近紅外光譜分析技術(shù)及其在藥物分析中的應(yīng)用PPT演示幻燈片

1、1,近紅外光譜分析技術(shù)及其在藥物分析中的應(yīng)用,National Institutes for Food and Drug Control,2,二,三,四,摘要,一,近紅外光譜分析技術(shù)概述 近紅外技術(shù)在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的應(yīng)用 近紅外技術(shù)在藥品流通領(lǐng)域中的應(yīng)用 近紅外技術(shù)應(yīng)用于藥物分析中的指導(dǎo)原則 National Institutes for Food and Drug Control,3,第一部分 近紅外光譜分析技術(shù)概述,National Institutes for Food and Drug Control,4,Region,Interaction,s,i,b,l,一、定義,12,820 cm

2、-1 (780nm),3,959 cm -1 (2526 nm),Wavelength,108,107,106,105,104,103,102,101,1,10-1,10-2,10-3,(cm-1),v i,NIR,MIR,FIR,ESR,NMR,-Ray,X Ray,Ultraviolet,Infrared,Microwave,Radio, TV Waves,e,Nuclear Transitions,Inner Shell Electronic Transitions,Valance Electron Transitions,Molecular Vibrations,Molecular R

3、otations,Spin Orientation in Magnetic Field,Wavelength (m),10-10,10-9,10-8,10-7,10-6,10-5,10-4,10-3,10-2,10-1,1,101,National Institutes for Food and Drug Control,5,二、近紅外光譜的產(chǎn)生,對(duì)稱伸縮振動(dòng) 搖擺振動(dòng),非對(duì)稱伸縮振動(dòng) 彎曲振動(dòng),搖擺振動(dòng) 剪切振動(dòng) National Institutes for Food and Drug Control,6,振動(dòng)能級(jí)水平,分子能級(jí)躍遷圖,簡(jiǎn)諧振動(dòng),非簡(jiǎn)諧振動(dòng),3rd Overtone 三級(jí)倍

4、頻 2nd Overtone 二級(jí)倍頻,1st Overtone 一級(jí)倍頻,Fundamental 基頻振動(dòng),National Institutes for Food and Drug Control,7,振動(dòng)吸收,基頻譜帶：由基態(tài)（v=0）躍遷到第一振動(dòng)激發(fā)態(tài)（v=1） 所產(chǎn)生的譜帶稱為基頻譜帶；n個(gè)原子的分子應(yīng)有3n-6（ 非線性分子）和3n-5（線性分子）個(gè)基頻吸收。,倍頻譜帶：由基態(tài)直接躍遷到第二振動(dòng)激發(fā)態(tài)（v=2, 3, 4）以上所產(chǎn)生的譜帶稱為倍頻譜帶；,合頻：如果一個(gè)光子的能量同時(shí)激發(fā)二種基頻的躍遷,則 分子在光譜中的吸收峰位置等于這種基頻振動(dòng)頻率的和, 稱這種吸收為合頻。,Na

5、tional Institutes for Food and Drug Control,8,產(chǎn)生近紅外吸收的條件, 近紅外譜區(qū)的吸收是由于分子振動(dòng)的倍頻或合頻 吸收造成的，但分子中只有基頻振動(dòng)的頻率在 2000cm-1以上時(shí),其振動(dòng)的倍頻吸收才能處于近紅 外譜區(qū)，因此物質(zhì)在近紅外譜區(qū)的吸收主要包括 以下基團(tuán)的基頻振動(dòng)及其合頻和倍頻振動(dòng)吸收：,C-H, N-H, O-H, S-H, C=O, C=C,National Institutes for Food and Drug Control,9,吸收度,4,3,2,水的近紅外和中紅外光譜圖 5 O-H 伸縮振動(dòng) （在 3650 cm-1） 合頻振

6、動(dòng) （在5200 cm-1 1640 cm-1 + 3650 cm-1,1 0,= 5290 cm-1） OH 伸縮振動(dòng)的 1倍頻（在 7100 cm-1 2 x 3650 = 7300 cm-1）,H-O-H 彎曲振動(dòng) （在1640 cm-1）,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,波數(shù)(cm-1) National Institutes for Food and Drug Control,10,近紅外光譜譜段示意圖,二倍頻,一倍頻吸收,合頻吸收,吸收 甲苯 乙烷 庚醇 戊胺,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4

7、000,波數(shù) (cm-1) National Institutes for Food and Drug Control,11,specula,absorption,散射,Diffuse,三、獲得近紅外光譜的方法,吸收 全反射 reflectance,透射 transmittance 漫反射 scattering reflectance,National Institutes for Food and Drug Control 近紅外光與物質(zhì)的相互作用,12,不同的采樣方法,光源,單色器,樣品,檢測(cè)器 Near-IR Reflectance (NIR) 漫反射式 檢測(cè)器,光源,單色器,樣品,Ne

8、ar-IR Trans-Reflectance (NITR) 透反射式 National Institutes for Food and Drug Control,13,近紅外光譜的測(cè)量,用吸光度表示近紅外光譜: Lambert-Beer定律,A = -log(I/Io) = -log T = log(1/r) = cd,:消光系數(shù) ；c: 濃度 ；d: 光程,National Institutes for Food and Drug Control,14,四、近紅外光譜包含的基本信息,1. 活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息 2. 輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息,3. 活性成分的工藝信息（如晶型、密度等） 4. 制

9、劑的工藝特征（如制粒的大小、硬度等） 5. 部分包裝材料的結(jié)構(gòu)信息,National Institutes for Food and Drug Control,15,五、近紅外光譜的基本分析方法 訓(xùn),練 集,關(guān)聯(lián),模型,性質(zhì)及組成數(shù)據(jù) 如含量等,未知樣品性質(zhì)及 組成數(shù)據(jù) National Institutes for Food and Drug Control,16,分析方法簡(jiǎn)介, 定量分析：遵循Lambert-Beer定律，以多變量校正方法,為工具建立濃度與多種吸收強(qiáng)度間的線性關(guān)系。,Yb0+b1Y1+b2Y2+bnYn,定性分析:利用圖譜庫(kù)結(jié)合匹配值定性，比較待測(cè)樣品 光譜與譜庫(kù)中參比光譜

10、的差異，對(duì)待測(cè)樣品進(jìn)行定性。,National Institutes for Food and Drug Control,17,0.9,0.8,0.9,AbsorbanceUnits,0.5,0.6,AbsorbanceUnits,0.5,0.6,0.8,0.7,0.7,0.4,0.3,0.2,0.2,0.3,0.4, , , ,鑒別結(jié)果,分析過(guò)程 （一）建立模型, , , ,11000,10000,9000,8000,7000,6000,5000,11000,10000,9000,8000,7000,6000,5000,Wavenumber cm-1,1. 選擇代表性樣品測(cè)試 （二）測(cè)定未知

11、樣品 1. 測(cè)定未知樣品光譜,2. 計(jì)算平均光譜和閾值 2. 調(diào)用模型,3. 建立和驗(yàn)正模型 Report Sample #081897-049 Component A 81.55% Component B 5.38% Component C 13.06% 3. 鑒定未知樣品 National Institutes for Food and Drug Control,18,六、近紅外光譜的特點(diǎn)光譜信息,1、信息范圍：分子中只有基頻振動(dòng)的頻率在2000cm-1以上的 振動(dòng)（主要含有C-H、N-H、O-H等的伸縮振動(dòng)）其倍頻吸收 才能處于近紅外譜區(qū)。,2、信息量：近紅外譜區(qū)除有不同級(jí)別的倍頻譜帶外

12、，還包 含不同形式組合的合頻吸收，譜帶復(fù)雜，信息豐富。,3、信息強(qiáng)度：倍頻與合頻躍遷的幾率比基頻躍遷小的多， 有機(jī)物在近紅外區(qū)的摩爾吸光系數(shù)比中紅外區(qū)小1-5個(gè)數(shù)量 級(jí)，比紫外可見(jiàn)區(qū)小2-4個(gè)數(shù)量級(jí)。,4、信息品質(zhì)：近紅外譜區(qū)的譜帶比中紅外譜區(qū)的譜帶寬， 近紅外譜區(qū)的譜帶重疊嚴(yán)重，常規(guī)方法解析困難。,National Institutes for Food and Drug Control,19,1.,2.,3.,2.,3.,六、近紅外光譜的特點(diǎn)光譜應(yīng)用 優(yōu)點(diǎn)： 樣品預(yù)處理簡(jiǎn)單或無(wú)需預(yù)處理，不耗費(fèi)化學(xué)溶劑或試劑，可以透過(guò) 玻璃和一些塑料包裝直接進(jìn)行測(cè)量，適用于各種固體、液體和氣體 樣品分析。

13、分析時(shí)間短，每張光譜的掃描時(shí)間小于一分鐘，可以同時(shí)對(duì)多組分 進(jìn)行定性定量分析。 儀器操作簡(jiǎn)單，一般操作人員均可操作使用。 缺點(diǎn)：,1.,一種間接分析技術(shù)。 信號(hào)重疊嚴(yán)重,難以判斷物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu),需化學(xué)計(jì)量學(xué)的大力協(xié)助。 測(cè)試靈敏度相對(duì)較低(0.1%)。 National Institutes for Food and Drug Control,20,七、在藥物分析領(lǐng)域的發(fā)展史,20世紀(jì)60年代 20世紀(jì)80年代 20世紀(jì)90年代,萌芽 嘗試 成長(zhǎng), 1992年 美國(guó)FDA批準(zhǔn) Gist-Brocades公司可以使用近紅外方法代替 法定的水分測(cè)定方法，鑒別和定量分析氨芐西林三水合物 1993年12

14、月，加拿大藥品管理局批準(zhǔn)Merck Frosst公司使用近紅外 分析方法代替法定分析方法用于原料和包裝材料成分的鑒別； 1995年6月，英國(guó)藥物管理局批準(zhǔn)Glaxo Wellcome公司使用近紅外方 法進(jìn)行阿昔洛韋200mg片劑質(zhì)量控制中的含量分析,21世紀(jì)以來(lái),發(fā)展,National Institutes for Food and Drug Control,21,第二部分,近紅外技術(shù)在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的應(yīng)用 National Institutes for Food and Drug Control,22,一、QbD理念與過(guò)程分析技術(shù),QbD（Quality by Design，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)），是

15、cGMP的基本 組成部分，是從預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)開(kāi)始，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的 理解以及工藝過(guò)程控制，基于充分的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的 一套系統(tǒng)的藥品生產(chǎn)研發(fā)方法。,確定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,確定會(huì)影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)及這些參數(shù)的可變范圍,設(shè)計(jì)空間,進(jìn)行過(guò)程控制，根據(jù)原材料屬性調(diào)整工藝參數(shù)，結(jié)合前饋和反饋信息， 實(shí)施工藝參數(shù)的控制，從而達(dá)到更好的控制產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目的。,National Institutes for Food and Drug Control,23,QbD理念中的設(shè)計(jì)空間,原材料 根據(jù)原材料屬 性調(diào)整工藝變量,生產(chǎn)工藝,產(chǎn)品 根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量 屬性調(diào)整工藝變量,工藝變量

16、結(jié)合前饋和反饋，實(shí)施工藝參數(shù)過(guò)程控制，能更好的控制產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 National Institutes for Food and Drug Control,24,QbD中過(guò)程分析技術(shù)的作用,過(guò)程分析技術(shù)（ Process Analytical Technology，PAT ）以確保產(chǎn)品的 質(zhì)量為目的，以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)（即在工藝過(guò)程中監(jiān)測(cè)）原材料、中間體和工藝 過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性為手段而建立起來(lái)的一種設(shè)計(jì)、分析和控制生 產(chǎn)的系統(tǒng)。旨在從過(guò)程、工藝上保證藥品的質(zhì)量，使傳統(tǒng)的藥品質(zhì)控朝著 “防患于未然”的模式轉(zhuǎn)變。 常用的PAT技術(shù)：,Near Infrared Spectroscopy (N

17、IR) Raman Spectroscopy,Solution/cream/ointment PH and temperature,Lasentec Focused Beam Reflectance Measurement(FBRM) / Particle Vision and Measurement(PVM),National Institutes for Food and Drug Control,25,過(guò)程分析技術(shù)分類,線內(nèi)(In-line)實(shí)時(shí)，探頭直接接觸物量流,線上(On-line)探頭與轉(zhuǎn)向的物量流連接,離線(Off-line)實(shí)驗(yàn)室內(nèi),近線(At-line)生產(chǎn)區(qū)域內(nèi),Nati

18、onal Institutes for Food and Drug Control,26,應(yīng)用PAT（近線/線上/線內(nèi)）的優(yōu)勢(shì),分析速度快,通過(guò)樣品瓶或者袋直接取樣,很少或無(wú)需樣品制備，通常是非破壞性的,實(shí)時(shí)質(zhì)量保證,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)中間體或者終產(chǎn)品的主要屬性 較大的采樣量確保了整批的質(zhì)量,減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，降低不合格率；為持續(xù)改進(jìn)提供機(jī)會(huì),縮短生產(chǎn)周期時(shí)間,更好的控制庫(kù)存量；消除低附加值工作,產(chǎn)品的實(shí)時(shí)放行,一套基于對(duì)產(chǎn)品工藝參數(shù)和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性全面理解的過(guò)程控制體,系，可以減少對(duì)最終產(chǎn)品檢測(cè)的需求,National Institutes for Food and Drug Control,27,全球

19、制藥工業(yè)界第一個(gè)實(shí)時(shí)放行的產(chǎn)品 美國(guó)默克公司的抗糖尿病新藥Januvia,傳統(tǒng)的放行檢測(cè)方法 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) HPLC Content Uniformity Composite Assay Degradates ID,API混合 加潤(rùn)滑劑混合 壓片 包衣,PAT放行檢測(cè)方法 生產(chǎn)線檢測(cè) NIR Composite Assay; On-line Dosage; Uniformity by Weight 生產(chǎn)線檢測(cè) Disintegration; NIR ID;,Dissolution Appearance 應(yīng)用NIR進(jìn)行含量控制統(tǒng)計(jì)結(jié)果,實(shí)驗(yàn)室,Appearance 它是默克公司基于QbD理,年份

20、生產(chǎn)批次 不符合標(biāo)準(zhǔn)批次* 3限度（%） 超限批次 平均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）,2007-2008 246 0 99.2-101.7 2 100.5 0.4,2008-2009 374 0 99.3-101.4 1 100.3 0.3,2009-2010 458 0 98.9-102.6 1 100.8 0.6,念研發(fā)、生產(chǎn)和申報(bào)的新 藥，2006年被美國(guó)和歐盟 批準(zhǔn)后，目前已經(jīng)被全世 界80多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)。 National Institutes for Food and Drug Control,*標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：95.0%-105.0%,28,1.,2.,3.,4.,5.,6.,二、近紅外在過(guò)程分析

21、中的優(yōu)勢(shì),樣品預(yù)處理簡(jiǎn)單或無(wú)需預(yù)處理，適用于各種固體、液體和氣體樣品分 析。,分析時(shí)間短，每張光譜的掃描時(shí)間小于一分鐘。,一次全光譜掃描，可以獲得各類化學(xué)成分定性或定量的數(shù)據(jù)，因此具 有同時(shí)分析多種化學(xué)成分的能力。,可以透過(guò)玻璃和一些塑料包裝直接進(jìn)行測(cè)量，屬于非破壞性分析方法， 通過(guò)光纖探頭等輔助設(shè)備，使其可以進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)并且適 用于不同的測(cè)試環(huán)境。,維護(hù)費(fèi)用及分析成本比普通色譜分析技術(shù)低，一般不耗費(fèi)化學(xué)溶劑或 試劑。,儀器操作簡(jiǎn)單，一般操作人員均可操作使用。,National Institutes for Food and Drug Control,29,化學(xué)藥品生產(chǎn)過(guò)程示意圖,N

22、IR定性鑒別質(zhì)量 粉 主,NIR控制過(guò)程終點(diǎn),NIR定量分析結(jié)果,藥 輔 料,碎 和 過(guò) 篩,混 合,粘合劑 或潤(rùn)濕劑,制 粒,干 燥,整 粒,潤(rùn)滑劑,混 合,壓 片,水分 計(jì)算機(jī)輔助優(yōu)化系統(tǒng),含量,崩解 溶出 含量,優(yōu)質(zhì)成品 片劑工藝流程圖 National Institutes for Food and Drug Control,30,NIR在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用的切入點(diǎn), 原輔料的鑒別與分級(jí) 粉末的混合, 制粒和干燥過(guò)程 終產(chǎn)物的放行, 存儲(chǔ)穩(wěn)定性的考察,National Institutes for Food and Drug Control,31,三、NIR應(yīng)用于原輔料的鑒別與分級(jí) 我國(guó)新

23、版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范已于2010 年10 月19 日經(jīng)衛(wèi)生部審議通過(guò)，2011 年2月12 日發(fā)布，自2011 年 3月1日起執(zhí)行。 第六章物料與產(chǎn)品，第二節(jié)原輔料 第一百一十條 應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施， 確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。,第一百一十一條,National Institutes for Food and Drug Control,一次接收數(shù)個(gè)批次的物料，應(yīng)當(dāng)按批取樣、檢驗(yàn)、放行。,32,化學(xué)藥品輔料庫(kù)的建立,市場(chǎng)中常用的31種輔料,National Institutes for Food and Drug Control,33,歐巴代近紅外導(dǎo)數(shù)化光譜

24、圖和滑石粉導(dǎo)數(shù)化光譜圖,National Institutes for Food and Drug Control,34,藥物多晶型(Polymorphisms)的鑒別,National Institutes for Food and Drug Control,35,Absorbancein,AU,三、應(yīng)用NIR方法在線監(jiān)測(cè)混合終點(diǎn),Blend process end point homogeneous blend,Beginning of the blend process,National Institutes for Food and Drug Control,Wavelength in

25、 nm,36,Log(1/R),四、藥物存儲(chǔ)穩(wěn)定性的考察 0.3 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2,-0.3 1000,1500 2000 Wavelength (nm),2500,National Institutes for Food and Drug Control,37,PC2(16.47%),15,5,10 20 30,主成份分析:片劑的穩(wěn)定性測(cè)試 25 20 測(cè)試狀況1: 40 C at 70% Humidity 10 測(cè)試狀況2: 25 C at 60% Humidity 0 -5,-10 -30,-20,-10,0,National Institutes for Food

26、 and Drug Control,PC 1 (27.00%),38,美洛西林對(duì)照品NIR監(jiān)測(cè)方法的建立 譜段：6441.34-6495.34cm-1；光譜預(yù)處理方法：二階導(dǎo)數(shù)（25點(diǎn)平滑）,閾值：3,National Institutes for Food and Drug Control,39,五、應(yīng)用NIR方法對(duì)終產(chǎn)物進(jìn)行放行檢驗(yàn),National Institutes for Food and Drug Control,40,六、應(yīng)用于PAT的指導(dǎo)原則,Guideline on the use of Near Infrared Spectroscopy (NIRS) by the ph

27、armaceutical industry and the data requirements for new submissions and variations (draft), EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2, January 2012,Guidance for Industry PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, Pharmaceutical CGMPs, September 2004,Gui

28、dance for Industry Process Validation: General Principles and Practices(R1), CGMP, January 2011,Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations, Pharmaceutical CGMPs, September 2006,Guidance for Industry Q8(R2) Pharmaceutical Development, ICH, November 2009 Guidance

29、 for Industry Q9 Quality Risk Management, ICH, June 2006 Guidance for Industry Q10 Pharmaceutical Quality System, ICH, April 2009,Guidance for Industry Q8, Q9, and Q10 Questions and Answers(R4), ICH November 2011 Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (draft), ICH, April 2011,National In

30、stitutes for Food and Drug Control,41,第三部分 近紅外技術(shù)在藥品流通領(lǐng)域中的應(yīng)用,National Institutes for Food and Drug Control,42,藥品快速檢測(cè)體系,National Institutes for Food and Drug Control,43,National Institutes for Food and Drug Control,44,近紅外現(xiàn)場(chǎng)篩查體系框架圖,National Institutes for Food and Drug Control,45,假藥的特征,1. 以非藥品替代藥品,2. 以

31、它種低值藥品替代另一種高值藥品 3. 向藥品中摻加其它活性成分,4. 取消或減少?gòu)?fù)方藥品中的特定活性成分 5. 以一般企業(yè)的產(chǎn)品冒充知名企業(yè)的同類產(chǎn)品 6. 活性成分的含量與藥品處方明顯不同,National Institutes for Food and Drug Control,46,一、通用性定性分析模型,通用性的模型是指適用于多臺(tái)近紅外光譜 儀，能排除制劑中工藝、輔料的干擾，針對(duì)活 性 成 分 對(duì) 不 同 企 業(yè) 的 具 有 相 同 INN （ international nonproprietary names）名稱 的同類產(chǎn)品能進(jìn)行快速的鑒別及定量的模型。,參考文獻(xiàn)：Y.C. Fe

32、ng, X.B. Zhang, C.Q. Hu. Construction of identification,system for non-invasive analysis of macrolides tablets using near infrared diffuse reflectance. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010, 51: 1217.,National Institutes for Food and Drug Control,47,通用性定性模型的特點(diǎn)1 結(jié)構(gòu)相近的同系物藥物被放到一組進(jìn)行識(shí)別，

33、再根據(jù) 其制劑（粉針劑、膠囊劑、片劑）的形式，分別建立鑒別 模型，如水楊酸類： 母核 代表品種：,水楊酸,水楊酸鈉,對(duì)氨基水楊酸鈉,阿司匹林,貝諾酯,National Institutes for Food and Drug Control,48,通用性定性模型的特點(diǎn)2,NIR鑒別兩步識(shí)別流程圖,National Institutes for Food and Drug Control,49,例：-內(nèi)酰胺類抗生素膠囊定性分析模型,品種 阿莫西林 頭孢羥氨芐 頭孢氨芐 頭孢克洛 頭孢拉定,來(lái)源 50個(gè)廠家 15個(gè)廠家 59個(gè)廠家 5個(gè)廠家 44個(gè)廠家,共有批次 53批 65批 60批 7批 46

34、批,譜圖總數(shù) 318張 380張 358張 48張 287張,National Institutes for Food and Drug Control,50,二、相關(guān)系數(shù)模型,原理：通過(guò)計(jì)算相關(guān)系數(shù)將指定光譜與參考光譜,相比較。,r的取值為1r1，如果1r0，則將其 表示為0，如果0r1，就以百分比表示為0 100。r能夠反映兩張光譜的相似程度。當(dāng)r大于 某一閾值時(shí)，判定為通過(guò)，小于某一閾值時(shí)，判定 為不通過(guò)。,National Institutes for Food and Drug Control,51,1、應(yīng)急檢驗(yàn)用相關(guān)系數(shù)模型, 譜段: 62005500 cm-1, 50004700

35、 cm-1 and,72407140 cm-1, 預(yù)處理方法: second derivative(13 points,smoothing); vector normalization, 閾值: approx. 95%,參考文獻(xiàn)：雷德卿，馮艷春，胡昌勤. 利用近紅外光譜相似系數(shù)法監(jiān)測(cè)流通領(lǐng),域藥品的變化.中國(guó)藥學(xué)雜志,2010, 45(14): 10971104.,National Institutes for Food and Drug Control,52,輔料中不同濃度克林霉素磷酸酯 1-40% 2-20% 3-10% 4-5% 5-0 不同類型的活性成分 1-鹽酸頭孢甲肟 2-舒巴坦

36、3-單硝酸異山梨酯 4-乙酰螺旋霉素,輔料中不同品種的活性成分 1-輔料 2-輔料+40%克林霉素 3-輔料+40%克林霉素磷酸酯 結(jié)構(gòu)相近的活性成分 1-頭孢氨芐 2-頭孢克洛 3-頭孢羥氨芐 4-頭孢拉定 National Institutes for Food and Drug Control,53,2.3%,實(shí)用性驗(yàn)證結(jié)果,仿冒品 乙酰螺旋霉素鋁塑片劑-哈藥六廠-偽品 阿莫西林鋁塑膠囊-香港澳美-偽品 阿莫西林鋁塑膠囊-廣州白云山-偽品 阿莫西林鋁塑膠囊-哈藥總廠-偽品 阿莫西林鋁塑膠囊-華北制藥-偽品 阿莫西林鋁塑膠囊-四川蜀中-偽品 琥乙非鋁塑片-西安利君0606075-偽品 琥乙

37、非鋁塑片-西安利君0608036-偽品 羅紅霉素非鋁塑膠囊-哈藥六廠070367-偽品 頭孢拉定鋁塑膠囊-上海五洲070109-偽品 復(fù)方氨芬烷氨片-吉林吳太0602005-偽品 三金片-桂林三金0704030-偽品 三金片-去包衣-桂林三金0801010 -偽品 伊曲康唑-西安楊森060324625-偽品,與正品相似系數(shù)（%） 9.2% 23.3% 4.1% 6.5% 15.6% 23.5% 0.4% 0.5% 0.0% 72.5% 91.7% 82.5% 82.5% National Institutes for Food and Drug Control,54,實(shí)例1 嗎丁啉多潘立酮,正

38、品(1)，偽品(2不含活性成分，3-含活性成分的仿制品),National Institutes for Food and Drug Control,55,實(shí)例2 感康-復(fù)方氨氛烷胺片,National Institutes for Food and Drug Control,56,實(shí)例3 21金維他-多元維生素片,National Institutes for Food and Drug Control,57,實(shí)例4 降壓0號(hào)-復(fù)方利血平氨苯蝶啶片,National Institutes for Food and Drug Control,58,2、逆向相關(guān)系數(shù)模型,針對(duì)中藥非法添加化學(xué)藥的

39、特點(diǎn)，采用逆 向思維，以被添加的化學(xué)藥品的NIR圖譜作為 參照光譜，建立相似系數(shù)法快速篩查中成藥中 是否非法添加了該化學(xué)藥，該方法稱之為近紅 外圖譜逆向相似系數(shù)分析法。,參考文獻(xiàn)：王學(xué)良，馮艷春，胡昌勤. 近紅外特征譜段相關(guān)系數(shù)法測(cè)定中藥膠囊,中添加枸櫞酸西地那非. 分析化學(xué)，2009, 37(12): 18251828.,National Institutes for Food and Drug Control,59,實(shí)例：向壯陽(yáng)類中藥膠囊中添加“枸櫞酸西地那非”,National Institutes for Food and Drug Control,60,閾值的確定,正常降糖藥膠囊中添

40、加不同濃度鹽酸二甲雙胍,National Institutes for Food and Drug Control,61,添加物濃度與相關(guān)系數(shù)的關(guān)系,National Institutes for Food and Drug Control,62,西地那非驗(yàn)證結(jié)果,含西地那 非樣品,NIR結(jié)果與 不含西地 實(shí)際一致 那非樣品,NIR結(jié)果 與實(shí)際一,NIR 正確率,（批次） 積分球方法 79,的批次 72,（批次） 20,致的批次 20,（%） 93%,光纖方法,247,216,20,20,88%,National Institutes for Food and Drug Control,63,

41、三、一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?譜段:,400010000cm-1,預(yù)處理方法: First derivative(13 points smoothing); vector normalization,可信區(qū)間:,mean5 standard deviation,National Institutes for Food and Drug Control,64,實(shí)例：利君沙（琥乙紅霉素）的流向跟蹤,National Institutes for Food and Drug Control,65,實(shí)例：利君沙（琥乙紅霉素）的流向跟蹤, 兩年間使用藥品檢測(cè)車共跟蹤了售往河南、安徽 和湖北省的39批利君沙樣品（共

42、計(jì)約6,500,000 盒）。, 發(fā)現(xiàn)樣品最長(zhǎng)流通,時(shí)間約為8個(gè)月， 只有來(lái)自2批的4盒 樣品檢驗(yàn)有誤。,National Institutes for Food and Drug Control,66,國(guó)家基本藥物和進(jìn)口藥物的流通領(lǐng)域監(jiān)測(cè)體系,National Institutes for Food and Drug Control,67,四、通用性定量分析模型,參數(shù),訓(xùn)練集,羅紅霉素,驗(yàn)證集,琥乙紅霉素 訓(xùn)練集 驗(yàn)證集,批次 樣品數(shù) 光譜數(shù),46 276 828(46*6*3),32 192 576(32*6*3),44 264 792(44*6*3),22 132 396(22*6*3),濃度范圍,19.5%73.9%,22.4%71.6%,28.1%70.9% 43.3%65.7%,波長(zhǎng)范圍 圖譜預(yù)處理 方法 階數(shù),