腎臟病的免疫機制.ppt

1、腎臟病的免疫機制,腎臟內(nèi)科,1、什么是腎臟病？ 腎臟病是指腎臟內(nèi)固有細胞與組織受到損害而引起的一系列腎臟病變。 2、引起腎臟病變的原因是什么？ 由于絕大多數(shù)（95%以上）腎臟疾病都是人體的免疫功能異常引起的。為此，腎臟病變的原因就是人體的免疫功能紊亂或免疫功能異常導(dǎo)致的。 3、幾個基本概念 什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系統(tǒng)？,腎臟內(nèi)科,免 疫：免疫就是免除人體疾病。 免 疫 力：免疫力就是一個人的人體確保自己不得病的 能力。 免疫功能：免疫功能就是人體的免疫力在確保人體不發(fā) 病的過程中發(fā)揮了哪些作用。 正常的免疫系統(tǒng)：就是人體的免疫功能在確保人體處于 正常狀態(tài)或健

2、康狀態(tài)中的全部網(wǎng)絡(luò)。 4、人體正常的免疫系統(tǒng)是怎樣發(fā)揮作用的？ 正常的免疫系統(tǒng)是人體作為生物體而特有的，或者被理 解為與生俱來的。所以叫做固有（非特異性）免疫系統(tǒng)。,腎臟內(nèi)科,每一個人都有一個強大的免疫功能系統(tǒng)，由于它的存在而確保了人體不得病。另外，人體為了確保這個免疫系統(tǒng)的安全，還建立了一套備用系統(tǒng)，這個備用系統(tǒng)包括兩個部分：旁路途經(jīng)的補體激活系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫（特異性免疫）系統(tǒng)。這樣，人體的免疫系統(tǒng)，就具備了我們常說的“固有免疫系統(tǒng)”和“備用系統(tǒng)”兩部分。 下面，我們就來看一下固有免疫系統(tǒng)和備用系統(tǒng)是怎樣發(fā)揮作用的。,腎臟內(nèi)科,人體固有免疫系統(tǒng) 發(fā)揮作用是依靠人體內(nèi) 大量的免疫細胞發(fā)揮作 用

3、的。 這些細胞分為兩大 類： 一類叫做吞噬細 胞， 一類叫做殺傷細胞。,4.1 人體固有免疫系統(tǒng)的作用,腎臟內(nèi)科,作為吞噬細胞類的細胞，其發(fā)揮作用的方式，是將存在于人體血液和組織內(nèi)的致病性異物吞入吞噬細胞內(nèi)消化掉。而作為殺傷細胞，傳統(tǒng)的資料上都認為它只殺傷被病毒感染以后的細胞和某些腫瘤細胞。 實際上 ，正確的作用還應(yīng)該包括將吞噬細胞吞噬不下去的較大型致病性異物進行裂解或破碎，使較大的異物變成碎片或較小顆粒，以便于吞噬細胞吞噬。 這樣的配合過程，就使存在于人體血液和細胞內(nèi)的致病性異物得以清除。從而確保人體血液和組織內(nèi)的清潔。,腎臟內(nèi)科,人體固有免疫系統(tǒng)的構(gòu)成情況圖,腎臟內(nèi)科,4.2 各類固有免疫

4、系統(tǒng)內(nèi)的細胞及其關(guān)系 4.2.1 吞噬細胞 吞噬細胞按細胞內(nèi)的核形，可以分為單核細胞和多核細胞兩類。兩類細胞是不同的： 單核吞噬細胞按分工不同又分為單核細胞和巨噬細胞。所以我們平常都記錄為單核/巨噬細胞。 它們的相同點表現(xiàn)為三個方面： 一是都來自于骨髓，即：在骨髓中發(fā)育成熟。 二是都屬于單核。 三是都具有吞噬致病性異物的作用。,腎臟內(nèi)科,它們的不同點表現(xiàn)為兩個方面： 一是單核細胞的外形是圓形的，巨噬細胞的外形是凹凸 不平的。 二是單核細胞只在血液當中游走，并且只吞噬血液中的 致病性異物。而巨噬細胞則存在于人體的各種組織（包括淋 巴器內(nèi)也有）。 而且在不同組織中又叫作不同巨噬細胞，并發(fā)揮不同的

5、巨噬功能。例如，在肝臟中叫作枯否細胞；在腦組織中叫作 小神經(jīng)膠質(zhì)細胞；在肺臟、脾臟、胰腺中也各叫作不同的細 胞。,腎臟內(nèi)科,多核細胞因為細胞內(nèi)的核是多核的，且又含有很多 顆粒，所以又稱為多核粒細胞。 根據(jù)分工不同又分為三個類型： 一是專門吞噬酸性染料和抗寄生蟲感染，并參與適應(yīng)性 免疫應(yīng)答的噬酸性粒細胞； 二是專門吞噬堿性染料和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的過敏反 應(yīng)的噬堿性粒細胞； 三是專門吞噬細菌和其他病原微生物，在殺菌方面非常 有效的中性粒細胞。 這三類多形核多顆粒的吞噬細胞的共同點是：都是來源 于骨髓的細胞，都參與了固有免疫的防御。,腎臟內(nèi)科,它們的不同點是：各司其職，中性粒細胞參與了殺菌、抗炎癥

6、；嗜堿性粒細胞參與了過敏反應(yīng)；嗜酸性粒細胞參與了抗寄生蟲與抗炎癥。 上述兩類細胞相互配合，就構(gòu)成了一個龐大的吞噬細胞系統(tǒng)，共同維持著人體血液、組織、淋巴系統(tǒng)的清潔和人體健康。,腎臟內(nèi)科,4.2.2 殺傷細胞（NK) 人體固有免疫系統(tǒng)內(nèi)的殺傷細胞，作為吞噬細胞系統(tǒng)的合作伙伴，也是一個宏大的輔助系統(tǒng)。這些殺傷細胞不僅存在于血液系統(tǒng)中，也同時存在于組織系統(tǒng)中。 它的專職作用就是專職識別和殺傷人體內(nèi)被病毒感染過的細胞，各種腫瘤細胞，以及較大型致病性異物。它和吞噬細胞密切配合，共同維護人體內(nèi)環(huán)境的清潔和健康。,腎臟內(nèi)科,腎臟內(nèi)科,4.3 固有免疫系統(tǒng)的其他細胞,巨核細胞（圖3） 巨核細胞是在骨髓 中發(fā)育

7、和成熟的專職分 泌血小板的細胞。 巨核細胞的作用就 是為人體血液中提供大 量的血小板，以形成人 體的凝血機制。,圖3,腎臟內(nèi)科,肥大細胞（圖4） 這個細胞是來源于骨髓中的噬堿性細胞，和噬堿性粒細胞起的作用是一樣的。 一是和噬堿性粒細胞在適應(yīng)性免疫中的過敏反應(yīng)是一樣的；,圖4,腎臟內(nèi)科,二是這種細胞是個大胖子，鼓鼓圓圓的，也在組織中存在； 三是這類細胞只與粘膜和結(jié)締組織結(jié)合，只存在于這種纖維組織中； 四是只和過敏有關(guān)，能引起過敏反應(yīng)。,腎臟內(nèi)科,抗原提呈細胞 （圖5） 抗原提呈細胞是發(fā) 育和成熟于骨髓系統(tǒng)， 成熟后進入淋巴系統(tǒng)和 組織系統(tǒng)內(nèi)的一類專職 于提供信息的細胞。 它的特點是外形張 揚（樹

8、突狀或并指 狀），但殺傷能力弱， 信息傳遞能力強。我們 可以理解其為信息情報 系統(tǒng)。它的專職工作就 是用信息刺激來激活T 淋巴細胞和B淋巴細胞。,圖5,抗原提呈細胞系統(tǒng)中的樹突狀細胞,腎臟內(nèi)科,淋巴器官中的T細胞和B細胞。 這兩種細胞都是在淋巴系統(tǒng)中發(fā)揮作用的細胞，所以都屬于淋巴系統(tǒng)內(nèi)的功能細胞。也稱為淋巴細胞。區(qū)別是這兩種細胞的發(fā)育和來源渠道不同，所以就有了不同的命名。 由于T細胞是在胸腺中發(fā)育成熟的，成熟后才進入循環(huán)中，所以被稱為T細胞或T淋巴細胞。由于B細胞是在骨髓中發(fā)育成熟的，成熟后才進入淋巴器官和組織中，所以就稱其為B細胞或B淋巴細胞。,腎臟內(nèi)科,這兩種細胞的特點是：在固有免疫系統(tǒng)正

9、常時，它們倆都處于休閑狀態(tài)。只有固有免疫系統(tǒng)異常后，人體內(nèi)的抗原提呈細胞，才將人體內(nèi)的生物異物相關(guān)信息傳遞給這兩種細胞，這兩種細胞被信息激活后才開始發(fā)揮免疫反應(yīng)作用。,腎臟內(nèi)科,5、固有免疫系統(tǒng)異常后是怎樣啟動備用系統(tǒng)的？ 我們分析了上述各類細胞的不同作用，就明白了一個道 理。人體的固有免疫系統(tǒng)是一個體系完整、配合默契的人體 防病系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的完整運行，就可以確保人體處于健康 狀態(tài)。 我們平常說的人體發(fā)病，其實就是下面兩種情況導(dǎo)致的: 一是外來侵害物質(zhì)的量大于了人體固有免疫系統(tǒng)的清除 能力。 二是雖然外來異物沒有增加，但人體固有免疫系統(tǒng)的清 除能力出現(xiàn)了異常下降，導(dǎo)致人體異物清除不力。 不論

10、這兩種情況中的哪種情況出現(xiàn)，都會導(dǎo)致人體固有 免疫系統(tǒng)因不適應(yīng)而出現(xiàn)人體疾病。,腎臟內(nèi)科,人體的固有免疫系統(tǒng)異常后，馬上就啟動備用系統(tǒng)來對抗疾病。 一是迅速啟動處于固有免疫系統(tǒng)備用的補充體系來進行協(xié)同作戰(zhàn)。這條途徑由于經(jīng)常處于靜止狀態(tài)，只有在固有免疫系統(tǒng)失常時才會被活化。所以，我們就認為這個體系是處于非主流的防御體系。為此，我們才稱其為補體激活的旁路途徑。 但是，這個系統(tǒng)一旦被激活，也具有很強的免疫功能，對固有免疫系統(tǒng)也有很強的協(xié)同作用。,腎臟內(nèi)科,二是迅速啟動抗原提呈細胞活化系統(tǒng)?？乖岢始毎且蝗壕哂懈咝Т碳つ芰Φ募毎?。它能通過一些特異的方法去刺激和活化適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的啟動也是在

11、固有免疫系統(tǒng)失常后人體的本能反應(yīng)。 作用方式就是給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供異常細胞的相關(guān)信息。啟動和刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)內(nèi)的T細胞和B細胞活化。,腎臟內(nèi)科,實際上，上述兩個系統(tǒng)的激活方式也很簡 單，就是固有免疫系統(tǒng)當發(fā)現(xiàn)自己的能力不行時（也就是人體免疫力下降時）： 一是會釋放一系列免疫刺激因子，去分別刺激人體內(nèi)的補體C3 ，使C3活化，開始發(fā)揮補體的免疫功能。 二是刺激抗原提呈細胞活化，從而給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供異常細胞的抗原，以供適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進行識別。 上述這兩個被刺激活化的過程我們就稱作免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答啟動后，整個備用系統(tǒng)就進入了免疫反應(yīng)過程。它們通過協(xié)同作戰(zhàn)，一起協(xié)助固有免疫系統(tǒng)共同抵御疾病的

12、發(fā)生。,腎臟內(nèi)科,當固有免疫系統(tǒng)和備用系統(tǒng)共同作用一段時間后，人體內(nèi)的生物異物就被清理完畢，人體也就又開始恢復(fù)健康。這就是我們經(jīng)?？吹降娜梭w從疾病狀態(tài)又恢復(fù)到健康狀況的現(xiàn)象。這種人體由疾病狀態(tài)能夠恢復(fù)到健康狀態(tài)的能力，就是人體的自愈能力。 當人體由疾病狀態(tài)又恢復(fù)到健康狀態(tài)的時候，固 有免疫系統(tǒng)的備用系統(tǒng)就又恢復(fù)了休息，固有免疫系 統(tǒng)也就又恢復(fù)了獨自工作的能力。這種人體的恢復(fù)能 力我們就稱為人體的免疫限制能力。 正是由于人體的這種免疫限制能力的存在和正常作用，才會使人經(jīng)常能夠在疾病中脫離出來。,腎臟內(nèi)科,6、人體是怎樣發(fā)生免疫性疾病的呢？ 按照上述固有免疫系統(tǒng)和備用免疫系統(tǒng)的作用機制來分析，人體

13、是應(yīng)該不得病的。那么人體為什么還會發(fā)生免疫性疾病呢？ 下面，我們就來分析一下免疫性疾病的發(fā)病原因。首先我們需要明確人體免疫系統(tǒng)正常的兩個前提條件： 一是如果固有免疫系統(tǒng)不失調(diào)，人體就不會啟動備用系統(tǒng)。 二是如果備用系統(tǒng)不失調(diào)，那么人體的備用系統(tǒng)的應(yīng)急反應(yīng)就會在完成應(yīng)急反應(yīng)任務(wù)后停止反應(yīng)。,腎臟內(nèi)科,明確了上述兩個前提條件后，我們就可以反過來證明免疫性疾病的發(fā)病原因： 一是固有免疫系統(tǒng)失調(diào)后，連續(xù)發(fā)布激活備用系統(tǒng)的信息，使備用系統(tǒng)無休止工作，從而使免疫反應(yīng)過度發(fā)生。 二是以適應(yīng)性免疫系統(tǒng)領(lǐng)軍的免疫備用系統(tǒng)失調(diào)后，同樣失去了自我限制能力，出現(xiàn)了一種無休止的過度工作行為。,腎臟內(nèi)科,這種無休止的免疫

14、炎癥反應(yīng)不僅使應(yīng)該清除出人體的致病性異物無法得到清除。還同時導(dǎo)致了人體正常細胞和組織因過度的免疫炎癥反應(yīng)而出現(xiàn)損傷、損害和損壞。這種過度的免疫炎癥反應(yīng)，我們就稱其為超敏反應(yīng)。 這種超敏反應(yīng)，如果出現(xiàn)在其他器官和組織中，就會導(dǎo)致其他器官和組織的免疫性疾病，如果出現(xiàn)在腎臟器官中，就是腎臟的免疫性疾病。,腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)：由于變應(yīng)原敏感的T細胞與特異的變應(yīng)原接觸后（Th2細胞）分泌IL-4,IL-6，IL-10,它們促進IgE的產(chǎn)生并活化肥大細胞和嗜堿性細胞.被覆IgE的肥大細胞、嗜堿性細胞在變應(yīng)原出現(xiàn)時釋放血管活性蛋白(如組胺)及趨化因子(如IL-4),引起血管的擴張、前

15、列腺素的合成、血小板介導(dǎo)的凝血、血栓形成以及纖維蛋白沉著等。在幾種腎臟炎癥性疾病中,可有IgE的沉積及嗜酸性細胞的浸潤. 如：藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎，就是IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng).它伴有嗜酸性細胞增多,腎內(nèi)嗜酸性細胞浸潤及IgE沉積,對激素治療有效。,腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),機理：IgG、IgM類抗體直接作用于相應(yīng)的細胞或組織上的靶抗原（包括半抗原），在補體、巨噬細胞和NK細胞等參與下造成的組織細胞損傷 。常見腎?。?肺出血-腎炎綜合征 ：由于針對腎小球基底膜（GBM）中型膠原的自身抗體線性沉積，抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物活化補體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復(fù)合體（MAC），損傷

16、靶細胞。由C5a吸引炎癥細胞釋放溶酶體、超氧化物并與血小板作用激活凝血系統(tǒng),刺激纖維蛋白沉積及新月體形成。,腎臟內(nèi)科,抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA) 相關(guān)性腎炎：ANCA與中性粒細胞胞漿抗原相互作用激活中性粒細胞，也可以激活內(nèi)皮細胞。中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的粘附使內(nèi)皮細胞表面相互作用 ，導(dǎo)致了多種免疫炎癥反應(yīng) 。如反應(yīng)性氧類物質(zhì)的生成,溶酶體的脫粒,T細胞活化并釋放淋巴因子,造成了內(nèi)皮細胞的損傷。ANCA-抗原免疫復(fù)合物沿腎小球基底膜（GBM）的種植啟動ANCA介導(dǎo)的腎損傷。,腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的腎臟病,腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),細

17、胞介導(dǎo)的腎臟病，原型是腎移植. 細胞介導(dǎo)的腎臟病對慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)的發(fā)病也起了一定作用.因接觸鏈球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴細胞可與腎小球抗原交叉反應(yīng),而導(dǎo)致進行性細胞死亡及腎實質(zhì)的硬化。,腎臟內(nèi)科,型超敏反應(yīng),腎臟內(nèi)科,主要以IgE介導(dǎo)（型超敏反應(yīng) ）,體液免疫介導(dǎo),細胞免疫介導(dǎo)(型超敏反應(yīng)),補體直接介導(dǎo)腎臟病,（型超敏反應(yīng)為主）,固有免疫系統(tǒng)參與了免疫發(fā)病機制,7、超敏反應(yīng)對腎臟的損害 7.1 腎臟免疫性疾病的發(fā)病機制,腎臟內(nèi)科,7.2 體液免疫的損傷機理 體液免疫介導(dǎo)的腎臟損傷，其病理類型和固有細 胞受損程度，是由沉積的抗體、免疫復(fù)合物的種類、數(shù)量以及沉積的部位所決

18、定。 7.2.1 免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)有特定的定位。腎小球基底膜(GBM) GBM外側(cè)的上皮細胞下GBM內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細胞下腎小球系膜區(qū),腎臟內(nèi)科,沉積部位,一、內(nèi)皮下和系膜區(qū),免疫復(fù)合物,補體,C5a,中性粒細胞 浸潤,發(fā)生急性滲出性炎癥反應(yīng)伴嚴重的細胞增生和腎小球濾過率下降,活化,產(chǎn)生,中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子,如：急性鏈球菌感染后腎炎,趨化作用、粘附,腎臟內(nèi)科,沉積部位,二、沉積在系膜區(qū),免疫復(fù)合物,補體,C5a,中性粒細胞 浸潤,IL-6、 IL-8、TNF-、血小板活化因子等,活化,中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子,趨化作用、粘附,腎小球系膜細胞,分泌,損傷,激活,腎小

19、球系膜細胞增生,表型轉(zhuǎn)化,細胞外基質(zhì)堆積,分泌,產(chǎn)生,腎臟內(nèi)科,沉積部位,三、上皮下和基底膜內(nèi),炎癥細胞不能通過內(nèi)皮細胞和基底膜直接接觸抗原和上皮細胞，主要通過活化補體形成MAC（膜攻擊復(fù)合體），未達到細胞溶劑劑量的MAC，通過激活足細胞，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)：活性氧、蛋白酶、細胞因子、細胞外基質(zhì)導(dǎo)致細胞和基底膜通透性增加產(chǎn)生蛋白尿。如膜性腎病，膜性狼瘡腎炎。,腎臟內(nèi)科,7.3 細胞免疫介導(dǎo)的損傷機理 體液免疫在腎臟固有細胞病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用，但是離不開細胞免疫的參與，大多數(shù)抗體的生成需要T細胞的輔助。T細胞亞群的失衡，可以導(dǎo)致細胞免疫損傷或介導(dǎo)以體液免疫為主的損傷，總之，細胞免疫和體液免

20、疫相互聯(lián)系不能完全分離,腎臟內(nèi)科,抗基底膜抗體型足細胞病、肺出血腎臟固有細胞病綜合征、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA) 相關(guān)性足細胞病和ANCA相關(guān)性內(nèi)皮細胞病，自身組織成分作為抗原，首先通過提呈細胞活化T細胞后，激活B細胞產(chǎn)生自身抗體，原位免疫復(fù)合物形成后同樣激活T細胞，浸潤的T細胞直接參與了攻擊腎臟固有細胞。,腎臟內(nèi)科,微小病變型足細胞病、局灶節(jié)段硬化性足細胞病，體液免疫因素不明顯，而是腎小球中浸潤的T細胞直接攻擊腎臟固有細胞或通過釋放通透因子損傷上皮細胞。 腎臟移植時，腎臟固有細胞的組織相容性抗原（MHC）作為抗原，刺激機體T細胞活化，通過CD4+細胞釋放炎癥因子損傷移植腎臟和CD8+直接殺傷移植腎臟的固有細胞。,腎臟內(nèi)科,7.4 腎