藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用.ppt

1、第三章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用,血液的組成：血漿和血細(xì)胞 血液系統(tǒng)的主要功能： 1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等） 2）緩沖功能 3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能,一、血細(xì)胞的生成,血細(xì)胞的生成 1.造血器官：骨髓 骨髓中的血細(xì)胞包括造血干細(xì)胞和組成血液各種成分的未成熟祖細(xì)胞。造血干細(xì)胞包含著各種受到指令后可定向分化的細(xì)胞系，分別稱為粒系定向干細(xì)胞、紅系定向干細(xì)胞、巨核系定向干細(xì)胞、以及淋巴定向干細(xì)胞。未受到指令的干細(xì)胞稱為多能干細(xì)胞。多能干細(xì)胞具有潛在的自我增殖能力，而定向干細(xì)胞則極少有自我增殖能力。 定向干細(xì)胞再逐漸分化成在形態(tài)學(xué)上可識(shí)別的原粒細(xì)胞、原紅細(xì)胞、原巨

2、核細(xì)胞等。如：一個(gè)紅系定向干細(xì)胞-原紅細(xì)胞-網(wǎng)織紅細(xì)胞-紅細(xì)胞。,骨髓造血的調(diào)節(jié)因子 集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)或造血生長(zhǎng)因子：凡是能誘導(dǎo)人(或小鼠)骨髓細(xì)胞或造血細(xì)胞在半固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長(zhǎng)的因子。通過(guò)克隆培養(yǎng)小鼠骨髓細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)，不同的CSF作用于造血系統(tǒng)的不同細(xì)胞，因此將CSF又分為粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、多功能集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、血小板生成素和干細(xì)胞因子等。,圖3-1 血細(xì)胞生成模式圖,淋巴細(xì)胞庫(kù),多能干細(xì)胞庫(kù),原紅細(xì)胞,原粒細(xì)胞,原巨核細(xì)胞,血小板 （200109/L 4001

3、09/L）,紅細(xì)胞 （5.51012/L 4.51012/L）,網(wǎng)織紅細(xì)胞,白細(xì)胞 （5.4109/L 9.1109/L）,從骨髓中釋放,圖3-2 血液形成（1）,白細(xì)胞,吞噬細(xì)胞,粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒細(xì)胞 （0.2109/L） 嗜堿性粒細(xì)胞 （0.07109/L）,單核細(xì)胞 （血液）,巨噬細(xì)胞 （肝、脾、骨髓）,淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞 （胸腺，細(xì)胞免疫）,B細(xì)胞 （骨髓，體液免疫）,圖3-2 血液形成（2）,血液毒性（hematotoxicity) 1.概念 藥物對(duì)血液的形成和功能的影響 2.內(nèi)容 對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用 對(duì)白細(xì)胞的毒性作用 對(duì)血小板的毒性作用 骨髓抑制,

4、3.典型例子 腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制 骨髓抑制是腫瘤化療引起的最常見(jiàn)的毒性反應(yīng),其中以白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞減少最常見(jiàn),其次是血小板減少,嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞也會(huì)受到影響.抗癌藥物對(duì)骨髓的損傷程度與藥物的種類、用量、治療周期數(shù)及造血細(xì)胞的更新速率等有關(guān).嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)可合并感染、出血,重者致命,二、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用,基本類型： 1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制 2）紅細(xì)胞被破壞過(guò)多引起的溶血性貧血,紅細(xì)胞毒性作用 一氧化碳中毒 氰化物和硫化氫中毒 鉛中毒 高鐵血紅蛋白血癥 氧化溶血,一氧化碳中毒 競(jìng)爭(zhēng)性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合,一氧化碳經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白，CO

5、與Hb的親和力要比O2與Hb的親和力大300倍；而且在碳氧血紅蛋白存在時(shí)，又能阻礙氧合血紅蛋白的離解，加深組織缺氧。高濃度的CO還可與還原型細(xì)胞色素氧化酶的二價(jià)鐵結(jié)合，使細(xì)胞呼吸受到抑制，所以CO對(duì)全身組織均有毒性作用，可導(dǎo)致貧血性組織缺氧。,氰化物和硫化物中毒 機(jī)制：氰化物和硫化物通過(guò)抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。,鉛中毒 機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血，導(dǎo)致血液中原卟啉積聚。 治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。,高鐵血紅蛋白血癥 高鐵血紅蛋白形成：Fe2+ 代表藥物：伯氨喹、非那西丁 作用機(jī)理（非那西丁

6、）：其代謝產(chǎn)物對(duì)氨乙醚通過(guò)羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。,Fe3+,氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”藥物如非那西丁 2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等,機(jī)制： 葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過(guò)氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinz bodies）。,伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制 （ G-6-PD缺乏者）：,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸鹽,GSSG,GSH,Fe3

7、+,Fe2+,G-6-PD,谷胱甘肽還原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,華法林等口服抗凝藥通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素K的代謝，導(dǎo)致還原性維生素K的功能缺乏 常用于動(dòng)靜脈血栓的防治；但其治療范圍相對(duì)狹小，且個(gè)體差異大 中毒解救：維生素K,附：口服抗凝藥的血液毒性,三、骨髓抑制,骨髓抑制（bone marrow suppression） 臨床癥狀：血小板計(jì)數(shù)降低所致的出血；由于貧血引起疲勞和心血管呼吸系統(tǒng)參數(shù)改變，同時(shí)對(duì)各種炎癥過(guò)程敏感性提高。,血小板減少癥 1）血小板生成減少：骨髓抑制腫瘤化療藥 2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑 再生障礙性貧血最初表現(xiàn)皮

8、膚粘膜出血，是繼發(fā)于血小板減少引起的。,粒細(xì)胞減少癥 1）對(duì)增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松 2）對(duì)功能的影響：少見(jiàn)，如糖皮質(zhì)激素,白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血?。?、MDS（骨髓增生異常綜合征） 致白血病物質(zhì)：烷化劑、苯 可能機(jī)制：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活性中間體的活化代謝，骨髓生理功能受干擾，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、DNA加成物生成，染色體畸變、癌基因活化、抑制基因滅活等,血液系統(tǒng)毒性的檢測(cè)方法,血液一般檢查通常針對(duì)血液中兩種主要有形成分血細(xì)胞和白細(xì)胞的量與質(zhì)進(jìn)行化驗(yàn)檢查，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量測(cè)定、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類、血小板計(jì)數(shù)。,多參數(shù)血液分析儀 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白含量（Hb）、血細(xì)胞比容（Hct）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板平均體積（MPV）、血小板比