C3腎小球腎病.ppt

1、C3腎小球腎病,董建華,概 述,腎小球腎病（C3 glomerulopathy，C3G）是新近發(fā)現(xiàn) 的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球 腎炎。 Verroust等在1974年最先描述此類疾病特征，即免疫熒光 下僅見C3沉積，未見免疫球蛋白和C1q沉積。 Fakhouri等在2010年正式提出C3腎小球腎炎的概念，免疫 熒光下見明顯的C3沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，而不 論沉積部位。 2012年在英國(guó)劍橋首次召開了C3腎病專家共識(shí)會(huì)，明確了 C3腎小球腎病的概念。,概 念,免疫熒光染色補(bǔ)體C3沉積，不伴或伴少量免疫球蛋白沉積 包括致密物沉積?。―DD）和C3腎小球腎炎（C3GN

2、） DDD：C3沿毛細(xì)血管袢沉積，伴少量或不伴免疫球蛋白沉積 C3GN：?jiǎn)渭僀3沿毛細(xì)血管袢沉積，無免疫球蛋白和C1q沉積 光鏡下可表現(xiàn)為：系膜增殖、膜增殖、毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體，少數(shù)光鏡下表現(xiàn)正常,免疫熒光,DDD,C3GN,C3GN,僅41%DDD只有補(bǔ)體C3沉積，不伴免疫復(fù)合物沉積，59%可伴IgM沉積（最高1+） 80%以上C3免疫熒光在2+以上 C3免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級(jí)別2+,C3GN C3沉積,C3GN IgG沉積,免疫熒光,a.DDD強(qiáng)嗜鋨性高電子致密物基底膜廣泛沉積 b.DDD強(qiáng)嗜鋨性高電子致密物基底膜節(jié)段性沉積,c.C3GN電子致密物沉積，基底膜增寬 d.C3G

3、N上皮下駝峰樣電子致密物沉積,電鏡,分 型,MPGN I,MPGN II,MPGN III,膜增性腎小球腎炎,歷史分類,I 型MPGN,II 型MPGN 致密物沉積病(DDD),III型 MPGN,光鏡改變,系膜增殖伴插入及GBM雙軌征（MPGN樣改變）,各類腎小球組織學(xué)改變伴或不伴MPGN樣改變,MPGN樣改變，通常伴膜性特征,電鏡改變,系膜及內(nèi)皮下沉積,系膜及膜內(nèi)電子致密物沉積,系膜、內(nèi)皮下、上皮下和/或膜內(nèi)沉積,免疫熒光,C3及IgG和/或IgM，C1q,僅有C3,僅有C3,僅有C3,C3及IgG和/或IgM，C1q,現(xiàn)代分類,I 型MPGN,C3 腎病,III型MPGN,C3GN,DD

4、D,C3GN,DAgati VD, et al. KI. 2012; 81：434,發(fā)病機(jī)制,C3G的發(fā)病機(jī)制主要因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或調(diào)節(jié)異常。 補(bǔ)體激活途徑涉及經(jīng)典途徑、旁路途經(jīng)及甘露糖結(jié)合凝集素活化途徑。 C3在上述3條補(bǔ)體途徑中起樞紐作用，3條途徑具有共同的末端通路，即膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）。 補(bǔ)體旁路途徑中關(guān)鍵的活化蛋白是C3和補(bǔ)體B因子。補(bǔ)體H因子(CFH)、補(bǔ)體I因子(CFI)和CD46是補(bǔ)體旁路途徑中重要的抑制蛋白。,補(bǔ)體系統(tǒng),補(bǔ)體相關(guān)檢測(cè),Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293,部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或C3轉(zhuǎn)化酶抗體

5、，進(jìn)而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，誘發(fā)C3腎病。,漿細(xì)胞病相關(guān)C3腎病,臨床表現(xiàn),C3G臨床表現(xiàn)多種多樣，與病理改變可能有關(guān)。 主要表現(xiàn)為高血壓、腎病型蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害， 也可表現(xiàn)為肉眼血尿發(fā)作和急性腎損傷，也可以無明顯蛋白尿。,C3腎小球腎病:臨床病理特征和結(jié)果預(yù)測(cè)因子 回顧分析英國(guó)和愛爾蘭1992年-2012年NHS資料庫(kù) 80例符合C3腎小球腎病診斷，其中21例致密物沉積病，59例C3腎小球腎炎，占腎活檢病例數(shù)1.34% 推算經(jīng)腎穿刺證實(shí)C3腎小球腎病人群發(fā)病率為1/100萬人年,DDD與C3GN相比，患者更年輕化，C3水平更低； 血肌酐、蛋白尿、血尿、

6、血白蛋白、高血壓、C4、肝功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,DDD：易出現(xiàn)新月體； C3GN：更易出現(xiàn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈硬化。,光 鏡,電 鏡,C3GN：可在上皮下、內(nèi)皮下、系膜區(qū)及基底膜沉積； DDD：主要沉積在基底膜。,A.DDD電子致密物在基底膜沉積 B.C3GN電子致密物在系膜和毛細(xì)血管基底膜沉積 C.C3GN電子致密物在系膜區(qū)、基膜內(nèi)和上皮下沉積 D.C3GN電子致密物散在、稀疏地沉積于毛細(xì)血管基膜,預(yù) 后,70例隨訪患者，20例（29%）進(jìn)展至終末期腎病，中位時(shí)間為28個(gè)月,根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，年齡大于16歲、DDD亞型、新月體是C3GN終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。,免疫抑制治

7、療 血漿置換 腎移植 抗補(bǔ)體C5治療：依庫(kù)珠單抗,治 療,免疫抑制治療,目前證據(jù)不支持免疫抑制治療。 KDIGO指南建議：成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎炎伴腎炎 綜合征和進(jìn)行性腎功能下降初始治療可口服環(huán)磷酰胺或 驍悉加小劑量激素，療程6個(gè)月。 激素：治療致密物沉積病無效； 驍悉和利妥昔單抗：不能改變C3腎小球腎病腎臟預(yù)后； 激素+驍悉+利妥昔單抗：腎移植復(fù)發(fā)療效不佳； 雷公藤多苷,1.Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051. 2.Kidney Int,2012,82(4):465-473. 3.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5

8、): 748-756.,17例C3腎小球腎炎患者，13例應(yīng)用雷公藤+免疫制劑治療 1例尿蛋白定量正常，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞20萬/ml 6例尿蛋白和尿RBC下降均超過50% 7例病情無變化 1例血清肌酐倍增 1例進(jìn)入終末期腎病,目前證據(jù)不支持血漿置換，僅有個(gè)案報(bào)道。 有報(bào)道致密物沉積病、補(bǔ)體H因子遺傳缺陷在免疫抑制治療的同時(shí)進(jìn)行血漿置換治療無明顯獲益； 有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后急性腎損傷得到恢復(fù)； 有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后C3NeF得到清除，但臨床未能獲得持續(xù)緩解。,血漿置換,McCaughan JA. Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051.,

9、腎移植,小樣本臨床數(shù)據(jù)顯示C3腎小球腎病腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高 DDD移植后復(fù)發(fā)率50-60%，移植后失功率10-20% 22例DDD腎移植后10例復(fù)發(fā)（45.5%） 10例C3腎小球腎炎6例復(fù)發(fā)（60%）,1.Pediatr Nephrol,2012,27(5):773-781 2.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5): 748-756.,依庫(kù)珠單抗,依庫(kù)珠單抗（eculizumab），抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，2008年被美國(guó)FDA及歐洲ECMP批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) 的治療，2011年被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）。 個(gè)案報(bào)道和小

10、樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)C3腎小球腎病有效。,依庫(kù)珠單抗庫(kù)珠單抗治療C3腎球腎病,C5,近端補(bǔ)體,末端補(bǔ)體,1. Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;

11、4(3):359-395.,C5a,C5b-9,C5b,C3,C3a,C3b,補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),依庫(kù)珠單抗特異性地與末端補(bǔ)體C5結(jié)合，防止C5轉(zhuǎn)化酶將其裂解成為C5a和C5b。,依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道,17歲DDD患者，病史7年，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能正常，腎活檢示40%腎小球硬化。,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.,IF：C3和C5b-9減少 LM：系膜增生進(jìn)行性減少，腎小球毛細(xì)血管袢厚度明顯改善 EM：致密物沉積減少,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.,15歲DDD患者，激素治療5年無效； 補(bǔ)體C3低，C3腎炎因子陽(yáng)性，可溶性C5b-9水平升高， 腎功能正常。,依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.,依庫(kù)珠單抗應(yīng)用指征,新近診斷的C3腎小