多基因遺傳病原發(fā)性高血壓PPT課件

1、.,1,多基因遺傳病 原發(fā)性高血壓遺傳機(jī)制研究進(jìn)展,.,2,一、概述 二、EH的定義 三、EH的遺傳模式 四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展 五、EH相關(guān)基因研究 六、問題與展望,.,3,一、概述： 原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）占高血壓病的90%95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險因素。EH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對EH這類“復(fù)雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。,.,4,原發(fā)性高血壓(EH)作為一種嚴(yán)重危害人類健康且

2、發(fā)病率呈逐年上升趨勢的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，它是一種遺傳與環(huán)境因素相互作用所致的多基因遺傳性疾病，其相關(guān)基因研究在近年來非?；钴S。以往EH的相關(guān)基因研究一般采用候選基因策略，即任何基因如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就可作為EH的候選基因。,.,5,二、定義： 原發(fā)性高血壓（essential hypertension）是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險因素的綜合征。 高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險因素。,心肌肥厚,腦出血,腎臟損傷,.,6,三、EH的遺傳模式 群體中個體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個問題曾

3、在60年代引起了一場爭論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對高血壓病有了更進(jìn)一步的認(rèn)識，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于多基因遺傳模式。,.,7,四、EH 的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展 近年來, 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用, 其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。 ( 一) EH 是 “基因-基因”與“基因-環(huán)境” 相互作用 的產(chǎn)物 ( 二) EH 遺傳機(jī)制研究的策略和方法,.,8,(

4、一)EH是“基因-基因”與“基因-環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物 1、EH 具有遺傳性, 因其具備以下特征： (1) 家族聚集傾向:研究發(fā)現(xiàn), EH患者的一級親屬更易患高血壓; 55歲前發(fā)病的EH患者中,有EH家族史者高出無家族史者3.8倍之多; (2) 同卵雙生子發(fā)病一致性; (3) 種族差異性: 研究顯示,黑人更易患高血壓,具有高血壓的種族素質(zhì)。,.,9,2、EH 為多基因共同作用的產(chǎn)物, 這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效應(yīng),呈顯性或隱性遺傳,又相互作用,并通過分子、細(xì)胞、組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型( intermediate ph

5、enotype, IP)的介導(dǎo),最終導(dǎo)致血壓升高。,.,10,.,11,閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值。,患者,正常人,有人曾提出閾值的概念, 即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá)到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報道, 約30% 60%的血壓變異可歸因于基因的作用。,.,12,3、EH 亦受環(huán)境因素的影響, 如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應(yīng)激、體力活動程度、口服避孕藥等。環(huán)境因素通過與基因的相互作用對血壓產(chǎn)生影響: (1) 影響基因表達(dá):以鈉的攝入為例,有研究顯示, 正常個體在高鈉攝入時腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱, 以使腎排鈉增加,從而防止血壓升高。而某些EH患者缺乏此保護(hù)機(jī)制; (2)

6、 作用于基因產(chǎn)物:如過量攝入甘草時,甘草可直接抑制11OHSD（11羥固醇脫氫酶）的活性,產(chǎn)生類似于AME(11OHSD先天性缺陷)的臨床表現(xiàn)。,.,13,資料可以編輯修改使用 資料來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除，不負(fù)法律責(zé)任謝謝 感謝您的觀看和下載 資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析,.,14,總之, EH 是 “基因-基因”與“基因-環(huán)境”相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因?yàn)橛卸喾N因素參與, 賦予其既具有遺傳異質(zhì)性,又具有臨床異質(zhì)性的特征。,.,15,(二) EH 遺傳機(jī)制研究的策略和方法 如何 “找到”EH 的相關(guān)基因: 多基因遺傳性疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)研究的前沿, 功能克

7、隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。EH 的相關(guān)基因研究多采用候選基因策略。 EH 的遺傳分析方法: （1）連鎖分析 （2）相關(guān)分析,.,16,(1) 連鎖分析: 根據(jù)重組率來計算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。主要包括: 家系連鎖分析:又稱Lods 分析, 可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。 受累同胞對分析（ASP）: 是目前較為流行的非參數(shù)分析法, 為連鎖分析的一種特殊形式, 屬于“等位基因共享”范疇。通過比較對子之間是否隨機(jī)地“共享”了某一點(diǎn)上相同的等位基因，推測出疾病的易感基因是否與該位點(diǎn)連鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。

8、,.,17,（2）相關(guān)分析 是基于群體中無血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對照組在某個遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計的分析方法。 其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對照是該方法的關(guān)鍵所在。,.,18,五、EH的相關(guān)基因研究 1、血管緊張素原（AGT基因） 2、腎上腺素受體（AR基因） 3、G蛋白3亞單位（GNB3）基因 4、Adducin 亞單位基因,.,19,.,20,1、血管緊張素原（AGT基因） 人血管緊張素原基因定位于1q42-43。研究表明，過度表達(dá)該基因的轉(zhuǎn)基因小鼠血漿血管緊張素原和血管緊張素水平升高，并誘發(fā)高血壓，

9、而敲除該基因則出現(xiàn)低血壓。1992年，有學(xué)者最先報道該基因與EH相連鎖。此后他們對該基因的15處變異進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)位于第2外顯子的兩處突變(M235T和T174M)的檢出率在白人EH組高于對照組，其中M235T與血漿血管緊張素原水平相關(guān)，并與該基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游啟動子的-6bp(G-6A)突變呈連鎖不平衡。迄今已有不同人群的多篇報道顯示該基因與EH相連鎖或相關(guān)，因此該基因被認(rèn)為最有可能成為EH的相關(guān)基因。但目前仍有不一致的研究報道。在中國漢族EH研究中亦為陰性結(jié)果。該基因在EH發(fā)病中起多大作用尚需進(jìn)一步證實(shí)。,.,21,2、腎上腺素受體（AR基因） 目前已知至少5種亞型AR基因與EH發(fā)病

10、的關(guān)系進(jìn)行了研究，包括1A-、 2A-、 2B-、2-和3-AR等，其中被認(rèn)為最有意義的是2-AR基因。人2腎上腺素受體基因定位于5q32-34。 目前認(rèn)為2-AR基因突變可能參與鹽敏感性高血壓的發(fā)病。,.,22,3、G蛋白3亞單位（GNB3）基因 人G蛋白3亞單位基因定位于12p13。 研究顯示，EH患者該基因的T825等位基因頻率明顯增高，且與EH的左心室肥厚程度有關(guān)。 雖然有一些不一致的報道，但目前認(rèn)為GNB3基因突變可以解釋一部分EH的發(fā)病。,.,23,4、Adducin 亞單位基因 多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因Gly460Trp多態(tài)性與EH相關(guān)，且影響腎排鈉功能。但對不同人群研究結(jié)果并不一致。,.,24,六、問題與展望 盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展, 特別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓的致病基因, 但EH 的相關(guān)基因研究不盡如人意。究其原因主要是由于EH 具有多基因決定