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1、第九章 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)(protein)是一種復(fù)雜的有機(jī)化合物,也稱“多肽”,它由氨基酸分子排列的線性鏈所構(gòu)成,其氨基酸序列是由對(duì)應(yīng)的基因序列(遺傳密碼)所確定。 除了按照遺傳密碼所編碼的十種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸外,在某些生物體中,遺傳密碼還包括其他氨基酸。,蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)殘基可以在被翻譯后修飾而發(fā)生化學(xué)變化,并改變其物理、化學(xué)及生物學(xué)性能,從而改變蛋白質(zhì)的功能。 多個(gè)蛋白質(zhì)可以組成復(fù)合體來(lái)實(shí)現(xiàn)某一特定功能。,一、蛋白質(zhì)的功能,蛋白質(zhì)的功能很多,例如以下幾種最基本的生理功能: 1.組成和修復(fù)生物體 2.調(diào)節(jié)生物體的生理機(jī)能 3.運(yùn)輸載體 4.供給能量,1.組成和修復(fù)生物體 蛋白質(zhì)是生

2、物體細(xì)胞的基本構(gòu)成物質(zhì)。 人體的肌肉、內(nèi)臟、皮膚、大腦、毛發(fā)、血液及骨骼等的主要成分都是蛋白質(zhì)。 蛋白質(zhì)還可以幫助傷口血液凝固并促進(jìn)其愈合。,2.調(diào)節(jié)生物體的生理機(jī)能 構(gòu)成生物體差不多所有的生命活性物質(zhì),例如: 催化體內(nèi)各種生物化學(xué)反應(yīng)的酶 調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育并行使正常生理功能的激素,抵御外來(lái)細(xì)菌和病毒的抗體及免疫類物質(zhì),當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)充足時(shí),一旦需要這些抗體和免疫物質(zhì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)就可以增加數(shù)百倍。 參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育和凋亡,乃至生物體的命運(yùn)。 形成生物體的滲透壓,引發(fā)生物體的各種活動(dòng),例如肌肉的做功等。,3.運(yùn)輸載體 蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)很多重要的代謝物和營(yíng)養(yǎng)素的載體。 氧、脂類、維生素

3、、礦物質(zhì)與微量元素都需要利用各種蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)缴矬w需要的地方。 例如,血紅蛋白質(zhì)可以輸送氧;脂蛋白可以輸送脂肪。 蛋白質(zhì)還可以充當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)儲(chǔ)備,例如植物種子中的大量蛋白質(zhì),就是在萌發(fā)時(shí)用的儲(chǔ)備。,4.供給能量 由于蛋白質(zhì)中含碳、氫、氧元素,當(dāng)機(jī)體需要時(shí),可以被代謝系統(tǒng)分解,釋放出能量。,綜上所述,蛋白質(zhì)參與了生命的幾乎所有過(guò)程,例如遺傳、發(fā)育、繁殖、物質(zhì)和能量的代謝、應(yīng)激等。 揭示生物體內(nèi)成千上萬(wàn)種蛋白質(zhì)的具體功能及其實(shí)施功能的機(jī)制,是在21世紀(jì)后基因組時(shí)代蛋白質(zhì)研究的核心內(nèi)容,也是當(dāng)前生物科學(xué)極富挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域之一。,二、蛋白質(zhì)組學(xué),蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)主要是大規(guī)模地研究蛋白

4、質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。 定義:在一定時(shí)間內(nèi)一個(gè)細(xì)胞或一類細(xì)胞中存在的所有蛋白質(zhì)被稱為蛋白質(zhì)組(proteome),意指proteins expressed by a genome,即一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)組織的“基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)”。,二、蛋白質(zhì)組學(xué),蛋白質(zhì)組學(xué)是應(yīng)用各種技術(shù)研究蛋白質(zhì)組的一門(mén)新興科學(xué)。 其目的是從整體的角度分析細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)組分、表達(dá)水平與修飾狀態(tài),了解蛋白質(zhì)之間的相互作用與聯(lián)系,揭示蛋白質(zhì)功能與細(xì)胞生命活動(dòng)規(guī)律。,三、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),蛋白質(zhì)的相互作用(PPI, Protein-protein interaction)是指蛋白質(zhì)分子之間的相關(guān)性,并從生物化學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和遺

5、傳網(wǎng)絡(luò)的角度研究這種相關(guān)性。 將此內(nèi)容看作是一個(gè)“蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)”(PPIN)的嘗試性定義。,Protein interaction:two or more proteins (same or different) interact or form complex,人類蛋白質(zhì)組,有一些蛋白質(zhì)可以以單體的形式發(fā)揮作用,但是大部分的蛋白質(zhì)都是和伴侶分子或是與其他蛋白質(zhì)一起發(fā)揮作用的。,蛋白質(zhì)相關(guān)知識(shí)及研究蛋白質(zhì)相互作用的必要性,基因組計(jì)劃-大量的新基因不斷被發(fā)現(xiàn),然而單純的基因組DNA序列尚不能解答許多生命問(wèn)題?;蚴窍鄬?duì)靜態(tài)的,而基因編碼的產(chǎn)物蛋白質(zhì)則是動(dòng)態(tài)的,具有時(shí)空性和調(diào)節(jié)性,是生物功能

6、的主要體現(xiàn)者和執(zhí)行者。蛋白質(zhì)的表達(dá)水平、存在方式以及相互作用等直接與生物功能相關(guān)。 在所有生命活動(dòng)中,蛋白質(zhì)之間的相互作用是必不可少的,它是細(xì)胞進(jìn)行一切代謝活動(dòng)的基礎(chǔ)。細(xì)胞接受外源或是內(nèi)源的信號(hào),通過(guò)其特有的信號(hào)途徑,調(diào)節(jié)其基因的表達(dá),以保持其生物學(xué)特性。在這個(gè)過(guò)程中,蛋白質(zhì)占有很重要的地位,它可以調(diào)控, 介導(dǎo)細(xì)胞的許多生物學(xué)活性。,為了更好地理解細(xì)胞的生物學(xué)活性,必須很好地理解蛋白質(zhì)單體和復(fù)合物的功能,這就會(huì)涉及到蛋白質(zhì)相互作用的研究。因此,揭示蛋白質(zhì)之間的相互作用關(guān)系、建立相互作用關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)圖,已成為蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的熱點(diǎn),也是后基因時(shí)代的難題所在。研究蛋白質(zhì)相互作用的方法也就具有更為重要

7、的意義。,蛋白質(zhì)相互作用: 通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)相互作用的研究,認(rèn)識(shí)生命活動(dòng)的基本規(guī)律。(科學(xué)) 利用蛋白質(zhì)相互作用,發(fā)展技術(shù),用于研究生命活動(dòng)的規(guī)律或應(yīng)用性技術(shù)。(技術(shù)),PPIN在許多生物過(guò)程和研究防治疾病中發(fā)揮著非常重要的作用。 PPIN的研究比基因網(wǎng)絡(luò)更為復(fù)雜和困難。 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)近年來(lái)明顯發(fā)展較快。,蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò),蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系的復(fù)雜性,超出任何個(gè)人或特定機(jī)構(gòu)的研究能力。,如何研究蛋白質(zhì)相互作用?,考慮到PPIN的復(fù)雜性,研究人員往往從多種方向和視角來(lái)研究某一生物所有的蛋白質(zhì)相互作用。,運(yùn)用生物信息學(xué)的方法由繁入簡(jiǎn)。研究的廣度,實(shí)驗(yàn)分析的方法由簡(jiǎn)入繁。研究的深度,酵母蛋白質(zhì)相互

8、作用聯(lián)絡(luò)圖,人蛋白質(zhì)相互作用聯(lián)絡(luò)圖,如此復(fù)雜的相互作用,哪些是有相關(guān)功能的?哪些是“噪音”?,整體,系統(tǒng),部分,單體,在研究PPIN的計(jì)算方法中面臨著許多挑戰(zhàn)性問(wèn)題。,a:為全面了解某一生物功能的機(jī)理,研究并確定PPIN中兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間相互作用的邊是需要解決的第一個(gè)重要問(wèn)題,這被稱為小規(guī)模實(shí)驗(yàn)。,b:研究PPIN的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和規(guī)模,對(duì)于了解該網(wǎng)絡(luò)的全局性能是非常重要的。,c:研究PPIN中蛋白質(zhì)復(fù)合體是至關(guān)重要的。一些蛋白質(zhì)可與其他多個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合組成蛋白質(zhì)復(fù)合體。通常這些復(fù)合體可以組成一個(gè)穩(wěn)定的單位,在一定時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生重大變化。但也有另一些高度動(dòng)態(tài)變化的復(fù)合體可導(dǎo)致細(xì)胞狀態(tài)和功能的改變。,蛋白質(zhì)

9、復(fù)合體的形態(tài)可轉(zhuǎn)化為其他不同形態(tài),由此可以構(gòu)造一種蛋白質(zhì)復(fù)合體形態(tài)演化網(wǎng)絡(luò)。,d:生物體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑、代謝路徑和有關(guān)的細(xì)胞過(guò)程是構(gòu)建PPIN的骨干。要了解細(xì)胞,研究和建立上述路徑模型也是至關(guān)重要的。在許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝路徑中都有蛋白質(zhì)相互作用。,e:可根據(jù)蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的功能。預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能是目前計(jì)算生物學(xué)的一個(gè)最重要的任務(wù)。利用數(shù)據(jù)模型和計(jì)算方法,可以直接從蛋白質(zhì)序列預(yù)測(cè)PPIN的結(jié)構(gòu)、功能及其動(dòng)力學(xué)機(jī)制。,例如,基于假設(shè)鄰近蛋白質(zhì)具有相似性的聚類方法,統(tǒng)計(jì)“投票”方法,全局預(yù)測(cè)方法,表達(dá)譜分析的最短距離方法,概率方法,馬爾可夫隨機(jī)場(chǎng)方法和信息傳遞方法等各種方法。,四、

10、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的模體,網(wǎng)絡(luò)模體:是網(wǎng)絡(luò)中不同位置重復(fù)出現(xiàn)的節(jié)點(diǎn)組合的特殊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。 網(wǎng)絡(luò)主題:同一類模體組成的更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)成為網(wǎng)絡(luò)主題,網(wǎng)絡(luò)主題與特定的生物學(xué)功能相關(guān)。,生物中的一個(gè)有趣現(xiàn)象是直系同源(orthologous)蛋白質(zhì)可以在物種的進(jìn)化過(guò)程中保留生物功能。 因此,這些直系同源蛋白質(zhì)所組成的模體可以很好地揭示這些蛋白質(zhì)在特定生物功能中的作用和重要性。,為揭示蛋白質(zhì)的進(jìn)化率和它所在的模體之間的關(guān)系,研究者對(duì)釀酒酵母的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了分析。 分別識(shí)別了其中的兩節(jié)點(diǎn)、三節(jié)點(diǎn)和四節(jié)點(diǎn)的所組成的模體。 認(rèn)為如果由于進(jìn)化壓力來(lái)維持特定模體的話,模體中的組成蛋白應(yīng)該是進(jìn)化保守的并且

11、在其他物種中具有直系同源性。,他們研究了678個(gè)蛋白質(zhì),且在五個(gè)其他物種中都分別具有一個(gè)直系同源蛋白。 五個(gè)物種:擬南芥、果蠅、小鼠、線蟲(chóng)和人。,分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),不同的模體中的蛋白質(zhì)具有不同的保守率。 只有不到5%的三節(jié)點(diǎn)組成的線性模體其組成蛋白質(zhì)在五個(gè)物種中是完全保守的,而47%的五節(jié)點(diǎn)組成的完全連通的模體在五個(gè)物種中是完全保守的。這些結(jié)果說(shuō)明直系同源蛋白在酵母蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中不是隨機(jī)分布的,而是保守模體的基本組成使得這些模體是進(jìn)化保守的。,研究還發(fā)現(xiàn),大的模體更傾向于進(jìn)化保守。 這些模體中的蛋白質(zhì)在其他物種中都具有直接同源蛋白。 也就是說(shuō),對(duì)于同一模體,其包含的節(jié)點(diǎn)和連接越多,其組成蛋白

12、質(zhì)越保守。,第三列:給出了模體在酵母蛋白質(zhì)中相互作用中的個(gè)數(shù); 第四列:給出了在五個(gè)物種完全保守的模體所占原第三列給出模體個(gè)數(shù)的比例; 第五列:給出了隨機(jī)分布的直系同源蛋白質(zhì)中所找到的模體占第三列給出模體個(gè)數(shù)的比例; 第六列:給出的是第四列和第五列之比,如果該值越高說(shuō)明了該模體越是高度保守的。,另外,為研究模體中組成蛋白的功能對(duì)其進(jìn)化保守的影響,研究者將模體和生物功能通過(guò)模體的組成蛋白質(zhì)連接起來(lái)。 分析發(fā)現(xiàn),大的模體具有很明顯增加的功能一致性。例如,95%的全連通的五節(jié)點(diǎn)模體,其所有的組成蛋白至少共享一個(gè)生物功能; 相反,10%的兩節(jié)點(diǎn)模體是功能一致的。,對(duì)應(yīng)酵母的不同生物功能,研究者在人的基

13、因組中找到了完全進(jìn)化保守的模體的類型和數(shù)目。 對(duì)于一些特殊的生物功能,像亞細(xì)胞位置、蛋白質(zhì)命運(yùn)和轉(zhuǎn)錄,11個(gè)所研究模體中的每一個(gè)都是非常保守的。相反,其他一些生物功能,像轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)控和細(xì)胞運(yùn)輸,只有一個(gè)或者兩個(gè)保守的模體。 這些結(jié)果說(shuō)明,不同的生物功能不僅和模體的特定拓?fù)涮卣饔嘘P(guān),而且還和這些模體的不同進(jìn)化速率有關(guān)。,網(wǎng)絡(luò)中的模體還有助于識(shí)別生物網(wǎng)絡(luò)中的重要功能模塊。 分析發(fā)現(xiàn),全連接的模體很有可能是屬于某個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物的。,五、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分類,蛋白質(zhì)互作通??梢苑譃槲锢砘プ骱瓦z傳互作。物理互作是指蛋白間通過(guò)空間構(gòu)象或化學(xué)鍵彼此發(fā)生的結(jié)合或化學(xué)反應(yīng),是蛋白質(zhì)互作的主要研究對(duì)象。 而遺傳互作則

14、是指在特殊環(huán)境下,蛋白或其編碼基因受到其他蛋白質(zhì)或基因影響,常常表現(xiàn)為表型變化之間的相互關(guān)系。,六、蛋白質(zhì)互作檢測(cè)技術(shù),早期的蛋白質(zhì)互作檢測(cè)工作主要基于免疫共沉淀技術(shù)(co-immunoprecipitation)。近些年來(lái),一些高通量的檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于檢測(cè)蛋白質(zhì)間的相互作用關(guān)系(蛋白質(zhì)互作)。 其中較為常用的技術(shù)有酵母雙雜交(Yeast Two Hybrid,Y2H)技術(shù)和串聯(lián)親和純化-質(zhì)譜分析(Tandem Affinity Purification - Mass Spectrometry,TAP-MS)技術(shù)。,六、蛋白質(zhì)互作檢測(cè)技術(shù),1.免疫共沉淀技術(shù) 2.酵母雙雜交技術(shù) 3.串聯(lián)親和純化-質(zhì)譜分析技術(shù) 4.蛋白質(zhì)互作預(yù)測(cè)技術(shù) 5.遺傳互作檢測(cè)技術(shù),七、蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)庫(kù),目前,已經(jīng)有大量蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)信息存儲(chǔ)在公共數(shù)據(jù)庫(kù)中,提供了大量的蛋白質(zhì)相互作用信息,其中包括BIND數(shù)據(jù)庫(kù)、DIP數(shù)據(jù)庫(kù)、MIPS數(shù)據(jù)庫(kù)和GRID數(shù)據(jù)庫(kù)等等。從這

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