NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究PPT參考課件

1、NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究,上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 付劍亮,1,AD的發(fā)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果,Dominguez E, et al. Taiwan J Obstet Gynecol. 2011 Dec;50(4):415-23. . Song MS, et al. Eur J Neurosci. 2008; 28(10):1989-2002. Weng PH, et al. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e84059,谷氨酸遞質(zhì)假說(shuō) NMDA受體慢性病理性激活，谷氨酸神經(jīng)元興奮性毒性,神經(jīng)炎癥假說(shuō) 小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活,其它假說(shuō) 膽堿能遞質(zhì)假說(shuō)、代謝

2、異常機(jī)制、線粒體假說(shuō)等,淀粉樣蛋白假說(shuō) A沉積,Tau蛋白假說(shuō) Tau蛋白過(guò)度磷酸化,2,什么是NMDA受體？,N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體； 突觸后膜上的離子通道蛋白；一種特殊類(lèi)型的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)離子型受體； NMDA受體可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，樹(shù)突軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及突觸可塑性，可影響神經(jīng)元回路的形成及學(xué)習(xí)和記憶等過(guò)程,3,NMDA受體分布,1.Magnusson K R, Brim B L, Das S R. Selective Vulnerabilities of N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptors During Brain AgingJ. Frontie

3、rs in Aging Neuroscience, 2010, 2(2):11.；2. 2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（三）：癡呆的認(rèn)知和功能評(píng)估；3. Grossberg G T. The ABC of Alzheimers disease: behavioral symptoms and their treatmentJ. International Psychogeriatrics, 2002, 14 suppl 1(S1):27-49.；4.蔣萍, 晏勇. 阿爾茨海默病精神行為障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展J. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生, 2007, 7(5):387-389.；5.朱麗霞. 治療

4、阿爾茨海默氏病的膽堿酯酶抑制劑研究進(jìn)展J. 四川生理科學(xué)雜志, 2002, 24(2):60-63.,海馬與內(nèi)側(cè)顳葉記憶受損2,NMDA受體廣泛分布于皮質(zhì)以及海馬1 A沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)多分布在邊緣系統(tǒng)，也見(jiàn)于藍(lán)斑等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)4 NMDA受體慢性病理性激活發(fā)生在多個(gè)腦區(qū) ，導(dǎo)致患者認(rèn)知與精神行為障礙,后部皮質(zhì)視空間與結(jié)構(gòu)能力受損2,額顳葉語(yǔ)言受損2,新皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、前扣帶回精神癥狀、激越、異常行為3,邊緣系統(tǒng)情緒5,藍(lán)斑抑郁5,前額葉皮質(zhì)：注意執(zhí)行功能受損2,NR1：8種剪接變體 NR2：A-D亞單位 NR3：A,B亞單位 NR3B表達(dá)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,4,NMDA受體結(jié)合位點(diǎn),苯環(huán)己哌啶（麻

5、醉致幻劑）,麻醉抗驚厥作用,增加多巴胺釋放 影響病毒復(fù)制,競(jìng)爭(zhēng)性遞質(zhì)結(jié)合位點(diǎn),Riluzole：抑制Na+通道激活,親和性高解離慢,氯胺酮、笑氣,5,NMDA受體激活,6,學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是突觸可塑性，單突觸傳入通路上給與短串強(qiáng)直刺激，使突觸后細(xì)胞興奮，突觸后電位出現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)天乃至數(shù)周的振幅增大，這種現(xiàn)象稱(chēng)之為L(zhǎng)TP。,7,NMDA受體和LTP,8,NMDA受體病理性激活與AD相關(guān),1.Lipton S A. Current Drug Targets, 2007, 8(5):-.2.Stuart J Thomas, George T Grossberg. Clinical Interv

6、entions in Aging, 2009, 4(default):367-377. 3.Rogawski M A, Wenk G L. Cns Drug Reviews, 2010, 9(3):275-3084. Kodis E J, Choi S, Swanson E, et al. Alzheimers 22(1):47-56. 4. Francis P T . Curr Mol Pharmacol, 2009, 2(1):-.,A,Memantine,13,減少小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活,Lancet Neurol 2015; 14: 388405,1.Heneka M T, Carson

7、 M J, Khoury J E, et al. Lancet Neurology, 2015, 14(4): 388-405. 2.Wu H M, Tzeng N S, Qian L, et al. Neuropsychopharmacology Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 2009, 34(10):2344.,顯著降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（i-ROS）、前列腺素E2（PEG-2）和腫瘤壞死因子-（TNF-）等炎癥因子水平，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化2,減少神經(jīng)元功能異?；虻蛲觯a(chǎn)生神

8、經(jīng)保護(hù),14,臨床前研究：美金剛阻斷NMDA受體，緩解早期疾病發(fā)生，有望用于AD的早期預(yù)防,Kodis E J, Choi S, Swanson E, et al. N-methyl-D-aspartate receptormediated calcium influx connects amyloid- oligomers to ectopic neuronal cell cycle reentry in Alzheimers diseaseJ. Alzheimers CCR：細(xì)胞周期再進(jìn)入；NMDA： N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體,通過(guò)研究應(yīng)用鈣調(diào)素和基因敲除的藥物調(diào)節(jié)劑培養(yǎng)神經(jīng)元和AD轉(zhuǎn)

9、基因小鼠，證實(shí)AOs能夠通過(guò)NMDA誘導(dǎo)過(guò)量的鈣進(jìn)入神經(jīng)元，從而導(dǎo)致突觸功能障礙。 此外，AOs刺激的鈣進(jìn)入也促進(jìn)了神經(jīng)元細(xì)胞周期再進(jìn)入（CCR），這是AD神經(jīng)元死亡的前奏。 而NMDA受體拮抗劑美金剛可通過(guò)阻斷鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶II的激活，阻斷AOs刺激的CCR發(fā)生，從而支持美金剛能夠在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前起到預(yù)防及治療作用，可能是預(yù)防AD的一種新的有效手段。,15,2017meta分析：美金剛單藥改善AD各領(lǐng)域癥狀獲益顯著,Kishi T, et al. J Alzheimers Dis. 2017;60(2):401-425.,行為障礙,日常功能,整體印象,認(rèn)知功能,-0.24（-0.

10、34，-0.15），p0.00001,-0.16（-0.29，-0.04），p=0.01,-0.09（-0.18，-0.01）,p=0.03,-0.20（-0.27，-0.12）,p0.00001,美金剛單藥治療 vs 安慰劑 標(biāo)準(zhǔn)差（95%CI）,美金剛更優(yōu),安慰劑更優(yōu),該項(xiàng)meta分析旨在評(píng)估美金剛20mg單藥的治療療效，共包括11項(xiàng)RCT研究，研究平均時(shí)長(zhǎng)28.4周，平均年齡75.5歲,16,2015 Meta 分析：美金剛單藥治療顯著改善AD患者BPSD癥狀,Matsunaga S, et al. PLoS One. 2015 Apr 10;10(4):e0123289.,一項(xiàng)Meta

11、分析：納入9項(xiàng)RCT研究，包括2433例AD患者，平均年齡76歲，MMSE評(píng)分3-23，分為安慰劑組和美金剛組（20mg/日），研究平均持續(xù)時(shí)間31周。,結(jié)論：美金剛改善患者BPSD顯著優(yōu)于安慰劑 SMD（標(biāo)準(zhǔn)差） = 0.12, 95% CI 0.22，-0.01，P=0.03,（P=0.03）,Meta 分析行為障礙（9個(gè)研究，n=2358）,17,聯(lián)合用藥：美金剛聯(lián)合ChEI對(duì)認(rèn)知癥狀的改善較ChEI單藥更為顯著,該合并分析數(shù)據(jù)來(lái)自?xún)蓚€(gè)臨床3期，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的24周試驗(yàn)，在基線以及4，8,12及24周時(shí)采用SIB評(píng)估患者認(rèn)知功能，SIB評(píng)分根據(jù)相較基線改善程度分為0-，5-，1

12、0-。分析對(duì)于已經(jīng)接受ChEI治療的中重度AD患者加用美金剛的療效。 結(jié)果顯示：美金剛聯(lián)合ChEI對(duì)認(rèn)知癥狀的改善較ChEI單藥更為顯著。,Assessment of the Effects of Memantine in Alzheimers Disease with Chronic Daily Headache.2018AAIC,18,2017 meta：美金剛聯(lián)合ChEIs治療對(duì)AD患者BPSD癥狀的改善顯著優(yōu)于ChEIs單藥,Chen R, et al. PLoS One. 2017; 12(8): e0183586.,研究設(shè)計(jì)：該薈萃分析檢索PubMed, PsycINFO, Emb

13、ase, Ovid Medline,與Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2017.5間，11項(xiàng)美金剛（目標(biāo)計(jì)量20mg/d）聯(lián)合多奈哌齊(5-10mg/d)相較多奈哌齊單藥對(duì)中重度AD患者認(rèn)知功能、BPSD癥狀的相關(guān)研究，其中8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果是BPSD相關(guān)，評(píng)估美金剛聯(lián)合多奈哌齊相比多奈哌齊單藥對(duì)中重度AD患者BPSD癥狀的影響。,美金剛聯(lián)合多奈哌齊改善中重度AD患者的BPSD顯著優(yōu)于多奈哌齊單藥。,美金剛與多奈哌齊,多奈哌齊,19,其它臨床研究：美金剛可有效緩 解AD患者慢性每日頭痛癥狀,Assessment of the Effects of Memantine in Alzheimers

14、 Disease with Chronic Daily Headache.2018AAIC,該回顧性分析納入2014-2017年間41例伴有慢性每日頭痛癥狀的AD患者，其中22例接受美金剛治療，19例接受多奈哌齊治療。所有患者均在治療前及治療后評(píng)估VAS評(píng)分。 結(jié)果顯示： 美金剛治療組患者平均頭痛天數(shù)顯著低于多奈哌齊治療組（P=0.01）。,P=0.01,20,回顧性研究：接受美金剛治療的新診斷AD患者中斷治療率最低為19.04%,Bentennakhil N, Coste F, Xie L, et al. Neurology & Therapy, 2017, 6(1):131-144.,n=814 n=3527 n=761 n=98,一項(xiàng)美國(guó)的大樣本回顧性隊(duì)列研究共納入5200例單藥治療的新診斷AD患者。,結(jié)論：全體患者的平均隨訪時(shí)間為659.7天；其中維持初始治療方案的比例為51.6%，而有21.7%的患者中斷治療。 采用美金剛治療的患者停止治療率相對(duì)最低為19.04%。,21,回顧性研究：當(dāng)ChEIs治療時(shí)間超過(guò) 1年時(shí)，近10%的患者會(huì)聯(lián)合美金剛治療,Bentennakhil N, Coste F, Xie L,