復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)精品課程18-腫瘤免疫

1、,腫 瘤 免 疫,一、腫 瘤 抗 原 二、機(jī)體的腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 三、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則,研究歷史： 1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。 1970年代：IL-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。 1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治療黑色素瘤等腫瘤 1985年：生物治療腫瘤的提出,一、腫 瘤 抗 原,常見腫瘤抗原及其特點(diǎn) 種類 型別 舉例 可能機(jī)制 識(shí)別 排斥抗原 T細(xì)胞、B細(xì)胞 正常細(xì)胞基因黑色素瘤MAGE“沉默基因”激活 ？ ？ 編碼的產(chǎn)物 肥大細(xì)胞腫瘤抗原P815A“沉默基因”激活 癌胚抗原CEA 再生

2、細(xì)胞擴(kuò)增 弱 克隆性抗原 獨(dú)特型 克隆擴(kuò)增 弱 癌基因產(chǎn)物 Her-2/neu 過度表達(dá) + 粘附分子 CD44 剪切突變產(chǎn)物 + 突變細(xì)胞基因 癌基因突變產(chǎn)物 Mut,P21ras 點(diǎn)突變 + ？ 編碼的產(chǎn)物 抑癌基因突變產(chǎn)物 Mut.P53 點(diǎn)突變 ？ + ？ 內(nèi)部融合蛋白 Mut.EGFR 內(nèi)部缺失 ？ + ？ 嵌和蛋白 bcr-abl 基因易位 + + ？ 病毒基因產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物 SV40T 外源基因表達(dá) + + + 未知基因起源 移植抗原 紫外線或甲基 ？ + + 產(chǎn)物 膽蒽誘發(fā)的腫瘤,1、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法 TSA：Tumor specific antigen腫瘤特異性

3、抗原 僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞所沒有的抗原。 包括突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原、未知基因編碼的腫瘤個(gè)體特異性抗原 TAA：Tumor associated Antigen 腫瘤相關(guān)抗原 在正常細(xì)胞也表達(dá)的抗原，在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)存在量的差異或是異位表達(dá)。 包括正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原和病毒基因編碼的腫瘤抗原。如:Her-2/neu TRA：Tumor rejection Antigen 腫瘤排斥抗原 既可以是TSA（稱TSRA） ，也可以是TAA（稱TARA） 特點(diǎn)：表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，易被識(shí)別并可作為免疫細(xì)胞攻擊的靶抗原 腫瘤免疫治療的基礎(chǔ),2、根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類法 化學(xué)致癌劑：苯

4、、二甲苯芳香族類致基因突變作用 物理致癌劑：x-ray、原子核、紫外線、DNA損傷基因突變、 染色體斷裂 病毒： DNA、RNA 1) 正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 2) 突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原 3) 病毒基因編碼的腫瘤抗原,1) 正常細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原,2) 突變細(xì)胞基因編碼的腫瘤抗原,腫瘤抗原及其主要特點(diǎn)： 1. 大多數(shù)腫瘤特異性抗原屬于某些腫瘤的共有抗原 2. 來源：正常細(xì)胞基因、突變基因的產(chǎn)物、病毒基因的產(chǎn)物 3. 表達(dá)在細(xì)胞膜表面具有較強(qiáng)的抗原性，胞內(nèi)表達(dá)則抗原性 較弱。 4.共刺激分子的表達(dá)及凋亡表達(dá)。 5.腫瘤抗原檢測(cè)對(duì)診療、預(yù)后的參考性。,二、機(jī)體的腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 1、

5、免疫監(jiān)視學(xué)說 2、體液免疫機(jī)制 雙重作用： 1) APC作用 2) 分泌抗體： （1）CDC (2)ADCC （3）抗體的調(diào)理作用 （4）抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體 （5）抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失,4、NK細(xì)胞、K細(xì)胞 選擇性殺傷MHC-I表達(dá)低下的腫瘤細(xì)胞 抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移 4、gdT細(xì)胞 直接殺傷腫瘤，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子 5、巨噬細(xì)胞 1)APC 2)ADCC或直接殺傷靶細(xì)胞 3) 產(chǎn)生某些物質(zhì)（如EGF，TGF-)促腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,三、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 1、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素： 2、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素：,1、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素： 1) 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失或抗原調(diào)變：抗原

6、決定簇 的減少或丟失 2) 腫瘤細(xì)胞的“漏逸” 3) 瘤細(xì)胞本身呈遞抗原功能的缺陷：MHC I類 分子表達(dá)低下 4) 瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制：TGF-b，前列腺素 5) 腫瘤細(xì)胞缺乏必要的協(xié)同刺激信號(hào) 6) 腫瘤細(xì)胞表達(dá)FasL,導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡,四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則 1、腫瘤的免疫診斷 2、腫瘤的免疫治療 主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療 1) 腫瘤疫苗：（主動(dòng)免疫） (1) 瘤細(xì)胞的異質(zhì)化、MHC基因轉(zhuǎn)入 (2) 基因轉(zhuǎn)染：IL-2、GM-CSF、B7 (3) 編碼腫瘤抗原的基因編碼插入重組病毒疫苗載體 (4) 融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu-DC (5) 抗原化抗體：Ag based Ab,epitope,Antibodized Antigen,2) ACI (被動(dòng)免疫治療 Adoptive cellular Immunotherapy) LAK，TIL，CKs，CTL 3) 免疫毒素： Ag(TAA) Ab偶聯(lián)毒素、抗癌藥物、放射性核素導(dǎo)向治療 4) 中西醫(yī)結(jié)合,DENDRITIC CELLS AS THERAPEUTIC VACCINES AGAINST CANCER,Rosenberg, S. A., Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy: moving