藥代動力學參數(shù)的計算問題PPT幻燈片

1、1,藥代動力學參數(shù)的計算問題,孫瑞元 上海中醫(yī)藥大學藥物臨床評價中心 安徽藥物臨床評價中心 Tel:Email: http/www.DrugC,2,一 藥代動力學的一般計算問題 1 計算軟件 國外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等. 數(shù)據(jù)嚴謹全面. 要求用戶選擇數(shù)學模型,并給出初值. 國內(nèi):DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等. 人性化高,切合實用. 根據(jù)數(shù)據(jù)特點自動選擇數(shù)學模型. 首先用殘差法自動計算初值. 給出3種房室3種權重,共9種計算結果及圖形. 提示其中二種最佳結果,以便選用. 注意:合法性,合理性,

2、公認性.,3,2 評價指標(權重的意義) 權重涉及曲線擬合的目標函數(shù), 誤差平方和最小時,點線擬合最好(最小二乘方原則) PT曲線有C-T曲線及l(fā)nC-T兩種. 1)相對誤差平方和(RE) RE=(-)2 =(C-Ce)2*1/C2 W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲線的擬合情況. C=0,或Ce0為時,應校正為Cmin/100.以免分母為0 100差10與1差0.1的重要性相同(相對誤差均為10%), 故照顧低濃度點多,T1/2較準確,峰點誤差較大.,4,2)絕對誤差平方和(AE) AE=(C-Ce)2 =(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲線的擬合情況. 100差1 與 1差1

3、 的重要性相同(絕對誤差均為1), 故照顧高濃度點多,峰點較準確,T1/2誤差較大. 3)權重取1/C 是折中辦法,缺乏數(shù)學意義,較少用. 4)權重取1/SD SD大則數(shù)據(jù)誤差大,權重應較小,思路合理, 但一條曲線無法計算SD,故只用于于群體藥代學. 注意:權重不同,所得參數(shù)也可能有差別. 因此同批資料應采用同一房室數(shù)及同一權重.,5,3 數(shù)據(jù)處理中的問題 異常點可考慮不用,該點要加括號,并說明理由 每條曲線中只能有一個點不用.1)離群值: 同時間點的 M2.5SD 之外者,可加(不用). 但該點在前后點之中間者,則應留用.2)中間缺失數(shù)據(jù): 如凝血,溶血,或測不出. 允許說明理由,該點加括號

4、,不用.3)滯后現(xiàn)象: 腸道吸收,緩釋制劑崩解過慢. ”滯后時間(lagT)”是藥代學參數(shù)之一. 嚴格地說,所有藥物均有一定的滯后.,6,4)尾點反跳: 尾點對終末半衰期影響很大,反跳點寧可不用5)尾點測不出: 尾點血濃低于最低限LLOQ時 不應當作零,也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均. 應由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz Cnz LLOQ時用LLOQ為預期值 Cnz LLOQ時用Cez為預期值 缺尾點者,AUC的計算要用預期值之Cez點補上6)各時的平均濃度及標準差: 應當每例算出參數(shù),再求均數(shù)及標準差. 用平均濃度求參數(shù),易畸變(平臺假象),不妥.,7,推算點 低限 取低限值

5、,推算點 低限 取推算點,8,4 房室模型 1) 一級參數(shù) 擬合數(shù)學模型所用的參數(shù) 宏參數(shù)(MacroMath) 易算初值 靜注及靜滴 非靜注 一室 K,ke, ke,G,ka 二室 A,B, A,B,G,ka, 三室 A,B,G, 一般不用三室 C=A*e-t+B*e-t(+G*e-t)-G*e-kat 微參數(shù)(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 難算初值,ka,k10,k12,k21,k31,k13,V1,V2,V3,9,2) 二級參數(shù) 由一級參數(shù)計算所得的參數(shù) V,CL (非靜注時,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F) lagT (非靜注時,嚴格地說,

6、總有滯后時間) AUC(0-t),AUC(0-) (根據(jù)方程由積分法算出) RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2, t1/2ka, 3) 擴充的參數(shù) AUC% (AUC(0-t)占AUC(0-)的百分比) R:C/Ce (實測C與擬合C的相關系數(shù)) C0 (根據(jù)方程算出的零時血藥濃度) SBC (施貝氏判據(jù)) 注意:AUC.AUCi 由于算法不同,常有一定差別.,10,5 統(tǒng)計矩1)傳統(tǒng)參數(shù) 注意勿與房室參數(shù)混淆. Cmax,Tmax,AUC實測值,單純梯形法simplex trapezoid AUC(0-t) = (C2+C1)(t2-t1)/2 AUC(0-) = AUC

7、(0-t)+尾面積(Cn/z) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)擴充參數(shù) 尾點異常時NOLIN對zeta(z)進行了校正. 現(xiàn)加符號z,以免與統(tǒng)計矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆. z(zeta),Nz (終末速率常數(shù),及其組合號) Cnz,t1/2z (終末點血藥濃度及其半衰期) AUCz,AUCzi,AUCz% (用z計算的AUC及AUCz/AUCzi的%) Vz,CLz (用z計算的表觀容積及清除率) LTs,kas (統(tǒng)計矩估算的lagT,ka) C0s,Ns (統(tǒng)計矩估算零時血藥濃度,及其組合號),11,3)統(tǒng)計矩校正的zeta及Nz zeta終末速率常數(shù):

8、NOLIN用最后5點目測估算 DAS用最后5點各種組合,即23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此15種組合中取相關系數(shù)最大者 終末端最佳組合號為Nz 終末端鈄率為z(zeta) 終末端半衰期為t1/2z 推算的終末點濃度為Cnz AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z 4)lagTs,C0s及其組合號Ns 用前端2-4點估算Tlag或C0,x,12,5 曲線下面積 AUC 的計算1) 統(tǒng)計矩 梯形法計算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs 加尾得AUCz(0-), ( = AUCz(0-t)+

9、Cnz/z) 2) 房室法 AUC(0-t),AUCz(0-) 用由方程用積分法計算. AUC(0-t),AUCz(0-) 據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以 梯形法計算AUC (0-t) 加尾得AUC p(0-),( = AUC p(0-t)+Cnp/) AUC 根據(jù)NOLIN方式 用房室擬合濃度以梯形法計算AUC (0-t) 加z尾得AUC (0-),( = AUC (0-t)+Cnp/zeta),13,曲線下面積 AUC,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值

10、實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更

11、不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,

12、Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi

13、,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值

14、實測值易出錯,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,尾點取擬合值實測值易出錯,AUC( 0-t ),AUCz( 0-t ),AUC( 0-),AUCz( 0-),Cmax,Tmax 統(tǒng)計矩法,Cp,Tp 房室法,前端應為Tlag 不一定是零, 更不可不計,最后3-5點定z,14,6 表觀分布容積 V 的計算 1)有兩種表達單位 以kg計算(2 L/kg),以人計算(120 L) 2)非靜注者用V/F表示,靜注也可用V/F(此時F=1) F是未知的吸收率,D是進入機體的劑量 因V=D*F/AUC(0-

15、)/,故V/F=D/AUC(0-)/ 3)有三種計算方式 統(tǒng)計矩: V/F = D/(AUC(0-t)+Cn/) V/Fz = D/(AUCz(0-t)+Cnz/z) 房室法: V/F =D/AUC(0-)/,D/AUC(0-)/ 4)V與V1 一室者V1即V, 二三室者用V1,V2.V3,15,7 房室數(shù)判定問題 AIC(Akaikes information Criterion,赤池判據(jù)) AIC = N*ln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施-貝氏判據(jù)) SBC = N*ln(WE) + ln(N)*P P是參數(shù)個數(shù),N是點數(shù),WE是加權

16、誤差平方和 AIC 與房室數(shù),時間點數(shù)有關.比較全面 SBC 對實測點數(shù)更為重視.NONLIN己收載 1) 判據(jù)小的房室為好.判據(jù)為負時越負越好 2) 在F檢驗無統(tǒng)計意義時,取較少的房室數(shù) 3) 各例房室數(shù)不同時,取多數(shù)的最佳房室數(shù),16,8 藥代參數(shù)的劑量間線性關系 1)與劑量的關系 劑量間RSD(=SD/M*100)小于30%者基本無關 (1)基本無關者 t1/2,tmax,V1/F,lagT (2)可能有關者 t1/2,MRT,CL/F (3)肯定有關者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)線性關系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈直線正比增高 3)非線性關系 參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)

17、值呈曲線正比增高 大劑量組增高特別大.提示該藥有限速消除. CL/F的RSD如大于30%,往往是非線性關系,17,二 藥代計算中的特殊問題1 多次給藥問題 1 滯后時間Tlag 不用C0計算,用CCmin計算 2 系數(shù)A,B,G 應乘(1-e-tau),tau是用藥間隔時間 3 AUC tau時間內(nèi)的梯形法AUC是AUCi 4 計算穩(wěn)態(tài)時AUCss,平均濃度Cav,波動度DF AUCss 用給藥間隔時間內(nèi)的梯形法計算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / Cav,Cmin時有l(wèi)agT,18,2 類似內(nèi)源物的問題1.藥物類似或等同內(nèi)源物時,終末半衰期往往很長. 2.房室

18、模型擬合,常為多室模型.3.應取內(nèi)源物進行24h的血濃檢測,作為校正.4.注意單純用給藥前血濃進行校正,是不妥的.5.注意該藥往往有多種代謝物質.6.研究時應盡量多取檢測點數(shù).7.校正后出現(xiàn)負值應予舍去.低于LLOQ者則應舍去,19,3 緩釋制劑的釋放速率(Kr)問題 Kr ka ke 常被誤認為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的. 只因是緩釋劑,釋放一點吸收一點.開始藥少,消除少,血濃漸上升;血濃漸高,消除漸多,一面釋放吸收,一面消除,達到平衡;以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降. 所以主導血濃的因素是釋放速率.,釋放 部位,胃腸 粘膜,體 液,20,4 雙峰現(xiàn)象 1 確認非數(shù)據(jù)波動 應有連續(xù)五點呈V字形,否則可能是實驗誤差. 各例峰時間基本相近. 2 雙峰的正規(guī)模型計算 由藥理專業(yè)確定模型 1) 重復吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán)) 2) 多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結腸) 3) 其他(蛋白結合影響.皮膚用藥.等) 3 一房室模型的雙峰簡化計算 其消除速率理應不變.先由尾端算消除速率zeta(k). 先用第一峰作單峰一房室擬合曲線,計算ka,LT初值