內(nèi)分泌疾病與骨質(zhì)疏松PPT課件

1、.,1,骨代謝與鈣穩(wěn)態(tài)之間的平衡與失衡-鈣反?，F(xiàn)象（Calcium paradox),廣東省第二人民醫(yī)院 傅曉英,.,2,鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)骨代謝異常臨床實(shí)例-糖尿病 -鈣反常性疾?。ǜ哜}性鈣缺乏）,新診斷糖尿病患者就診-體檢科-此臨床現(xiàn)象比比皆是-但常常被忽略 男性、38歲、三多一少癥狀月余、體重下降15Kg、DM家族史+、平素?zé)熅? 就診：血糖13.9、糖化13.7、ALP137 、血Ca2.79 、尿糖+、尿酮體+、 處理：長+速效胰島素BID、鈣爾奇、羅蓋全、復(fù)合維生素B、氯化鉀片,治療原發(fā)疾病+恢復(fù)鈣儲(chǔ)備 充分的鈣攝入+促進(jìn)鈣吸收,.,3,鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)骨代謝異常臨床實(shí)例-糖皮素治療中

2、-鈣反常性疾?。ǜ哜}性鈣缺乏）,SLE+橋本伴甲減+輕度庫興外觀+備孕-被誤讀的高血鈣 女性、26歲、SLE2年（正規(guī)風(fēng)濕科就診）+強(qiáng)的松6020mg/d=緩解期、橋本+甲減=達(dá)標(biāo) 復(fù)診：血Ca2.73 、余風(fēng)濕指標(biāo)達(dá)標(biāo) 醫(yī)囑：風(fēng)濕科停用鈣爾奇；內(nèi)分泌科備孕:鈣爾奇+羅蓋全+福善美+降鈣素 +復(fù)診血鈣,為備孕目的短期鈣儲(chǔ)備 鈣吸收和鈣沉積都兼顧,.,4,主 題,內(nèi)分泌、骨代謝、鈣穩(wěn)態(tài)與D激素基礎(chǔ)略談 鈣反常疾?。ìF(xiàn)象）與骨質(zhì)疏松及其他疾病,.,5,主題1-1：內(nèi)分泌系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺和激素相互作用,內(nèi)分泌系統(tǒng)：調(diào)節(jié)系統(tǒng)=適應(yīng)性整合性=能量相關(guān)物質(zhì)功能整合和人體結(jié)構(gòu)整合。 功能：在外界變化時(shí)維持內(nèi)環(huán)

3、境穩(wěn)定=溫度、濃度和濕度的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定 結(jié)構(gòu)：促進(jìn)和維護(hù)生長、發(fā)育、勞力、生殖和衰老=順序生、長、壯、老、已過程 內(nèi)分泌腺、組織、細(xì)胞和激素：無管血運(yùn)、遠(yuǎn)達(dá)作用、靶向?yàn)橹?、目的協(xié)同、反饋制約 經(jīng)典：下丘腦、垂體、甲狀腺及甲狀旁腺、腎上腺、性腺和胰島等 。 外延：腦、肝、腎、腸的內(nèi)分泌細(xì)胞，一個(gè)器官分泌多種激素、一種激素可多個(gè)來源， 舉例1：血糖穩(wěn)態(tài)需胰島素、胰高糖素、生長激素、生長抑素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素等共同協(xié)調(diào)；由糖、蛋白、脂肪、水、礦物質(zhì)、維生素共同參與 。 舉例2：鈣穩(wěn)態(tài)與骨代謝機(jī)制中，活性VD、甲狀旁腺素、降鈣素、胰島素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、性激素共同協(xié)調(diào)，由鈣磷等礦物質(zhì)、膠原等

4、蛋白質(zhì)、軟骨素等多糖類共同參與。,.,6,主題1-2：體內(nèi)鈣儲(chǔ)備、鈣來源、鈣排泄或鈣流失,成人 鈣總量 1000-1500g,骨骼、牙齒,血鈣被嚴(yán)格調(diào)控在狹窄范圍內(nèi)（2.2-2.7） 血鈣不能作為體內(nèi)鈣儲(chǔ)存的指標(biāo),因?yàn)?骨鈣含量巨大，代表鈣儲(chǔ)存但不易量化 骨鈣在血鈣調(diào)控中似乎用之不竭，但是,99% 1%,尿鈣排泄增多的因素 不嚴(yán)格受PTH調(diào)控 年齡增長 高蛋白飲食 PH下降 高鈉飲食 低鉀飲食,腎小管至少將97%的鈣通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式伴隨鈉被重吸收, 吸收率為85 % 每日排泄200mg/24h,影響腸鈣吸收的因素 嚴(yán)格受控于鈣三醇 腸道功能 食物鈣存在形式 年齡增長吸收減少 妊娠哺乳生長上調(diào)

5、,食物攝入的鈣20% 30 %被吸收 大約400-500mg入血 未吸收的鈣隨糞便排出體外,史前人類鈣攝入可能是現(xiàn)代人類的23倍 現(xiàn)代人類長久以來一直有鈣缺乏趨勢(shì),腸鈣吸收 腎 鈣重吸收,97 %,20 % 30 %,.,7,主題1-3：骨代謝與骨代謝標(biāo)記物, = ,交互性-破骨細(xì)胞吸收骨產(chǎn)生吸收隧腔，隨即被成骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)充填閉合-骨形成吸收交互連續(xù)的結(jié)果 差異性-年齡、晝夜、代謝周期3-4個(gè)月、鈣穩(wěn)態(tài)強(qiáng)大調(diào)節(jié)機(jī)制-多因素匯總的結(jié)果-缺鈣性高鈣血癥,.,8,主題1-4：鈣穩(wěn)態(tài)、鈣儲(chǔ)備（體、血、胞、器）與骨代謝,細(xì)胞漿鈣：鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)-質(zhì)膜鈣通道：細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞漿 電壓依賴性Ca通道（VO

6、C）：L型N型T型，當(dāng)膜電位達(dá)一定程度時(shí)開放。 受體操縱性Ca通道（ROC ）,又稱配體門控Ca通道。與激動(dòng)劑結(jié)合后開放,細(xì)胞外Ca進(jìn)入細(xì)胞 (2) 細(xì)胞器鈣=細(xì)胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體）釋放通道，鈣由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放入線粒體，或細(xì)胞漿：受PTH刺激 通過IP3通道釋放到胞漿中游離Ca2+主要儲(chǔ)存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)中， Ryanodine受體（蘭尼堿受體，RyR）高通量鈣離子通道，尤其在心肌、骨骼肌、腦細(xì)胞 (3)鈣排出細(xì)胞或細(xì)胞器：既要維持胞內(nèi)鈣離子極低水平以阻止胞內(nèi)酶活動(dòng)，反之使?jié)舛妊杆僮兓惺构δ?鈣泵=Ca- ATP酶：活性依賴Ca和Mg，存在于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜上。受PTH刺激 Na

7、-Ca交換：Na-Ca交換載體是非耗能轉(zhuǎn)運(yùn)方式，轉(zhuǎn)運(yùn)方向?yàn)殡p向性，一般是3個(gè)Na交換1個(gè)Ca 。 (4) 鈣敏感受體CaSR ：受精、分泌、神經(jīng)活動(dòng)、感光、凝血、染色體移動(dòng)、細(xì)胞收縮、代謝=所有生命運(yùn)動(dòng),.,9,主題1-5：骨代謝與鈣穩(wěn)態(tài)的激素調(diào)節(jié),PTH：在Ca缺乏環(huán)境的適應(yīng)性變化中是最關(guān)鍵的，PTH通過多個(gè)途徑調(diào)節(jié)血鈣濃度 在腎臟增加尿鈣重吸收，減少尿鈣排泄，尿鈣減少 在腎臟減少尿磷酸鹽重吸收, 尿液中磷酸鹽排泄增加，血漿磷酸鹽濃度的下降。 在骨骼引起鈣和磷酸鹽釋放 血磷酸鹽濃度升高將會(huì)預(yù)防來自骨骼中鈣的進(jìn)一步重吸收 血鈣濃度增加可引起降鈣素分泌增加和抑制骨吸收 磷酸鹽還能促進(jìn)鈣與磷酸鹽在

8、骨骼中的沉積 增加腎臟鈣三醇(激活型維生素D)的生成, 血漿鈣三醇濃度升高增加小腸鈣吸收,骨髓多能干細(xì)胞,破骨細(xì)胞前體細(xì)胞,成骨細(xì)胞前體細(xì)胞,破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞,E2CT,THVA,COR,GH E2 T INS,鈣儲(chǔ)備,鈣流失,PTH,當(dāng)長期持續(xù)缺鈣時(shí)自我制約機(jī)制將被打破,.,10,VD3,主題1-6：D激素的生理作用（外延）,促進(jìn)胰島素合成和分泌,抑制腎素合成和分泌,增加骨骼肌張力（迅速提高細(xì)胞鈣離子水平）,免疫穩(wěn)定 免疫耐受 免疫抗菌 殺菌能力,10%（鈣穩(wěn)態(tài)，骨外作用，不受PTH影響）,90%,細(xì)胞增殖強(qiáng)有力的抑制劑 細(xì)胞成熟誘導(dǎo)劑,.,11,主題1-7：骨鈣過度流失的多重危害 （幾乎

9、與所有的常見年齡相關(guān)病狀相關(guān)）,D激素在鈣的調(diào)節(jié)中主要是增加從外界攝取吸收鈣的能力，而PTH則主要是犧牲骨鈣動(dòng)員血鈣 鈣缺乏普遍存在年齡增長、疾病所致、藥物誘發(fā)、飲食不當(dāng)、運(yùn)動(dòng)缺乏、陽光不足、晝夜紊亂 鈣反常整體鈣處于缺乏繼發(fā)性PTH激活骨鈣吸收過度血漿Ca水平升高（鈣超載） 鈣超載細(xì)胞漿鈣水平持續(xù)性升高，一方面來源于細(xì)胞外機(jī)制，也可以由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣流出增加 鈣流失骨質(zhì)疏松、肌無力、腎結(jié)石、白內(nèi)障 總結(jié)果高血壓、糖尿病、AS、CNS變性疾病(如早老性癡呆) 、肌肉營養(yǎng)不良和惡性腫瘤(特別是結(jié)直腸癌)等。,鈣穩(wěn)態(tài) Ca超載,VD,PTH,Ca異位,Ca缺失,Ca反常,線粒體對(duì)于鈣離子具有永無止境的渴

10、求，這是一種相當(dāng)強(qiáng)大的現(xiàn)象，當(dāng)給予線粒體一個(gè)鈣離子脈沖時(shí)，它們就會(huì)完全吸收所有鈣 吸收和釋放鈣似乎是線粒體協(xié)調(diào)自身與細(xì)胞其他部分活動(dòng)的一種方式 但線粒體過度攝入鈣又觸發(fā)細(xì)胞死亡，如神經(jīng)退行性疾病、2型糖尿病和肌肉萎縮等常見老年性疾病中都存在線粒體鈣離子累積。 哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)教授、麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)教授Vamsi Mooth 鈣敏感受體CaR ，主要激活劑是細(xì)胞外鈣離子 CaR分布在參與機(jī)體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的甲狀旁腺、腎臟、甲狀腺C細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)、胃、食道、肝臟、胰腺、晶體、腦垂體、骨髓、乳腺和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 激活CaSR，引起細(xì)胞內(nèi)鈣大量釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載和細(xì)

11、胞膜損傷，使細(xì)胞內(nèi)鈣溢出，,Ca流失,.,12,小結(jié)：生理狀態(tài)下的鈣磷調(diào)節(jié)匯總,鈣是被最精確調(diào)節(jié)和維持常量的生理要素：血管神經(jīng)肌肉生殖功能都依賴鈣調(diào)節(jié) 骨骼可看做是濃縮形式總鈣庫的海洋，每當(dāng)需要時(shí)PTH可從促進(jìn)骨鈣釋放 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以看做是細(xì)胞行使鈣調(diào)節(jié)功能的鈣庫的水庫 當(dāng)體鈣長期處于儲(chǔ)備不足時(shí)，PTH激活是許多疾病的初始啟動(dòng)病理如鈣反常疾病 D激素的作用是從外界充分?jǐn)z入鈣和吸收鈣來減少鈣庫浩劫或鈣庫泛,2020/8/14,.,13,.,14,主題,鈣穩(wěn)態(tài)與骨代謝略論 內(nèi)分泌疾病的骨代謝,.,15,主題2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD與鈣穩(wěn)態(tài)和骨松風(fēng)險(xiǎn),不孕不育：VD缺乏從基因調(diào)控水平使睪丸支

12、持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào), 引起精子生發(fā)紊亂和遲緩，VD缺乏引起睪丸功能下降是可逆的, 可以通過給予適當(dāng)劑量VD來治療矯正。有研究顯示部分女性不孕與VD缺乏相關(guān)的甲減有關(guān)。 妊娠期：普遍存在鈣缺乏，妊娠有關(guān)的骨丟失可能與維生素D缺乏、低鈣飲食和PTH濃度升高有關(guān)。母體高甲狀旁腺功能狀態(tài)維持了供鈣給胎兒所需要的鈣濃度梯度，骨骼鈣負(fù)荷增加，骨轉(zhuǎn)換急速增加，妊初期母體骨吸收大于骨形成。孕期尿鈣隨妊娠時(shí)間的增加排出增加,以及維生素D的不足使腎小管對(duì)鈣的重吸收下降也是妊娠期低鈣的原因。妊娠早期丟失的骨量在妊娠晚期可重儲(chǔ)。 妊娠子癇：硫酸鎂作為解痙劑在產(chǎn)科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于防治早產(chǎn)、產(chǎn)前子癰,持續(xù)硫酸鎂治療可

13、影響鈣代謝,也可能影響骨礦化過程。 哺乳期：乳汁提供足夠的礦物質(zhì)滿足嬰兒骨骼發(fā)育。母乳(100-800ml/d)中鈣含量應(yīng)210mg/d(30mg/dl)。哺乳期的鈣源來之骨吸收，哺乳6個(gè)月骨礦物質(zhì)丟失超過7%，其程度取決于乳量的多少和哺乳期限的長短。哺乳期骨丟失率比妊娠期或絕經(jīng)后高, 停止哺乳后,腸道對(duì)鈣吸收增加,尿鈣排出減少，骨丟失減少。如果缺乏VD，骨丟失加重。 產(chǎn)后：產(chǎn)后3個(gè)月易出現(xiàn)脊椎骨質(zhì)疏松，常是局限的,伴有低鈣三醇濃度不足時(shí)，腰椎低骨量可持續(xù)達(dá)7年。,.,16,主題2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD與鈣穩(wěn)態(tài)和骨松風(fēng)險(xiǎn),DPD：尿脫氧吡啶啉（I型膠原蛋白代謝產(chǎn)物） BGP：血清骨鈣素

14、，成骨細(xì)胞分泌,.,17,主題2-2：老年人鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)骨質(zhì)疏松的特點(diǎn),在服用鈣劑和普通維D的老年人中仍然有90.6%患者存在低維生素D狀態(tài) 老年人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨能力下降, 呈低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，因而骨鈣素升高不明顯 腎臟25(OH)D3-1羥化酶活性隨年齡而降低-活性D3水平不足-骨礦化不足-骨軟化 腸道粘膜萎縮-VDR數(shù)量減少-腸道鈣離子吸收不足-PTH激活-骨吸收-骨質(zhì)疏松 肌容減少、身體搖擺、彌漫性骨痛或肌痛、肌無力或肌力下降、抗跌到能力-非暴力型骨折 老人90%的髖部骨折由跌倒引起，補(bǔ)充VD降低14%，補(bǔ)充活性VD降低24%其發(fā)生,體內(nèi)Vit D受體隨年齡的增加而減少,n=32

15、 P=0.047,對(duì)32例接受過髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或脊髓手術(shù)的女性患者肌肉組織中VDR 水平進(jìn)行一項(xiàng)臨床評(píng)估，旨在研究年齡、肌群和維生素D水平對(duì)新鮮組織中VDR水平的影響,經(jīng)相同日光照射后的血清Vit D濃度,P0.01,對(duì)12例（6例20-30歲及6例62-80歲）全身接受陽光照射的健康白人進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，發(fā)現(xiàn)衰老對(duì)皮膚產(chǎn)生維生素D3有影響,.,18,主題2-3：絕經(jīng)過渡期和絕境后期鈣穩(wěn)態(tài)失衡的特點(diǎn),雌激素在成骨細(xì)胞增殖、分化、功能表達(dá)、凋亡等過程有直接作用，并增強(qiáng)1羥化酶的活性 絕經(jīng)期VD缺乏普遍存在，鈣穩(wěn)態(tài)失衡-繼發(fā)性PTH水平而增高 女性隨絕經(jīng)雌激素水平驟然下降，和成骨細(xì)胞的活性受到抑制

16、絕經(jīng)提前與骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（40歲絕經(jīng)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加50%）。 雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型（吸收與沉積均加速，但以骨吸收為主） 育齡婦女每年骨礦物質(zhì)損失量為0. 5% 1%,絕經(jīng)后第一年就加速到10% 腎臟25(OH)D3-1羥化酶降低-活性D3水平不足-礦化不足-骨軟化 腸道VDR表達(dá)降低-腸道鈣離子吸收不足-PTH激活-破骨加強(qiáng)-骨質(zhì)疏松,絕經(jīng)后婦女維生素D缺乏伴不同PTH水平對(duì)骨轉(zhuǎn)換和骨量的相關(guān)性研究 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，老年醫(yī)學(xué)研究所骨代謝研究室 Chin Endocrinol Metab，2013，29：302306),.,19,主題2-4：糖尿病人鈣穩(wěn)

17、態(tài)的破壞,病史、年齡和類型：各型糖尿病患者隨病史和年齡增長，普遍存在提前的或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松 糖尿病維生素D缺乏者的骨質(zhì)疏松更為嚴(yán)重 ： 維生素D充足、不足、缺乏的比例分別為2%、25%、73% 骨量減少比例：骨量正常43%、骨量減少79%、骨質(zhì)疏松91%。 鈣負(fù)平衡-PTH激活-骨吸收加強(qiáng) BMI是糖尿病骨質(zhì)疏松保護(hù)因素，提示飲食控制過度造成的是誘發(fā)因素 長期血糖控制差：高滲性利尿，使鈣、磷、鎂大量丟失，鈣負(fù)平衡 低胰島素水平：成骨不足+骨骼負(fù)平衡+鈣負(fù)平衡+骨吸收加強(qiáng) 糖尿病腎?。耗I臟25(OH)D3-1羥化酶降低-活性D3水平不足-骨礦化不足-骨軟化 降糖藥物：ADA、2008年2012年

18、、回顧性、薈萃、99,892例T2D 藥物-骨折相關(guān) 骨折發(fā)生率：TZD為11%、 列奈類11%、SU類10%、DPP-4抑制劑8%、MET7%、GLP-1類6% 骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：磺酰脲類藥物的HR1.29，噻唑烷二酮類藥物的HR1.4。,.,20,主題2-5：甲狀腺相關(guān)疾病鈣穩(wěn)態(tài)的破壞,甲狀腺激素（TH） 對(duì)骨骼的生長及維持成人骨骼結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度起著關(guān)鍵作用 甲亢導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松為高轉(zhuǎn)換性骨質(zhì)疏松 TSH可直接抑制骨吸收，甲亢長期TSH水平低下-骨吸收增加 甲亢使骨重建循環(huán)周期縮短、重建和吸收起始次數(shù)增加 骨形成標(biāo)志物如堿性磷酸酶、骨鈣素、ICTP、PINP明顯升高 但骨形成時(shí)相比骨吸收時(shí)相更為縮短，或骨吸收程度大于骨重建程度 甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的礦物質(zhì)代謝機(jī)制是負(fù)鈣平衡 高骨轉(zhuǎn)換使骨鈣動(dòng)員增加，引起高鈣血癥-抑制PTH分泌-PTH-活性V 轉(zhuǎn)化 甲亢本身代謝率 -肝腎排泄,-（） -活性VD水平 -骨鈣動(dòng)員 甲亢體重減輕，低體重也與骨量丟失有關(guān)。 優(yōu)甲樂治療中的甲狀腺疾病：強(qiáng)制抑制治療、替代治療、補(bǔ)充治療、調(diào)節(jié)抑制治療,.,21,主題2-6：其他常見骨質(zhì)疏松,甲旁亢： 垂體前葉功能低下： 侏