德巴金說(shuō)明書(shū)

1、德巴金說(shuō)明書(shū)：【商品名】德巴金【通用名】丙戊酸鈉緩釋片【英文名】DepakineChrono【漢語(yǔ)拼音】debajin【主要成份】每片含丙戊酸鈉Navalproate333mg,丙戊酸Valproicacid145mg【性狀】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當(dāng)于0.5丙戊酸鈉）。本品為白色橢圓形薄膜衣片，兩面各有一刻痕，除去薄膜衣后顯白色。【適應(yīng)癥/功效】癲癇：既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全面性癲癇-包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。用于治

2、療部分性癲癇：局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。【用法用量】癲癇：本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內(nèi)血藥濃度峰值可降低，同時(shí)可保證血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過(guò)17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險(xiǎn)）。使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因?yàn)槿绻蝗煌Ｋ?，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。劑量：起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見(jiàn)初始治療）。一般劑量為每日20-30mg/kg。

3、但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受?chē)?yán)密的監(jiān)測(cè)。兒童：服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人：服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日20-30mg/kg。老年患者：服用本品時(shí)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來(lái)確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來(lái)進(jìn)行確定。但同時(shí)應(yīng)考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個(gè)體差異。到目前為止對(duì)每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來(lái)確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時(shí)，除臨床監(jiān)測(cè)外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測(cè)定，已報(bào)道有效范圍為40-100mg/L（300-700um

4、ol/L）。服藥方法：口服。每日劑量應(yīng)分1-2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥1次。本品應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開(kāi)服用，但不能研碎或咀嚼。初始治療：新診斷癲癇或沒(méi)有使用過(guò)其它抗癲癇藥的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。對(duì)于服用本藥其他速效制劑的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時(shí)推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，用本品緩釋片要逐漸進(jìn)行，在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。（見(jiàn)【藥物相互作用】中內(nèi)容）躁狂癥：口服給藥。在沒(méi)有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)

5、到最佳劑量。合并其它精神藥物的病人，則根據(jù)藥物作用的特點(diǎn)和個(gè)體的臨床反應(yīng)而調(diào)整劑量。劑量：抗躁狂應(yīng)從小劑量開(kāi)始。推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各1次。應(yīng)該盡可能快地增加給藥劑量。第3天達(dá)1000mg/日，第1周末達(dá)到1500mg/日。此后，可根據(jù)病情和本藥的血藥濃度調(diào)整劑量，維持的劑量范圍在1000-2000mg/日之間。最大劑量不超過(guò)3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL范圍內(nèi)。對(duì)于18歲以下兒童和青年，本品用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量?！舅幬镞^(guò)量】當(dāng)急性期超大劑量服藥時(shí)，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏

6、迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報(bào)道說(shuō)血藥濃度過(guò)高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道過(guò)。對(duì)過(guò)量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治療，保持尿液分泌、心肺監(jiān)測(cè)。在非常嚴(yán)重的情況下，如必要可采用血液透析進(jìn)行處治。有報(bào)道納洛酮可以逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過(guò)量導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對(duì)雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時(shí)應(yīng)該多加注意。通常情況下預(yù)后較好。但有零散的死亡病例報(bào)道?！痉幣c進(jìn)食】服藥不受進(jìn)食影響【禁忌】對(duì)丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品中任何成分過(guò)敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有嚴(yán)重肝炎病史或

7、家族史者，特別是與用藥相關(guān)的肝卟啉癥患者；患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者禁用?！揪妗扛闻K毒性：發(fā)生條件-有非常罕見(jiàn)嚴(yán)重肝功能損傷包括致死性的病例報(bào)道。癲癇治療的經(jīng)驗(yàn)表明：風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時(shí)，3歲以下及那些有嚴(yán)重發(fā)作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發(fā)育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個(gè)月，通常在第2-12周之間及多藥聯(lián)合進(jìn)行抗癲癇治療期間。提示癥狀-臨床癥狀對(duì)早期診斷是至關(guān)重要的。尤其在下列有風(fēng)險(xiǎn)的患者中出現(xiàn)黃疸的情況時(shí)應(yīng)考慮：非特異性癥狀-通常突然發(fā)作，例如無(wú)力、

8、厭食、虛弱感和嗜睡，有時(shí)與反復(fù)嘔吐和腹痛有關(guān)；癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。應(yīng)告知患者（或孩子的家人），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)馬上進(jìn)行臨床體檢和肝功能的生物學(xué)測(cè)定。檢驗(yàn)-在治療開(kāi)始前及治療開(kāi)始后的前6個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期對(duì)肝臟功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時(shí)間的檢驗(yàn)關(guān)系最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時(shí)間、特別是合并有其它生物學(xué)異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，需要停止丙戊酸鈉治療。（作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸衍生物，由于本品與后者具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止本品治療）當(dāng)本品應(yīng)用于既往有肝臟疾病病史的患者時(shí)，應(yīng)該多加注意。對(duì)于應(yīng)用

9、多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、還有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發(fā)育遲緩的嚴(yán)重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質(zhì)性腦疾病的患者而言，這種危險(xiǎn)性尤為突出。胰腺炎：曾報(bào)道過(guò)有極少數(shù)的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的、甚至致命的胰腺炎。該反應(yīng)與患者的年齡和治療周期有關(guān)，兒童出現(xiàn)反應(yīng)可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。在幼童或嚴(yán)重癲癇發(fā)作、大腦損傷或服用多種抗癲癇藥物治療的患者中通?？捎^察到導(dǎo)致不良反應(yīng)的胰腺炎。如果胰腺炎伴發(fā)的肝功能不全，則增加了致死危險(xiǎn)。應(yīng)該警告患者及其監(jiān)護(hù)人，腹痛、惡心、嘔吐和/或食欲減退可能是胰腺炎的癥狀。這需要立刻進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估。如果已經(jīng)診斷為胰腺炎，正常情況下應(yīng)該停止應(yīng)用本品。根據(jù)臨床指征，對(duì)于潛在的醫(yī)學(xué)

10、狀態(tài)，應(yīng)該進(jìn)行其它的治療。致畸性：根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報(bào)告，丙戊酸可能對(duì)在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。丙戊酸鈉可能會(huì)產(chǎn)生諸如神經(jīng)管缺陷之類的致畸效應(yīng)（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的受益性大于對(duì)胎兒傷害的危險(xiǎn)性時(shí)，才能在育齡婦女中應(yīng)用。（參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）尿素循環(huán)障礙疾?。║CD）：存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品。尿素循環(huán)障礙疾病是一組不常見(jiàn)的遺傳異常疾病，特別見(jiàn)于鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷的情況下。在這些患者中曾有高氨血癥導(dǎo)致的昏迷的散發(fā)病例的報(bào)道。在下列患者中，在開(kāi)始應(yīng)用本品之前，應(yīng)該考慮對(duì)UCD進(jìn)行評(píng)估，這些患者是：1）具有不明原因的腦病或者昏

11、迷病史的患者、具有與蛋白質(zhì)負(fù)荷相關(guān)的腦病病史的患者、具有與懷孕相關(guān)性腦病或產(chǎn)后腦病病史的患者、具有血漿氨或谷氨酸鹽水平增高病史的患者；2）那些具有循環(huán)性嘔吐、偶爾發(fā)生的極度興奮性、運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)、低BUN或蛋白質(zhì)回避的患者；3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的嬰兒死亡（特別是男孩）家族史的患者；4）那些具有其它UCD體征和癥狀的患者。在接受本品治療時(shí)出現(xiàn)不明原因的高血氨性腦病的患者應(yīng)該立即接受治療（包括停止丙戊酸鈉治療），并且對(duì)潛在的尿素循環(huán)障礙疾病進(jìn)行評(píng)估。在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，給藥劑量應(yīng)該更加緩慢地增加，并且規(guī)律性地對(duì)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進(jìn)行

12、監(jiān)測(cè)。血小板減少癥：在雙丙戊酸治療中已經(jīng)報(bào)道曾發(fā)生血小板減少癥、由于該藥物對(duì)血小板聚合的第2階段的抑制、以及凝血參數(shù)的異常（比如：低纖維蛋白原），所以推薦在開(kāi)始治療之前和周期性的間期內(nèi)，對(duì)血小板計(jì)數(shù)和凝血功能進(jìn)行檢測(cè)?！咀⒁馐马?xiàng)】在罕見(jiàn)的情況下，一個(gè)抗癲癇藥物治療的采用可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)作次數(shù)的增加，或出現(xiàn)不同的發(fā)作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現(xiàn)象不同。在使用丙戊酸鹽時(shí)，發(fā)生上述現(xiàn)象的原因主要與合并抗癲癇藥物治療或藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響、毒性反應(yīng)（肝臟疾病或腦?。┗蛩幬镞^(guò)量有關(guān)。由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時(shí)不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成分的藥品，以

13、防止體內(nèi)丙戊酸過(guò)量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能，并在開(kāi)始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于危險(xiǎn)病人。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注意轉(zhuǎn)氨酶水平的輕微升高，尤其在治療開(kāi)始階段，但通常是一過(guò)性和中度的，無(wú)臨床意義。推薦在這些患者中進(jìn)行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原時(shí)間）；適當(dāng)時(shí)可考慮調(diào)整劑量，并重復(fù)以上檢測(cè)。兒童使用丙戊酸鈉時(shí)推薦單藥治療，但在這種患者開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時(shí)，應(yīng)做血液化驗(yàn)檢查（如血細(xì)胞計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集試驗(yàn)）。由于存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，兒童服用本品治療癲癇時(shí)應(yīng)避免合用乙酰水

14、楊酸。腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致誤導(dǎo)，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)出現(xiàn)急性腹痛或包括惡心、嘔吐和/或厭食等的胃腸道癥狀時(shí)，必須考慮胰腺炎的診斷。對(duì)于已出現(xiàn)胰酶水平升高的患者，應(yīng)停止治療，并施行必要的治療措施。存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品。在這些患者中曾有高氨血癥導(dǎo)致的昏迷的散發(fā)病例的報(bào)道。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細(xì)胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進(jìn)行代謝性指標(biāo)的檢驗(yàn)，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗(yàn)。盡管在用藥過(guò)程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對(duì)系統(tǒng)性

15、紅斑狼瘡的病人應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)。所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應(yīng)了解存在體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)減少它的發(fā)生。在開(kāi)始治療時(shí)，如患者為生育期婦女則應(yīng)確認(rèn)其未妊娠，并在開(kāi)始治療前已在采用有效的避孕措施（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。由于丙戊酸可部分代謝為酮體，應(yīng)注意其對(duì)懷疑為酮癥酸中毒的糖尿病患者進(jìn)行的酮體排泄檢驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生假陽(yáng)性的影響。在本藥治療急性躁狂癥方面，目前還沒(méi)有獲得長(zhǎng)期服用（大于4周）本品的臨床安全性和療效方面的對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此若選擇延長(zhǎng)本藥的治療時(shí)間，臨床應(yīng)就病人的個(gè)體情況進(jìn)行持續(xù)用藥必要性的評(píng)估。高血氨癥：已經(jīng)報(bào)道高血氨癥與丙戊酸鈉治療相關(guān)，即使肝臟功能化

16、驗(yàn)結(jié)果正常，也可以出現(xiàn)高血氨癥。在出現(xiàn)原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態(tài)改變的患者中，應(yīng)該考慮出現(xiàn)高血氨癥腦病的可能性，應(yīng)該對(duì)血氨的水平進(jìn)行測(cè)量。如果血氨增高，那么應(yīng)該停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該開(kāi)始針對(duì)高血氨癥的恰當(dāng)治療，應(yīng)該對(duì)這樣的患者進(jìn)行檢查，以確定這些患者是否存在尿素循環(huán)障礙疾病。無(wú)癥狀性血氨水平的增高更加常見(jiàn)，當(dāng)存在無(wú)癥狀性血氨水平增高時(shí)，需要對(duì)血漿氨的水平進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。如果血氨有持續(xù)的增高，那么應(yīng)該考慮停止丙戊酸鈉治療。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：患者應(yīng)注意產(chǎn)生嗜睡的危險(xiǎn)，尤其是駕駛員或機(jī)械操作者應(yīng)注意。在多藥抗驚厥治療或同時(shí)服其它藥物時(shí)特別注意該嗜睡反應(yīng)。【兒童用藥】?jī)和褂帽焖徕c時(shí)

17、推薦單藥治療，但在這種患者開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡本藥的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）。由于存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，兒童服用本品時(shí)應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細(xì)胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進(jìn)行代謝性指標(biāo)的檢驗(yàn)，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗(yàn)。對(duì)于18歲以下兒童和青年，本藥用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。【老年患者用藥】與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現(xiàn)下降，而且發(fā)生率可能出現(xiàn)增加，所

18、以在這些患者中，起始給藥劑量應(yīng)該下降。同時(shí)，給藥劑量的增加速度應(yīng)該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對(duì)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)下降，或者患者出現(xiàn)過(guò)度的嗜睡，那么應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該基于耐受性和臨床反應(yīng)來(lái)確定最后的治療劑量。【孕婦及哺乳期婦女用藥】根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報(bào)告，丙戊酸可能對(duì)在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。在懷孕的前3個(gè)月接受丙戊酸鈉治療的母親中，她們的胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率可能會(huì)增高。美國(guó)國(guó)家疾病控制中心（CDC）已經(jīng)確定，對(duì)丙戊酸暴露的婦女的孩子出現(xiàn)脊柱裂的危險(xiǎn)性大約為1-

19、2。已經(jīng)報(bào)告了其它先天性異常（比如：顱面部缺陷、心血管畸形以及涉及多個(gè)身體系統(tǒng)的異常），這些先天性異?？梢耘c生命共存，也可能不能與生命共存。尚沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定這些先天性異常的發(fā)生率。在接受抗癲癇藥物治療的、具有驚厥疾病的婦女中，其胎兒先天性異常的高發(fā)生率并不能被認(rèn)為是因果關(guān)系。在從人類中獲得藥物致畸性的足夠數(shù)據(jù)方面，存在著固有的方法學(xué)問(wèn)題；在導(dǎo)致胎兒的先天性畸形方面，遺傳因素或者癲癇狀態(tài)本身可能比藥物治療起著更重要的作用。應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，那么應(yīng)該對(duì)凝血參數(shù)進(jìn)行認(rèn)真的監(jiān)測(cè)。在對(duì)育齡婦女的治療和咨詢過(guò)程中，處方醫(yī)生將希望在治療的受益性和危險(xiǎn)性

20、之間進(jìn)行權(quán)衡。如果本藥物將在懷孕期間應(yīng)用，或者在應(yīng)用本藥物期間患者將要懷孕，那么應(yīng)該將本藥物治療對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)性告知患者。在應(yīng)用抗癲癇藥物預(yù)防癲癇大發(fā)作的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因?yàn)榭赡軙?huì)促進(jìn)伴隨缺氧的癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生，并且有生命危險(xiǎn)。對(duì)于一些癲癇病的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率較輕、以至于停止藥物治療不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅的患者而言，在懷孕之前和懷孕期間，可以考慮停用藥物治療，雖然不能保證癲癇小發(fā)作不會(huì)對(duì)胚胎或胎兒的發(fā)育產(chǎn)生一些危險(xiǎn)性。在接受丙戊酸鈉治療的懷孕婦女中，應(yīng)該考慮應(yīng)用現(xiàn)有可接受的檢查操作來(lái)檢測(cè)神經(jīng)管缺陷和其它缺陷。妊娠：根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊

21、娠婦女通過(guò)服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發(fā)畸形的危險(xiǎn)程度較正常人群高3-4倍，為3%。最常見(jiàn)的畸形為神經(jīng)管閉合缺陷（約為2-3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統(tǒng)等。劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯(lián)合應(yīng)用是上述畸形發(fā)生的明顯危險(xiǎn)因素。現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)未顯示出在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達(dá)能力的輕微下降和/或需要進(jìn)行與演講相關(guān)的輔助治療的情況有所增加。進(jìn)一步結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鈉的兒童中有零散的孤獨(dú)癥及相關(guān)紊亂癥狀的病例報(bào)告。仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究以對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。計(jì)劃妊娠：婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，

22、應(yīng)采取完整的步驟來(lái)考慮是否可使用其它治療措施。如果認(rèn)為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒(méi)有其它選擇），那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時(shí)盡可能使用緩釋劑型。在可能性較小時(shí)，可考慮分次服用，以避免丙戊酸的血藥濃度達(dá)到峰值水平。到目前為止沒(méi)有證據(jù)支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時(shí)補(bǔ)充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前1個(gè)月及受孕后2個(gè)月補(bǔ)充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續(xù)治療外沒(méi)有別的選擇（沒(méi)有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應(yīng)避免劑量高于1000mg/日。出生前：應(yīng)用丙戊酸鈉治

23、療的患者可能會(huì)出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，在出生前應(yīng)對(duì)母親進(jìn)行凝血檢測(cè)，包括血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平和凝血時(shí)間（aPTT）等。新生兒：本品可能會(huì)引起與維生素K缺乏無(wú)關(guān)的新生兒出血綜合征。對(duì)母親的常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)并不能完全反映新生兒出現(xiàn)血液學(xué)異常的可能。必須對(duì)新生兒進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平和aPTT的測(cè)試。另外，有報(bào)道新生兒出生后第1周內(nèi)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1-10。雖然到目前為止，在新生兒期間監(jiān)測(cè)的母乳喂養(yǎng)的孩子未報(bào)道發(fā)生臨床異常現(xiàn)象，因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進(jìn)行權(quán)衡?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道系統(tǒng)：一些病人可出現(xiàn)

24、胃腸系統(tǒng)異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發(fā)生于治療開(kāi)始階段。這些異常通常在繼續(xù)服藥幾天后消失。罕見(jiàn)有胰腺炎、有時(shí)為致死性的報(bào)道。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）肝膽系統(tǒng)：曾有與劑量無(wú)關(guān)的嚴(yán)重（有時(shí)致命）肝臟功能損傷的少見(jiàn)病例報(bào)道。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）先天性與家族性/遺傳性異常：致畸風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：報(bào)告出現(xiàn)孤立的可逆性帕金森氏癥。極罕見(jiàn)有隱秘的和進(jìn)行性發(fā)作的意識(shí)模糊病例，病情可發(fā)展至完全癡呆，且可在停止治療后數(shù)周至數(shù)月后逆轉(zhuǎn)。意識(shí)模糊：報(bào)道丙戊酸鈉治療中有些病人出現(xiàn)木僵或嗜睡，有時(shí)導(dǎo)致一過(guò)性昏迷（腦?。?。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發(fā)生率增加有關(guān)，終止丙戊酸鹽治療

25、或降低劑量后會(huì)減輕。當(dāng)聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報(bào)道較多。常常出現(xiàn)孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測(cè)結(jié)果變化，此情況無(wú)需終止治療。高氨血癥伴發(fā)神經(jīng)癥狀也曾見(jiàn)報(bào)道。對(duì)這些病例應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）曾報(bào)道了某些一過(guò)性和/或劑量依賴性的副反應(yīng)：脫發(fā)、體位性震顫和嗜睡等。偶有共濟(jì)失調(diào)的報(bào)道。免疫系統(tǒng)：罕有紅斑狼瘡或脈管炎。代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：極罕有低鈉血癥的病例。罕有非嚴(yán)重性外周水腫的報(bào)道。文獻(xiàn)曾有有關(guān)Fanconi綜合征（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報(bào)道，在停止服用含丙戊酸藥品后上述反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。但發(fā)生上述反應(yīng)的機(jī)理仍不清楚。

26、曾觀察到體重增加的病例。體重增加為多囊卵巢綜合征的危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)患者的體重小心監(jiān)測(cè)。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）泌尿生殖系統(tǒng)：極罕見(jiàn)遺尿癥和尿失禁報(bào)道。個(gè)別報(bào)道有腎臟損傷的發(fā)生。有停經(jīng)和月經(jīng)周期不規(guī)則的病例報(bào)道。血液淋巴系統(tǒng)：偶有與劑量相關(guān)的血小板減少的病例報(bào)道，偶有纖維蛋白原減少或出血時(shí)間增加的病例報(bào)道，通常沒(méi)有相關(guān)的臨床癥狀和體征，尤其在使用高劑量時(shí)。丙戊酸鹽對(duì)血小板聚集的第二個(gè)階段具有抑制作用。罕有貧血、紅細(xì)胞肥大、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少的報(bào)道。如果情況許可，可根據(jù)血小板水平和癲癇疾病的控制情況對(duì)無(wú)癥狀的血小板減少癥患者采取減低劑量的處理方式，通?？上“鍦p少癥。皮膚與皮下組織：常見(jiàn)暫

27、時(shí)性的脫發(fā)，且與給藥劑量相關(guān)。皮膚反應(yīng)如皮疹曾有發(fā)生。極少數(shù)報(bào)道稱一些病人可能會(huì)出現(xiàn)中毒性表皮壞死溶離，Stevens-Johnson綜合征及多形性紅斑。特殊感覺(jué)系統(tǒng)：罕有可逆性或不可逆性聽(tīng)力喪失的報(bào)道。全身系統(tǒng)：也有關(guān)于頭痛的報(bào)道?！舅幬锵嗷プ饔谩吭诜帽酒返耐瑫r(shí)服用誘導(dǎo)發(fā)作的藥物、或減低發(fā)作閾值的藥物時(shí)應(yīng)仔細(xì)考量，根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數(shù)抗抑郁藥（丙咪嗪、SSRI）、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物）、美爾奎寧（見(jiàn)后面章節(jié)）、丁螺環(huán)酮、曲馬多等。禁止的聯(lián)合應(yīng)用：與美爾奎寧合用：癲癇患者聯(lián)合服用時(shí)，由于美爾奎寧可能導(dǎo)致丙戊酸代謝增加及自身的誘導(dǎo)發(fā)作的作用可

28、使其存在癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風(fēng)險(xiǎn)。需注意的聯(lián)合應(yīng)用：與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用：具有出現(xiàn)丙戊酸血藥濃度減低導(dǎo)致的痙攣性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在接受抗感染藥物治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)、血藥濃度測(cè)定并及時(shí)調(diào)整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？R西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導(dǎo)致藥物過(guò)量的反應(yīng)出現(xiàn)。同時(shí)，由于卡馬西平對(duì)肝代謝的誘導(dǎo)作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進(jìn)行臨床藥物監(jiān)測(cè)，對(duì)兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行測(cè)定并調(diào)整其劑量。拉莫三嗪：產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加（Lyell氏綜合征）。丙戊酸可通過(guò)抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃

29、度增加。如果必須聯(lián)合服用，則在臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產(chǎn)生藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)。在使用非爾氨酯進(jìn)行治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床和生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，并調(diào)整丙戊酸鹽的劑量。在停藥后仍應(yīng)采取上述觀察措施。苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對(duì)肝臟代謝的抑制作用，可導(dǎo)致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現(xiàn)藥物過(guò)量的現(xiàn)象，在兒童中多發(fā)。同時(shí)，由于苯巴比妥或撲米酮對(duì)肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯(lián)合治療的頭15天內(nèi)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，任何鎮(zhèn)靜的癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應(yīng)對(duì)兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可導(dǎo)致苯妥英血藥濃度的改變。同時(shí)，

30、由于苯妥英對(duì)肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥藥濃度存在減低的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)和血藥濃度測(cè)定，并適當(dāng)調(diào)整兩抗驚厥藥物的劑量。托吡酯：存在出現(xiàn)高氨血癥或腦病的風(fēng)險(xiǎn)，通常由于在服用托吡酯的同時(shí)服用丙戊酸鹽導(dǎo)致。在治療初期應(yīng)增加臨床監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，并注意該反應(yīng)的征兆。西咪替丁和紅霉素：同時(shí)服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。乙酰水楊酸：體溫調(diào)節(jié)功能紊亂的嬰兒和幼兒不應(yīng)同時(shí)服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫(yī)生指導(dǎo)下，體溫調(diào)節(jié)功能紊亂的青少年才可服用。苯二氮類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑：聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯(lián)合用上述藥物時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切

31、監(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會(huì)導(dǎo)致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時(shí)服用，可能會(huì)導(dǎo)致出血傾向增加。因此，建議在聯(lián)合用藥期間對(duì)凝血情況進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。安定：在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái)，并抑制其代謝。體內(nèi)游離安定的血藥濃度可能會(huì)升高，游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會(huì)降低（分別降低25%和20%）。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時(shí)服用時(shí)可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時(shí)服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中氯硝安定的水平可能升高。尼莫地平（通過(guò)口服及靜脈途徑給與）：由于丙戊酸對(duì)代謝的抑制作用，可能會(huì)導(dǎo)致尼莫地平的血藥濃度升高，對(duì)尼莫地平的低血壓反應(yīng)起到促進(jìn)作用。其他形式的相互作用：與口服避孕藥：由于丙戊酸沒(méi)有酶誘導(dǎo)活性，因此它不會(huì)減低婦女服用的激素類避孕藥中雌激素-孕激素的作用。【FDA妊娠分級(jí)】D級(jí):有明確證據(jù)顯示，藥物對(duì)人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對(duì)有益（例如用該藥物來(lái)挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物