臨床藥理學(xué)-個體化藥物治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

1、,張 偉 教授 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所 中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會,藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),藥物基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 2007,奧巴馬總統(tǒng)宣布“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine) 2015年1月30日,個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理,每年220萬患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)

2、每年需花費1770億美元 藥物撤離市場的最主要原因之一 導(dǎo)致5%住院率 每年70萬人傷殘或死亡 排在1998年以來美國住院病人死因的第6位 59%藥物不良反應(yīng)由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)導(dǎo)致,National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data,藥物不良反應(yīng)很嚴(yán)重,藥物治療反應(yīng)個體差異是普遍現(xiàn)象,使用相同劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量,Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001,藥物平均有效率不到

3、40-60%,有效率,藥物有效性的個體差異,降壓藥的劑量范圍,降糖藥的劑量范圍,1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物,由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！ 制藥企業(yè)損失：400億美元；,年齡 老年，兒童，新生兒,性別,體重/身高,合并癥,病程,基因變異是引起藥物反應(yīng)個體差異的決定性原因,器官功能 肝臟, 腎臟, 心臟,環(huán)境因素 食物 /吸煙 / 合并用藥,無效,安全有效,毒性,相同治療方案,決定性因素,藥物效應(yīng)和毒性差異,基因組,基因多態(tài)性,藥物靶點,藥物轉(zhuǎn)運體,藥物代謝酶,基因,與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng),遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié)

4、,環(huán)境因素,藥物反應(yīng) 個體差異,藥物相互作用,遺傳因素,藥物靶點,代謝,細(xì)胞,轉(zhuǎn)運體,藥物,遺傳變異的類型,C G,T A,SNP,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,個體差異的遺傳基礎(chǔ)-單核苷酸多態(tài)性(SNP),90%以上的人類變異是由SNP引起 導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因,GT突變,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A

5、C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,wt/wt 野生型純合子,SNPs的基因型,X,X,X,wt/mut 野生型雜合子,mut/mut 突變純合子,遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué),遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異 藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影響藥物反應(yīng) 遺傳藥理學(xué)屬于藥物基因組學(xué)的范疇 = 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標(biāo): 查明藥物反

6、應(yīng)的遺傳易感性 指導(dǎo)新藥開發(fā) 根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量 傳統(tǒng)用藥的新變革 個體化藥物治療,藥物基因組學(xué)研究領(lǐng)域和目標(biāo),17,個體化藥物治療(Personalized Therapy),個體化藥物治療就是應(yīng)用病人的基因型信息選擇最合適的藥物和治療方案 基因?qū)虻膫€體化藥物治療已經(jīng)被廣泛接受并開始進(jìn)入臨床，是4P醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域,當(dāng)今藥物治療模式：“反復(fù)探索”醫(yī)學(xué),觀察,診斷,治療,安全有效 毒性 無效,調(diào)整用藥,觀察,診斷,治療t,基因檢測,安全有效,未來治療模式：“量體裁衣”醫(yī)學(xué),個體化醫(yī)學(xué)模式,基因組醫(yī)學(xué)：個體化和人人受益,藥物毒性但有效,藥物毒性且無效,藥物無毒性也無

7、效,藥物無毒性且有效,相同診斷， 相同治療方案,相同診斷， 個體化治療方案,藥物既無毒性也很有效l,個體化治療給我們帶來了什么,20,Source: Personalized Medicine Coalitions “The Case for Personalized Medicine”;Burrill 348:529-537,根據(jù)CYP2C9基因型調(diào)整磺脲類降糖藥劑量,Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,根據(jù)CYP2D6基因

8、型調(diào)整抗抑郁藥劑量,Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.,Percentage of standard dose,阿立哌唑,氟哌噻噸,氟哌啶醇,奧氮平,甲哌丙嗪,甲哌丙嗪,利培酮,甲硫達(dá)嗪,氯哌噻噸,% 平均劑量,根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗精神分裂癥藥劑量,藥物基因檢測后患者的治療成本降低,從19個報告來看，其中15個顯示更加經(jīng)濟(jì)和節(jié)省醫(yī)療資源，占比78.9%。,王辰院士：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué),美國已經(jīng)有166種藥物將基因信息標(biāo)注在說明書上，歐洲藥品管理局（EMA）

9、有88種，日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）有28種，但在中國只有7-8種藥物提出模糊要求但并不強制執(zhí)行。這就是我們的差距。 以華法令為例，有200多萬美國人在服用華法令，如果以基因信息指導(dǎo)華法令的精準(zhǔn)使用的話，出血等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)會減少10多萬，節(jié)省醫(yī)療資源11.3億美元。 我國如果全面開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，有可能基本避免氯吡格雷、華法林、別嘌醇、卡馬西平、巰基嘌呤、甲氨蝶呤等藥物的嚴(yán)重不良事件，可有效減少藥品的無效使用，預(yù)計可將醫(yī)保的無效支付減少50%以上，從而每年為國家節(jié)約至少500億元的支出。,藥物基因組學(xué)與新藥開發(fā),傳統(tǒng)藥物臨床試驗的劑量確定,無效 毒性,血內(nèi)藥物濃度,人 數(shù),中間

10、代謝 （雜合子） 100mg,快代謝 (野生純合子) 500mg,慢代謝 (突變純合子) 10mg,劑量：100mg,傳統(tǒng)臨床試驗,基于PGx試驗,傳統(tǒng)臨床試驗個體與群體量效關(guān)系,CYP2D6 EM,CYP2D6 PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受試者例數(shù),100 80 60 40 20 0 ,任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)論 任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,三個試驗中心分別計算所得數(shù)據(jù),三個試驗中心合并并根據(jù)藥物代謝酶表型分層計算所得數(shù)據(jù)

11、,失敗案例1：西布曲明,2010年10月30日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險而將之撤出市場，而國家SFDA直到美國FDA宣布將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力； 衛(wèi)生部首席法律顧問表示，該事件不僅說明政府相關(guān)部門的監(jiān)管，嚴(yán)重，而且還說明了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的制度形同； 我國藥物基因組學(xué)創(chuàng)始人周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。 結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可

12、能造成藥物不良反應(yīng)。,失敗案例2. 非那西丁,非那西丁因引起腎毒性、致癌和高鐵血紅蛋白血癥于上世紀(jì)80年代被英國從市場上撤出； 非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚，然后結(jié)合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經(jīng)尿液排出體外； CYP1A2基因存在多種導(dǎo)致代謝活性下降的基因突變，如CYP1A2*11突變可導(dǎo)致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受阻，導(dǎo)致藥物經(jīng)過其他通路代謝而產(chǎn)生有毒產(chǎn)物； 結(jié)論：可惜！,失敗案例3. 曲格列酮,目前我國確診的糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)超過2000萬, 并且預(yù)計到2025年該患病人數(shù)將增加至5000萬； 新型的治療糖尿病藥物，因其可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的肝毒性而被FDA從市場

13、上撤出； 日本人群臨床研究分析了51個候選基因上的68個基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)曲格列酮所致的轉(zhuǎn)氨酶升高由GSTM1和GSTT1同時沉默基因型所導(dǎo)致； 結(jié)論：可惜！,失敗案例4. 西伐他汀,中國高脂血癥的發(fā)病率保守估計為8%，全國有約一億人口患有高脂血癥，且腦力勞動者最容易出現(xiàn)； 西立伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，作為他汀類降脂藥于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市。上市以來，全球80多個國家600多萬人服用過該藥，僅美國服用人數(shù)超過70萬； 2001年，因西立伐他汀可導(dǎo)致嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥而撤市； OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反應(yīng)橫紋肌溶解的獨立決定因子，對于預(yù)測

14、和預(yù)防他汀類的肌毒性具有重要意義。,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124,歐洲EMA宣布他汀類藥物應(yīng)根據(jù)SLCO1B1 521TC基因突變情況給予不同劑量，可避免橫紋肌溶解毒性,西伐他汀本可在列！,成功案例1：赫塞汀,期臨床中最有名的案例是曲妥珠單抗（羅氏-Genetec，赫塞汀，以HER2為靶點的單抗藥物）； 該實驗僅入選470名生物標(biāo)記為陽性的受試者亞群即獲得FDA批準(zhǔn)上市； 而估計不檢測HER2靶標(biāo)表達(dá)的臨床試驗樣本保守估計超過2200名，時間成本與經(jīng)濟(jì)成本超過數(shù)倍； 批準(zhǔn)時間6個月。,成功案例2：伊馬替尼,特異性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于

15、治療白血病和胃腸道腫瘤等多種腫瘤。 采用個體化藥物的開發(fā)模式，針對C-kit 特定基因型患者，其臨床研究規(guī)模小，時間短，投資少。 2003年市場銷售額就達(dá)到了3億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其預(yù)測市場的5000萬美元/年。,治療艾滋病藥物阿巴卡韋，約5%的白人可發(fā)生過敏反應(yīng)，F(xiàn)DA在藥品說明書中發(fā)布黑框警告藥物安全性； 藥廠和科研單位的研究成果發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701是阿巴卡韋過敏的遺傳標(biāo)記； FDA特地就說明書做出修改：“阿巴卡韋應(yīng)用前應(yīng)檢測HLA-B*5701基因突變，可降低藥物過敏的風(fēng)險，初次應(yīng)用無過敏反應(yīng)的患者再次應(yīng)用該藥時也推薦檢測HLA-B*5701基因突變。” 在FDA和EMEA公布該信息后

16、的6個月內(nèi)該藥在歐洲的銷量和處方量增加了9倍，因為HLA-B*5701基因檢測使病人對藥物安全性的信心大增。,成功案例3：阿巴卡韋,新舊藥物臨床試驗?zāi)Ｊ降某杀拘б娣治?藥物臨床試驗新舊模式的異同,基于藥物基因組學(xué)的新藥臨床試驗,FDA：基于癥狀的用藥模式將被基于PGx的個體化用藥所取代，重磅炸彈型藥物開發(fā)模式將被精密制導(dǎo)型新藥開發(fā)模式所取代。,上市時間由10-12年縮短為3-5年；投資降低2-5倍，甚至10倍,藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)治療,案例：卡馬西平與SJS/TEN,適應(yīng)癥：用于治療癲癇和心律失常； 藥理機制：卡馬西平穩(wěn)定過渡興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制反復(fù)的神經(jīng)放電，減少突觸對興奮沖動的傳遞。通過封

17、閉電壓依從性鈉離子通道，抑制兒茶酚胺的積累和谷氨酸的釋放起抗癲癇作用；通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的積累抗躁狂。 PGx標(biāo)簽：人類白細(xì)胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101攜帶者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險增高數(shù)百甚至上千倍，嚴(yán)格禁止使用卡馬西平。,多形性紅斑，發(fā)熱、小皰、紫癜、壞死； 死亡率3040%,多形糜爛性紅斑 (Stevens-Johnson Syndrome， SJS),N Engl J Med 2011;364:1126-33. Pharmacogenomics. 2010 Mar;11(3):349-56,案例：順鉑與耳毒性,Nature GeNetics volume

18、41 | number 12 | december 2009,順鉑耳毒性：順鉑是目前所知的耳毒性最強的藥物之一，10-25%的成人接受順鉑化療將導(dǎo)致嚴(yán)重、雙側(cè)、永久性的聽力損傷；兒童約60%可導(dǎo)致耳毒性，嚴(yán)重影響聽力，甚至語言和認(rèn)知的發(fā)育； 順鉑耳毒性可導(dǎo)致化療劑量減低、療程提前終止等后果，進(jìn)而影響腫瘤化療后的生存率；TPMT參與順鉑及其 毒性代謝產(chǎn)物的解毒過程。 PGX標(biāo)簽：TPMT*2、*3、*4、*18 變異者應(yīng)用順鉑時面臨耳毒性高 風(fēng)險；攜帶1個以上TPMT風(fēng)險等 位基因的患者應(yīng)減低順鉑的劑量或 調(diào)整用藥方案。尤其是對兒童而言。,案例：伊立替康與嚴(yán)重腹瀉和血液毒性,適應(yīng)癥：與5-FU和

19、亞葉酸聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，或用于5-FU化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌； 藥理機制：伊利替康在體內(nèi)由羧酸酯酶代謝為活性強1000倍的SN38進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶，SN38進(jìn)而由葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1代謝排出。UGT1A1*28/*28導(dǎo)致酶活性降低，清除減慢，可引起4度粒細(xì)胞降低或嚴(yán)重威脅生命的腹瀉。 PGx標(biāo)簽：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)純合子使用劑量大于250mg/m2者，需降低30%劑量，此時可根據(jù)中性粒細(xì)胞計數(shù)適當(dāng)增加劑量。UGT1A1野生型純合子無需調(diào)整劑量。,Pharmacogenetics and genomics.201

20、4. Barbarino Julia M, et al.,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124,案例：他汀類藥物與橫紋肌溶解毒性,案例：伏立康唑和嚴(yán)重ADR,PGX機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。經(jīng)CYP2C19代謝，PM者血藥濃度過高可引起肝損傷、視覺損傷、心臟毒性、神經(jīng)毒性和嚴(yán)重過敏反應(yīng)。,Pharmacogenomics.2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol.2009 Feb;49(2):196-204,案例：氟氯西林與嚴(yán)重肝損傷,適

21、應(yīng)癥：葡萄球菌所致外周感染 ； 藥理機制：氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，加速細(xì)菌細(xì)胞壁的分解，從而起到抗菌作用。氟氯西林可能導(dǎo)致瘀膽型肝損傷，嚴(yán)重者可致命，常見于女性患者、老年人及長程治療者。 PGx標(biāo)簽：攜帶HLA-B*5701等位基因患者與氟氯西林引起的肝毒性間存在強相關(guān)性，突變基因型發(fā)生嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險增高80倍，需嚴(yán)密關(guān)注或者換藥。臨床上也可采用HCP5基因rs2395029位點代替HLA-B*5701。不攜帶HLA-B*5701等位基因者可常規(guī)使用氟氯西林。,Nat Genet. 2009 Jul;41(7):816-9.,案例：西布曲明與心血管毒性,2010年10月30日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險而將之撤出市場； 周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性