許慶銳糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求.ppt

1、糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求,2012年11月 廣州 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局 審評認(rèn)證中心,？ 什么是糖鹽水類注射液 ？ 會涉及哪些變更 ？ 該怎么做 - 相關(guān)法規(guī)文件 - 國內(nèi)的基本情況 - 審評的基本思路與要點(diǎn),2,主要內(nèi)容,糖鹽水的定義及涉及的補(bǔ)充申請（國家局審批） 涉及的相關(guān)法規(guī)文件 現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況 糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn) 常見問題分析及建議 審評報(bào)告的講解,糖鹽水的定義及涉及的補(bǔ)充申請,1、糖鹽水類注射液主要包括滅菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和氯化鈉注射液這四類品種。 2、涉及的變更事項(xiàng)有（國家局審批） ： 變更藥品規(guī)格 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 變

2、更直接接觸藥品的包裝材料或者容器,涉及的相關(guān)法規(guī)文件,藥品注冊管理辦法局第28號令 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注20087號） 關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜（CDE電子刊物 628模板） 糖鹽水品種近期處理原則（修訂稿）（CDE 2012年5月28日最新）,現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況,已批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥共計(jì)約12.2萬個批準(zhǔn)文號 糖鹽水類注射液品種數(shù)量約占10%,現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況,滅菌注射用水有783個，葡萄糖注射液有3953個， 葡萄糖氯化鈉注射液有1147個，氯化鈉注射液有5073個,現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況,2011年10月

3、至2012年8月 審評了729個糖鹽水類注射液補(bǔ)充申請,現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況,2011年10月至2012年8月不批準(zhǔn)合計(jì)273個,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 國家局2004年7月26日發(fā)布的關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知(食藥監(jiān)注函(2004)91號) 裝量規(guī)格：大輸液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，水針一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml

4、以外的其他規(guī)格；500ml以上規(guī)格，應(yīng)為收入中國藥典或已上市的規(guī)格；若為從未上市的新裝量規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，否則不予批準(zhǔn)。 濃度規(guī)格：應(yīng)為收入中國藥典或已上市的濃度規(guī)格；若為從未上市的新濃度規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，否則不予批準(zhǔn)。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,處方描述 葡萄糖注射液：本品處方由葡萄糖和注射用水組成， pH調(diào)節(jié)劑鹽酸和/或氫氧化鈉以及活性炭等工藝中使用的輔料也應(yīng)列入處方。還可能會做充氮處理，氮?dú)庖部闪腥?/p>

5、處方中。 除去上述情況外，如果添加其他輔料，不予認(rèn)可。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,生產(chǎn)工藝-滅菌工藝 生產(chǎn)工藝的描述應(yīng)詳細(xì)具體，應(yīng)包括工藝步驟的概括介紹、生產(chǎn)流程圖、生產(chǎn)設(shè)備信息、關(guān)鍵工藝及參數(shù)。 應(yīng)包含活性炭吸附熱原的操作步驟，活性炭用量應(yīng)有研究資料支持，且應(yīng)在常規(guī)用量之內(nèi)。 本品的滅菌工藝的F0應(yīng)不小于8； 殘存概率法(8F012)的滅菌工藝，應(yīng)提供對微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測等的工藝研究資料； 過度殺滅的滅菌工藝，

6、可不要求對微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測。 如果存在過量投料，應(yīng)有合理依據(jù)。 批生產(chǎn)記錄中的工藝流程應(yīng)與申報(bào)的工藝流程一致。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,生產(chǎn)工藝-過度殺滅法（F012）,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,生產(chǎn)工藝-殘存概率法（8F012）,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 不低于現(xiàn)行版中國藥典的要求，如果按中國藥典2005年版進(jìn)行檢驗(yàn)，缺少滲透

7、壓摩爾濃度檢查，在省所復(fù)核時按中國藥典2010年版檢驗(yàn)合格的情況下，一般也予以認(rèn)可。 本品執(zhí)行現(xiàn)行的中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，原則上不給于注冊標(biāo)準(zhǔn)。 相同的三批樣品，企業(yè)自檢結(jié)果如果與省所檢驗(yàn)結(jié)果存在顯著差異，無合理依據(jù)情況下一般不予以認(rèn)可。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,原輔料的質(zhì)量控制 合法來源證明文件應(yīng)包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、銷售

8、發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。 輔料的信息應(yīng)全面，供備案。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,直接接觸藥品的包裝 直接接觸藥品的容器密封系統(tǒng)和包裝組件應(yīng)提供所有的藥品包裝材料和容器注冊證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊證復(fù)印件及標(biāo)準(zhǔn)。 相容性研究：如果所有包裝組件已用于已上市同品種，一般不再要求進(jìn)行。 對于以玻璃輸液瓶、膠塞作為包材的品種，應(yīng)容器密封性研究，通常在穩(wěn)定性研究中一并考察，樣品需倒置，考察方法通常有微生物挑戰(zhàn)法和溶液染

9、色法。 對于某種包裝組件有多家供應(yīng)商的情況，應(yīng)針對每一種組合提供相關(guān)的合法來源證明性文件和研究資料。,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,產(chǎn)品規(guī)格 處方描述 生產(chǎn)工藝 制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原輔料的質(zhì)量控制 直接接觸藥品的包裝 穩(wěn)定性,糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)（以葡萄糖注射液變更為例）,穩(wěn)定性 本品穩(wěn)定性研究應(yīng)包括加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，一般不要求進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。 考察指標(biāo)需全面，一般需包括性狀、pH值、可見異物、5-羥甲基糠醛、無菌、含量，無菌可在試驗(yàn)的始末點(diǎn)考察，對于半透性包材，還應(yīng)考察失水率。 對于半透性包裝材料，例如三層共擠輸液用袋等，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的相對濕度

10、有別于一般情況，需重點(diǎn)關(guān)注，應(yīng)符合中國藥典的規(guī)定。 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的時間應(yīng)不少于6個月，否則不予批準(zhǔn)。如果各項(xiàng)考察指標(biāo)在放置期間無明顯變化，有效期可根據(jù)長期試驗(yàn)的實(shí)際時間而確定，一般不超過24個月。 貯藏條件一般為密閉保存。,常見問題分析及建議,滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。 直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩(wěn)定性試驗(yàn)的相對濕度條件不符合原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和中國藥典2010年版二部的要求。 申報(bào)品種的規(guī)格不符合關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的要求。,常見問題分析及建議,滅菌工藝資料不符合要求，

11、主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。 申報(bào)資料中缺少滅菌前微生物污染水平測定、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)研究資料中一項(xiàng)或者多項(xiàng)驗(yàn)證資料而未通過有120個品種，占不批準(zhǔn)總數(shù)的44.0%（詳見下圖），其中因滅菌前微生物污染水平測定資料中缺少耐熱菌的測定而不通過占50%。 滅菌工藝不符合關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注20087號，以下簡稱7號文）而未通過的品種有15個，占不批準(zhǔn)總數(shù)的5.5%，如氯化鈉注射液未采用過度殺滅法滅菌工藝。,常見問題分析及建議,滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。,申報(bào)資料中缺少一項(xiàng)或者多

12、項(xiàng)驗(yàn)證資料而未通過情況分析： a）有申請人理解只要生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更，那么申報(bào)資料中就不需要描述滅菌工藝和提供滅菌工藝驗(yàn)證資料； b）申報(bào)資料雖然提供了滅菌工藝和滅菌工藝驗(yàn)證資料，但常常是滅菌工藝驗(yàn)證資料不全面，缺少了一項(xiàng)或多項(xiàng)內(nèi)容； c）申報(bào)單位希望采用類似品種或其他規(guī)格的驗(yàn)證資料作為免除滅菌工藝驗(yàn)證資料依據(jù)，但未提供相關(guān)理由說明和相關(guān)證明。,20%,80%,常見問題分析及建議,滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報(bào)資料中滅菌工藝驗(yàn)證資料缺失或者不全。 明確采用滅菌工藝及驗(yàn)證是否符合7號文的要求。 明確是否要求免除滅菌工藝驗(yàn)證，如需免除，必須滿足以下條件：免除滅菌工藝驗(yàn)證的品種與已驗(yàn)證品種的藥液

13、性質(zhì)基本一致、滅菌工藝相同或更苛刻、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包括包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車裝載方式保持一致；如不免除，應(yīng)通過工藝驗(yàn)證確定采用滅菌工藝是否符合要求。 對于采用殘存概率法的品種應(yīng)提供滅菌前微生物污染水平測定（包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定）、熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)研究資料； 對于采用過度殺滅法的品種，應(yīng)提供熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)研究資料，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。,常見問題分析及建議,直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩(wěn)定性試驗(yàn)的相對濕度條件不符合原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和中國藥典2010年版二部的要求。,常見問題分析及建議,直接接觸藥品包材為半

14、透性容器的品種，穩(wěn)定性試驗(yàn)的相對濕度條件不符合原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和中國藥典2010年版二部的要求。,中國藥典2010年版實(shí)施前，36個品種因加速試驗(yàn)相對濕度不符合要求未通過,中國藥典2010年實(shí)施后 ，72個品種因其長期試驗(yàn)相對濕度不符合要求未通過,常見問題分析及建議,申報(bào)品種的規(guī)格不符合關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的要求。 國家局2004年7月26日發(fā)布的91號文第五項(xiàng)規(guī)定“除按照上述規(guī)定執(zhí)行外，大輸液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，水針一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格”。,常見問題分析及建議,申報(bào)品種的規(guī)格不符合關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通