環(huán)引起其在血清中濃度升高11。 肺損傷時(shí)，肺泡毛細(xì)血管膜受損，血清中SP- A 含量升高，因而測定SP- A 含量，可作為早期而敏感的標(biāo)志物，反映肺泡的屏障功能損傷情況，同樣表面活性蛋白- D（surfactant pr otein- D，SP- D）的升高也可反映肺泡毛細(xì)血管膜的損傷而用作肺損傷的輔助診斷。 10 Wright

12、 J R. Immunoregulatox T functions of surfaetant proteinsJ . Nat Rev lmmun ol , 2005, 5( 1) : 58- 68. 11 Hermans C, Dong P, Robin M, et al. Determinants of serum levels of surfactant protein A and B and Clara cell protein CC16J . Biomarkers , 2003, 8( 6) : 461- 471.,表面活性蛋白,與其他疾病的相關(guān)性： 暫無相關(guān)研究。,血管性假血友病因

13、子,簡介： 血管性假血友病因子（Von Willebrand factor，vWF) 為內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)活性產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，為多聚體型大分子糖蛋白，存儲在Weibel- Palade 小體中，被巨核細(xì)胞和血小板降解。vWF 除了作為凝血因子的載體，還可以作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷活化的標(biāo)志物。,血管性假血友病因子,與ALI/ARDS： ALI時(shí)，多形核粒細(xì)胞激活，氧自由基生成，黏附分子表達(dá)，蛋白水解酶類及炎癥介質(zhì)釋放等均可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷13，嚴(yán)重肺水腫和肺不張為其病理特征14-15，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷、變性、脫落，形態(tài)改變和通透性增加，從而脫顆粒產(chǎn)生vWF，釋放入血液循環(huán)中，在血漿中

14、可檢測到vWF 中濃度明顯升高，因此可考慮將其作為一種肺損傷時(shí)的標(biāo)志物，用以了解肺泡內(nèi)皮功能。 13 Odanos S E, Mavrommati I, Korovesi I, et a1. Pulmonary endothelium in acute lung injury from basic science to the critically ill J . Intensive Care Med, 2004, 30( 9) : 1702. 14 毛寶齡, 錢桂生, 陳正堂. 急性呼吸窘迫綜合征 M . 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2002: 49- 57. 15 薛慶亮, 汪建新, 江 宏

15、, 等. 1, 6 二磷酸果糖對內(nèi)毒素?fù)p傷性肺組織的保護(hù)作用 J . 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 32( 9) : 90. 16 汪建新, 江 宏, 薛慶亮. 內(nèi)毒素致兔急性肺損傷機(jī)制的探討 J . 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 31( 8) : 758.,血管性假血友病因子,與肝損傷： Knittel 等16 報(bào)道正常肝中vWF 主要表達(dá)于血管內(nèi)皮和以點(diǎn)狀或纖維狀表達(dá)于肝實(shí)質(zhì)中, 急性肝損傷時(shí)可見于壞死區(qū), 而肝纖維化時(shí)vWF 主要沉積在瘢痕形成的實(shí)質(zhì)界面, 也可見于間隔內(nèi)和竇間隙細(xì)胞內(nèi), 認(rèn)為vWF 為肝纖維化時(shí)ECM 的一組成成分, 所以檢測vWF可反映肝損傷狀況。Baruch 等17

16、 也揭示了vWF 為肝纖維化時(shí)ECM 的組成成分, 除膠原蛋白、糖胺多糖、纖維蛋白、纖維蛋白原等這些公認(rèn)的ECM 組分沉積在纖維化組織中外, vWF 在肝損傷后纖維化的病理發(fā)展過程中也起到了重要作用。 16 Knittel T, Neubauer K, Armbrust T, et al. Expression of von willebrand factor in normal and diseased rat livers and in calt ivated liver cells. Hepatology, 1995, 21: 470476. 17 Baruch D, Denis C,

17、Marueaux C, et al. Role of von willebrand factor associated to extracllular matrices in plat elet adhesion. Blood, 1991, 77: 519527.,血管性假血友病因子,與糖尿病腎?。?有關(guān)研究 18- 20 結(jié)果表明vWF升高是糖尿病腎病微血管病變的指標(biāo)，血漿vWF水平的測定不但可以作為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的分子標(biāo)志物，也是反映糖尿病腎病血管內(nèi)皮損傷程度的重要指標(biāo)之一。 18 KARAMANOS B, PORTA M, SONGIN I M, et a.lD iffe rent

18、 r isk factors of m icroang iopathy in patients w ith type 1 d iabe tes me llitus of short versus long duration. The EURODIAB IDDM comp lications study J. D iabeto log ia, 2000, 43: 348- 355 19 ASO Y, JAUKA I T, TAKEMURA Y, M echanism o fserum and urina ry concca trstions o f so luble throm bo modu

19、lin in diabrtic patients: poss ible application as am arker for vascu lar endothe lial in jury J. M etabo lism, 1998, 47: 362- 365 20 SUN IDA Y, WADA H, FU JIIM, et a.l Increasedsolub le febrin m onom er and solub le throm bom odulin lev els in non - insulin - dependeat d iabetes m e llitus J . B lo

20、od C oagul F ibrino lys is, 1997, 8: 303- 307,血管性假血友病因子,與冠狀動脈病變： 荀麗穎等研究發(fā)現(xiàn), 冠心病組患者血漿vWF 水平均高于健康對照組, 提示冠狀動脈粥樣硬化病變患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損并存在血小板活性的增強(qiáng)21 。冠心病患者血漿vWF 水平與冠脈狹窄程度呈顯著正相關(guān), 冠狀動脈狹窄程度越重, 血漿vWF 水平越高。22 21 Vischer UM, von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardio vascular disease J . J Thromb Haemos

21、t , 2006, 4( 6) : 1 1861 193. 22荀麗穎,齊曉勇,李樹仁, 谷劍等.血管性假血友病因子與冠狀動脈病變的關(guān)系 J .疑難病雜志2007 年10 月第6卷第10 期,血管生成素,簡介： 血管生成素2（Ang- 2） 是近年新發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促血管生成因子，Ang- 2 能夠和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie-2 受體相結(jié)合，導(dǎo)致血管失穩(wěn)、增加血管滲漏，上調(diào)內(nèi)皮對血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞因子的反應(yīng)23。 23 Fiedler U, August in H G. Angiopoietins：a link between anglogenesis and inflammati

22、onJ . Trends Immunol, 2006, 27: 552.,血管生成素,與ALI/ARDS ： 有研究顯示，Ang - 2 含量在ARDS 發(fā)病早期即明顯升高，其升高提示ALI 的肺損傷更為嚴(yán)重，Ang- 2 是嚴(yán)重創(chuàng)傷后內(nèi)皮激活和功能障礙的標(biāo)志物24。 Heijden等發(fā)現(xiàn)，在非ALI/ARDS患者循環(huán)中Ang- 2 的水平無差別，而在ALI 患者中Ang- 2 表達(dá)明顯升高，且和病情嚴(yán)重度呈正比25，因此，測定其血清濃度可以輔助ALI 的診斷，并有助病變程度分級。 24 Ganter M T , Cohen M J, Brohi K, et al . Angiopoietin

23、- 2, maker and mediator of endothelial activation with progn ostic significance early after trauma J . Ann Surg, 2008, 247( 2) : 320- 326. 25 Heijden M V, van N A G P, KoolwijkP, et al. Angiopoietin- 2,permeability oedema, occurrence and severity of ALI/ ARDS in septic and non - septic critically il

24、l patientsJ . Thorax, 2008, 63( 10) :903- 909.,血管生成素,與腫瘤血管形成： 在腫瘤生長過程中，發(fā)生了原宿主成熟血管的退化, 腫瘤新生血管形成的雙向反應(yīng), 同時(shí)伴有Ang-2 的持續(xù)性增，在這個(gè)過程中Ang-2起到早期的促血管退化和繼之的啟動新生血管形成的雙重作用, 是腫瘤形成的早期標(biāo)志物之一。此機(jī)理已在惡性膠質(zhì)瘤模型、乳腺癌模型及Lewis肺癌轉(zhuǎn)移瘤模型種得到證實(shí)。26 26 Holash J, Maisonpierri PC, Compton D, et al. Vessel Cooption regression and growth in

25、tumors mediated by ang-2,Science . 1999,284(5 422) :1994- 4.,克拉拉細(xì)胞蛋白,簡介： 克拉拉細(xì)胞蛋白（Clara cell secretory protein，CC16） CC16是分子量約16道爾頓的小分子蛋白，由細(xì)支氣管上皮細(xì)胞分泌27，在呼吸道抗氧化應(yīng)激及抗炎中起著非常重要的作用28，它很容易通過肺泡膜進(jìn)入血液循環(huán)中，因此當(dāng)其分泌增多時(shí)容易在血液中檢測到。 27 Broeckaert F, Clippe A, Knoops B, et al. Clara cell secretory protein（CC16）：features as a peripheral lung biomarker J . Ann N Y A cad Sci, 2000, 923: 68- 77. 28 Alessandrini F, Weichenmeier I, van M E, et al